甲状腺髓样癌

患者女，45岁。自述于2023年4月份，患者到某体检机构进行健康体检，彩超提示甲状腺左叶有一枚结节约1.2cm，体检大夫告诉患者这枚结节是良性的，可以观察，于是患者未太在意。在发现甲状腺结节这一年期间，患者无任何不舒服症状，故一直未到医院进一步复查。转眼到了2024年的5月份，患者到另外一家体检机构进行健康检查，彩超提示甲状腺左叶结节约1.6cm，不仅结节长大了，而且结节形态不太好。体检大夫嘱咐患者一定要到三甲医院找专业医生复诊，于是患者来到我院进一步检查。经检查：患者左侧可以触摸到约大拇指大小肿物，质偏硬，肿物与气管粘连半固定。颈部未触及明显肿大淋巴结。复查甲状腺B超提示：①甲状腺体积正常，双侧腺体回声欠均匀。②甲状腺左叶中部可见一大小约1.6x1.4x0.8cm低回声结节，边界尚清，形态欠规则，内见斑片样强回声；CDFI：其内见较丰富血流信号。③左侧颈部中央区可见数个低回声结节，较大者大小约0.6x0.4cm（左右），边界尚清，形态尚规则，皮髓质分界欠清。④颈部大血管周围未见异常淋巴结。抽血化验降钙素比正常值高近80倍，血CEA（癌胚抗原）正常。最后甲穿提示：甲状腺左叶髓样癌。根据患者的发病情况及检查结果来看，诊断为“甲状腺左叶髓样癌”是明确的。建议手术方案为：甲状腺全切、颈中央区淋巴结清扫术。但是，在与患者商量手术方案时，患者认为自己年轻，甲状腺右叶无结节，B超并未发现颈侧方淋巴结异常肿大，故要求只做“甲状腺左叶及峡部切除、中央区淋巴结清扫”。当然，患者的这种选择也是合理的。2024年6月中旬，患者手术在全麻下进行。术中发现左叶癌灶与气管粘连，左中央区可见肿大淋巴结。手术顺利，术后恢复良好。提醒：体检发现甲状结节，一定要到正规医院找专业医生复诊，千万别大意！【医学科普】 什么是甲状腺髓样癌？甲状腺髓样癌虽然来源于甲状腺，但与最常见的甲状腺乳头状癌截然不同，在诊断和治疗上具有独特性。甲状腺髓样癌有下面几个特点：（1）甲状腺髓样癌来源于甲状腺滤泡旁细胞，属于神经内分泌肿瘤，所以对TSH抑制治疗（口服甲状腺素片）和碘131治疗无效。（2）甲状腺髓样癌也表现为甲状腺肿块，但它拥有两个特异性的血清标志物：降钙素(Ctn)和癌胚抗原(CEA)。甲状腺肿块伴降钙素和癌胚抗原明显升高，基本可以诊断为甲状腺髓样癌。（3）虽然目前有一些治疗甲状腺髓样癌的靶向药物，但主要用于晚期和复发的甲状腺髓样癌，早期甲状腺髓样癌的主要治疗手段是手术。（4）由于甲状腺髓样癌的恶性程度比甲状腺乳头状癌高，所以手术范围比甲状腺乳头状癌大。例如，单侧单发的肿瘤也需要做甲状腺全切除，降钙素和癌胚抗原较高的，还需要行预防性颈部淋巴结广泛清扫。（5）甲状腺髓样癌恶性程度高于甲状腺乳头状癌，虽然做了手术，但仍然有复发的可能，所以手术后需要定期复查。复查时除了颈部彩超和甲状腺功能，还需要查降钙素和癌胚抗原两个指标。（6）25％的甲状腺髓样癌具有遗传性，甲状腺髓样癌是多发性内分泌腺瘤2型(MEN2)的临床表现之一，所以甲状腺髓样癌患者建议检测RET基因。

男，60岁，发现甲状腺肿块3个月。确定诊断为甲状腺髓样癌后在全麻下行甲状腺全切除+同侧中央区+侧区淋巴清扫术。术后一月复查体会：1）甲状腺髓样癌并不是越大、降钙素越高越易转移。2）当前推测与遗传因素如是否RET突变有关系。初步认为H-RAS突变的MTC淋巴转移、局部进展相对少。3）准确判断预后还需长期随访资料支持。

  神经元特异性烯醇化酶（NSE）是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酶。有时会有人拿着NSE升高的结果问是否得了肿瘤？答案是不一定。    首先，需要确定或排除肿瘤。NSE是神经内分泌肿瘤的特异性标志，升高常见于小细胞肺癌、神经母细胞瘤、神经内分泌细胞瘤和甲状腺髓样癌，多为明显升高；也可见于非小细胞肺癌、黑色素瘤、精原细胞瘤、肾细胞癌，Merkel细胞瘤、类癌、无性细胞瘤和未成熟畸胎瘤、恶性嗜铬细胞瘤等。需要与其他肿瘤标志物联合，并行胃肠镜、胸腹盆CT或核磁共振等相关检查，活检病理确定，必要时PETCT检查；    其次，一些非肿瘤情况也可引起NSE升高，如颅脑损伤（出血、缺血、感染、损伤等）、克雅氏病、格林-巴利综合征、心肺复苏、尘肺病、肺隔离症、肺结核、病毒感染等；    另外，检验误差也可能出现，如血液标本放置时间过长。可见，NSE升高不一定是肿瘤，但异常升高明显则肿瘤可能性大，需要具体分析。具体情况可进一步咨询专业医生或门诊就诊。

男，56岁，发现左甲肿瘤1月。外院穿刺考虑髓样癌。在我院全麻下甲状腺全切除+双侧大颈清术后恢复可。术后12小时降钙素降到100ng/L,24小时降到40ng/L,1月后复查降到正常范围。体会：1）患者降钙素超高、癌胚抗原均明显升高，但术前与术后病理证实并为转移。这应属于一类不一样的MTC。2）基因检测发现体细胞突变HRASQ61R，不同于大多数RET体细胞突变，被认为其也属于MTC的驱动突变基因。因此，可以推测是临床表型独特的原因了！3）我们做了这个样本的单细胞谱显示大数量内皮细胞+肌成纤维细胞+T细胞耗竭、Treg细胞。推测可能与血行转移有关，不易于淋巴转移。4）总体讲，预后应比较好！

甲状腺髓样癌(MTC)是一种罕见的神经内分泌肿瘤，起源于甲状腺的滤泡旁C细胞，C细胞由神经脊衍生，分泌降钙素和癌胚抗原(CEA)，两者都可用作甲状腺髓样癌的肿瘤标记物。尽管MTC在甲状腺癌病例中所占比例不到5%，但比大多数其他甲状腺癌亚型更具侵袭性。诊断时的分期和年龄是最强有力的预后预测因素，I-III期的5年相对存活率为93%，而IV期的5年相对存活率为29%。1：甲状腺髓样癌RET原癌基因是最常见的驱动突变75%的MTC是散发性的，其余25%是遗传性的，后者组成多腺体综合征，也被称为2型多发性内分泌肿瘤(MEN2)，分为MEN2A型和MEN2B型。MEN2A型特点是MTC、嗜铬细胞瘤发生率50%，原发性甲状旁腺机能亢进症(PHPT)发生率30%，皮肤苔藓淀粉样变性和先天性巨结肠发生率较低。MEN2B是侵袭性最强的MEN2亚型。MEN2B的患者常出现MTC、嗜铬细胞瘤和特征性的体貌特征，包括马凡综合征样体型伴粘膜神经瘤。散发性和遗传性MTC的处理策略是相同的。RET原癌基因是MTC中最常见的基因改变，存在于MEN2综合征和散发性MTC中。与RET突变不同的是，散发性MTC中可出现RAS点突变，但突变频率不等(18%-80%)，其余散发性MTC病例没有可识别的突变。2：MTC的初始诊断需要临床、放射学、细胞学和生化评估，然后进行基因检测大多数MTC是偶然发现的，部分患者可能会出现颈部压迫症状、腹泻和/或潮红；后两者是因为肿瘤C细胞分泌5-羟色胺、组胺、血管活性肠肽、前列腺素和激肽。少数情况下，由于C细胞异位释放促肾上腺皮质激素，患者出现副肿瘤性库欣综合征。甲状腺癌最初诊断是在超声引导下对甲状腺结节进行细针吸取(FNA)活检。甲状腺髓样癌和滤泡性甲状腺癌之间没有明显的特征性区别。因此，细胞学结果提示MTC应进一步用免疫组织化学方法进行评估。MTC降钙素、嗜铬蛋白和CEA染色阳性，甲状腺球蛋白染色阴性。甲状腺结节分子遗传学检测大大提高了在不确定的FNA样本中对MTC的诊断能力。没有必要对所有甲状腺结节患者常规筛查降钙素。细胞学诊断为MTC后，应检测血清降钙素和CEA水平(术前水平)，然后检测RET胚系突变。所有MTC患者都应该接受基因检测，因为高达7%的散发性MTC病例确实是新发的遗传性突变。此外，大约75%的MEN2B患者有新发的胚系RET突变。基因检测结果可能需要长达3周的时间才能出来。因此，在最初细胞学诊断为MTC后的这段等待期内，临床医生应该询问PHPT和嗜铬细胞瘤患者的个人史和家族史；进行血钙、白蛋白、全套甲状旁腺激素和血浆间质肾上腺素的检测；并检查患者是否有MEN2B的典型体貌特征。颈部手术前应排除是否合并嗜铬细胞瘤和PHPT。手术切除嗜铬细胞瘤要优先于甲状腺手术。在甲状腺切除术前如果得知患者患有PHPT，要提醒外科医生在进行全甲状腺切除术时进行四腺体探查。术前必须要进行颈部超声，评估疾病的范围，并帮助指导手术计划。术前降钙素水平>500pg/ml的，颈部广泛病变的，和/或远处转移的需要进一步的术前检查。包括颈部CT增强扫描以评估是否有咽后淋巴结转移及肿瘤侵犯，胸部CT增强扫描以评估是否有纵隔淋巴结和肺转移，腹部CT扫描或腹部增强磁共振以明确是否有肝转移，骨扫描和/或轴位MRI以发现是否合并骨转移。3：全甲状腺切除加颈部淋巴清扫是MTC患者的标准治疗方法，并提供了最佳治愈机会甲状腺全切加颈淋巴清扫是MTC的唯一治愈方式。不幸的是，当颈部淋巴结出现转移时，大约只有10%的治愈率。关于手术清扫范围，有两种流派。第一种流派是当超声显示无明显淋巴结转移时，建议行全甲状腺切除加预防性中央颈清扫术(CND，VI区)。并根据超声情况决定是否行侧颈淋巴结清扫术(LND，II-V区)。第二种流派考虑血清降钙素水平，当血清降钙素水平>20pg/mL时，建议预防性治疗CND和同侧的LND，当血清降钙素水平>200pg/mL时，同时行预防性对侧颈清扫。初诊发现远处转移时，外科手术切除颈部病变也是合理的，即使不能达到治愈，但可以防止病变发展而侵犯颈部重要结构(如喉返神经、气管、食管、大血管)。对于未能完全切除的局部晚期患者，颈部辅助性外放疗(EBRT)的价值仍然存在争议。最近的两项研究，包括一项大型数据库研究，显示总体生存率没有提高。此外，EBRT对患者来说也有一定并发症风险的，放疗后再用抗血管生成多激酶抑制剂(MKIs)，会增加瘘的风险。RET胚系突变检测阳性的儿童应该接受预防性甲状腺切除术，手术时机根据RET突变美国甲状腺协会(ATA)的风险分类有所不同。预防性甲状腺切除术的目的是在转移发生之前切除高危甲状腺，同时最大限度地减少手术并发症并保持无病状态。ATA“最高危”分类的儿童，即那些带有RET密码子M918T突变的MEN2B的儿童，应该在出生的第一年接受全甲状腺切除术。那些检测出带有634密码子突变的MEN2A和带有A883F呈阳性的MEN2B的患者属于ATA“高危”类别，如果检测到降钙素水平升高，应在5岁或之前接受甲状腺切除术。4.甲状腺手术后，应监测血降钙素和CEA水平，并根据肿瘤标志物水平决定影像方式术后应给予左旋甲状腺素以维持甲状腺功能正常，不进行放射性碘治疗。术后3个月要行降钙素和CEA水平测定，这时是最低值或基线水平。这两种肿瘤标志物需要空腹同时检测，并每6个月一次，这样才能获取可靠的倍增时间。预后不良的因素包括降钙素倍增时间不到6个月，肿瘤负荷大但肿瘤标志物却不成比例地偏低，或者CEA水平上升，而降钙素水平稳定或下降。后两种情况表明MTC分化较差。术后降钙素水平升高至<150pg/ml与颈部病变残存或复发有关。在这种情况下，需行颈部超声。若降钙素水平>150pg/mL，则怀疑有远处转移，检查除颈部B超外还需要颈部、胸部增强CT，腹部增强CT或腹部增强MRI、骨盆肌MRI或行骨扫描。氟脱氧葡萄糖PET-CT不推荐用于MTC，因为在检测疾病方面不如上述成像方法灵敏。另一方面，当肿瘤标志物升高而常规成像无法发现新病灶或病灶进展时，68GaDOTATATEPET-CT是有用的。它在检测骨转移方面也有很大的价值。总体而言，18F-NaFPET-CT在检测骨转移方面具有优势。5.MTC的全身治疗主要用于没有其他有效治疗方案的进展性、不可切除、局部晚期或转移性疾病在大多数情况下，转移性MTC表现为一种缓慢生长的惰性疾病，随着时间的推移，肿瘤标志物逐渐增加。这种情况一般积极监测，而不需要长期系统治疗。颈部再次手术可适用于残存或是复发的病灶。局部治疗如EBRT、手术切除(转移瘤切除)、化疗栓塞术或冷冻消融术可用于治疗单个转移灶或单区域病变。局部治疗用于除一个区域外的其他所有区域都稳定的情况，控制寡转移病变，缓解疼痛，减少并发症发生率，或治疗顽固性腹泻。例如，对骨转移瘤进行EBRT可以减轻疼痛和降低病理性骨折发生率。让患者使用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)时应非常谨慎。这些药物一般不能治愈，远期毒性未知，需长期用药，随访间隔较短，并且还可产生获得性耐药。一般来说，TKI用于至少有下列特征之一的晚期转移疾病：在12-14个月内进行性进展(根据RECIST)；有症状但不适合任何局部对症治疗；侵犯周围结构但不能接受局部治疗；降钙素和/或CEA倍增时间不到6个月，虽单个病灶很小，但多个累加起来肿瘤负荷较大；或与MTC相关的严重腹泻或副肿瘤库欣综合征，但缺乏有效的替代治疗方法。美国食品和药物管理局(FDA)已批准几种TKI用于治疗MTC。Vandetanib和Cabozantinib是非选择性MKI，分别于2011年和2012年获得FDA批准。Selpercatinib和pralsetinib是FDA于2020年批准的选择性RETTKI，可用于RET突变的MTC的一线或后线治疗。顾名思义，选择性RET抑制剂是特定药物的有效受体，因此耐受性更好，不良事件更少。在最近的一个病例研究中，一名当初无法切除的局部晚期MTC患者接受Selpercatinib新辅助治疗后，最终肿瘤完全切除。当有RAS或其他非靶突变的散发性MTC时，非选择性MKI是推荐的治疗方法。为了寻求治疗MTC的新疗法，肿瘤疫苗、放射性核素和CAR-T免疫疗法正在进行临床试验。参考：https://www.medscape.com/viewarticle/986873#vp_1

甲状腺髓样癌（MedullaryThyroidCarcinoma,MTC）是起源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）的恶性肿瘤。C细胞属于神经内分泌细胞，具有合成分泌降钙素及降钙素基因相关肽的作用，因此，MTC属于一种神经内分泌肿瘤。约80%的MTC为散发性的，其余与遗传综合征相关，如多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）。几乎所有遗传相关的MTC都有RET基因的胚系突变，50%的散发性MTC有RET基因的体细胞突变。散发性MTC好发年龄在50-60岁期间，而遗传相关性MTC则往往在幼年或者青年时期发病。I-III期的MTC的5年生存率为93%，而IV期的MTC的5年生存率仅为28%。遗传相关的MTC绝大多数为MEN2，包括MEN2A、MEN2B、FMTC（家族性甲状腺髓样癌）三种临床亚型，大多有RET基因的胚系突变，不同突变位点有不同的致病风险性，从而导致临床表现和预后不同。MEN2A最为常见，除了MTC外还可并发嗜铬细胞瘤和（或）甲状旁腺功能亢进。95%的此类病人RET基因突变在10号外显子的第609、611、618、620以及11号外显子的第634密码子。MEN2B相关的MTC恶性程度最高，早期即可发生淋巴结甚至远处转移。95%的MEN2B病人携带RET基因第16号外显子M918T突变，这是极高危致病突变，患者大部分在幼年即可发病。临床上以MTC并发黏膜多发性神经瘤为特点，还可伴有肾上腺嗜铬细胞瘤，Marfan征外貌、眼部异常、骨骼畸形、消化道梗阻等。FMTC仅表现为MTC，而极少发生其它肿瘤或病变。大部分散发的MTC患者均无症状。50%的患者在初诊时即有颈淋巴结转移。15%散发性的MTC会侵犯和压迫上呼吸道和上消化道。由于MTC会合成分泌降钙素以及降钙素基因相关肽，甚至其他激素，例如促肾上腺皮质激素（ACTH），导致MTC患者出现腹泻、Cushing综合征或面部潮红等表现，而生长抑素类似物能控制上述症状。血清降钙素主要由C细胞表达并分泌释放，因此在MTC病人中会特征性地升高。除血清降钙素外，C细胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也会升高。建议对诊断为MTC的患者同时检测血清降钙素和CEA浓度作为诊断和随访的血清学标记物。此外，MTC病人需进行RET基因胚系突变检测，并根据RET基因不同突变位点采用精细化的诊治策略。颈部超声检查是评估甲状腺恶性肿瘤最重要的影像学手段，首选用于甲状腺结节和颈部淋巴结的定性诊断。而B超定位下的细针穿刺活检是MTC术前最重要的病理诊断手段。此外，胸腹盆增强CT，肝脏MRI，轴位MRI以及骨扫描，68Ga生长抑素-PET-CT，18F-DOPA-PET-CT也有助于对MTC患者进行全身肿瘤负荷及转移情况的评估。手术切除是MTC的主要治疗手段。对于多发性内分泌腺瘤病2型患者术前应筛查是否存在嗜铬细胞瘤以及甲状旁腺功能亢进并进行相应手术处理。对于肿瘤≥1cm或双侧病灶的患者，建议行全甲状腺切除联合双侧中央区淋巴结清扫。对于肿瘤<1cm并且单侧病灶的患者建议行全甲状腺切除+侧颈淋巴结清扫。对于诊断为遗传综合征的儿童，建议在5岁以后行预防性双侧甲状腺切除。对于存在最高风险RET基因突变的MEN2B患儿（RET密码子M918T突变和883突变），建议在出生时或一经明确诊断时即行预防性全甲状腺切除。对于明确甲状腺局部或区域淋巴结残留或复发者，应考虑二次手术。全甲状腺切除术后病人应常规给予甲状腺素替代治疗。局部进展期或远处转移的无法手术的MTC建议采用抗血管生成靶向药物治疗，包括凡德他尼、卡博替尼、仑伐替尼、安罗替尼、索凡替尼、舒尼替尼等。若经靶向治疗进展的患者可采用达卡巴嗪、链脲霉素等烷化剂联合5-FU的方案进行二线治疗。对于高肿瘤突变负荷的MTC，PD-1抗体可以尝试使用。由于MTC并不摄取碘，不推荐MTC病人接受131I治疗。传统放疗对本病疗效不佳。但当手术治疗无法达到根治目的时，可以考虑应用外放射疗法（EBRT）进行治疗以提高局部控制率。甲状腺髓样癌需要终身随访，患者可根据基因突变类别，肿瘤分期，是否根治性切除以及术后血清降钙素和CEA的水平来制定相应的随访间隔和随访内容。由于血清降钙素术后恢复需要一定的时间，因此可在初次手术3个月后检测血清降钙素及CEA水平，评估手术疗效。若正常的病人，可每年复查血清降钙素和CEA。若高于正常范围的患者建议积极寻找残留病灶或复发病灶，若初次手术未行根治性切除必要时可再次手术。

ProphylacticLateralNeckDissectionforMedullaryThyroidCarcinomaisnotAssociatedwithImprovedSurvival甲状腺髓样癌的预防性颈侧区淋巴结清扫术与生存率提高无关原创 滕晓春李小毅 蝴蝶书院 2021-05-2212:00文章来源：AnnSurgOncol影响因子：4.061第一作者：SpanheimerPM作者单位：DepartmentofSurgery,MemorialSloanKetteringCancerCenter,NewYork,NY对甲状腺髓样癌(MTC)患者来说，当其降钙素水平升高时，即使没有结构性病变，患者也需接受甲状腺全切术及颈侧区淋巴结清扫，但该治疗对患者疾病特异性结局的影响尚不清楚。研究者对1985年至2017年间在纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受甲状腺根治性切除术的MTC患者进行了回顾，采用单变量和多变量Cox回归分析患者疾病特异性生存率与其病理特征间的相关性。研究共纳入316例接受根治性切除术的MTC患者，结果显示其10年总生存率和疾病特异性生存率分别为76%和86%。为探索预防性同侧淋巴结清扫的影响，研究纳入了89例降钙素水平>200pg/ml、无结构性病变MTC患者，其中45例患者进行同侧淋巴结清扫(LND)，44例患者未进行LND。患者肿瘤大小及降钙素水平无明显差异。结果显示，与LND患者相比，未进行LND患者的累计10年颈部复发率(20.9%vs.30.4%,p=0.46)，累计10年远处复发率(18.3%vs.18.4%，p=0.97)，疾病特异性生存率(86%vs.93%，p=0.53)及总生存率(82%vs.90%，p=0.6)均无显著差异。综上所述，在淋巴结临床和影像学无异常的MTC患者中，颈侧区淋巴结清扫与其生存率的提高无关。专家点评虽然已经有靶向药物运用于甲状腺髓样癌的治疗中，但是，目前手术仍是甲状腺髓样癌的基本治疗方法，也是唯一可能治愈疾病的方法。因此，积极的手术（包括较大的手术范围）一直是专科医生愿意采取的治疗方式。然而，是否进行常规侧颈部淋巴结清扫、是否根据降钙素水平决定侧颈淋巴结的清扫（包括预防性侧颈淋巴结清扫）仍然存在争议。本研究是文献中报道的第一篇探讨淋巴结清扫范围与甲状腺髓样癌疾病复发、生存是否相关的临床研究，虽然存在一些问题，如：回顾性研究患者选择性偏倚、研究时间跨度较长而存在诊疗措施差异大、样本数量较少等问题，但是通过对比研究它仍提示了预防性侧颈淋巴结清扫对甲状腺髓样癌远期预后的作用有限，即便是对于降钙素水平较高的患者（>200pg/ml）。因此，临床中应谨慎决定预防性侧颈淋巴结清扫术的实施；希望未来能有更高质量的临床研究探讨这一问题，以明确指导临床实践。