甲状腺髓样癌

甲状腺癌中的“特工”：解密髓样癌！费健主任：这几招关乎生死！费健医生2025-08-0610:00嗨，朋友们，我是费健，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科。在手术台和诊室摸爬滚打了30多年，甲状腺疾病一直是我关注的重点。今天想和大家聊聊甲状腺癌家族里一位比较“特别”的成员——甲状腺髓样癌（简称MTC）。它不像常见的乳头状癌那么“大众脸”，有自己的“小脾气”，诊治方法也独树一帜。最近重温了权威的《美国甲状腺协会髓样甲状腺癌管理指南》，觉得里面的干货特别值得和大家分享，帮助大家更了解它，更科学地应对它。（文章出处与推荐理由）咱们今天聊的知识，主要来源于美国甲状腺协会（ATA）2009年发布的这部里程碑式指南（PMID:19469690）。虽然有些年头了，但它系统梳理了MTC从发现到治疗的全程管理，特别是关于基因检测和精准预防的理念，至今仍是全球医生的“金标准”。我强烈推荐大家收藏了解，因为它：·       权威系统： 集结全球顶级专家智慧，覆盖了MTC诊治的方方面面。·       精准前瞻： 首次将基因检测提升到核心地位，开启了MTC的精准医疗时代。·       实用性强： 对医生是操作手册，对患者和家属是重要的知识库。揪出“特工”：MTC是如何被发现的？很多时候，MTC的“露馅”是从一个甲状腺结节开始的。医生触诊或者做个超声，发现可疑的“小疙瘩”，下一步的关键动作就是——细针穿刺活检（FNA）。简单说，就是用细针取点结节里的细胞看看。这是诊断的“金标准”。不过，MTC细胞有时会“伪装”，光看细胞形态可能不够准。这时候，一个叫降钙素（Calcitonin,CT） 的免疫组化染色就派上大用场了，能大大提高诊断的准确性。一旦高度怀疑或确诊是MTC，全面的术前检查必须跟上：·       必查血液指标：o   血清降钙素 (CT)： MTC最核心的“身份标志”，水平高低反映肿瘤“势力范围”。o   癌胚抗原 (CEA)： 另一个重要的“追踪器”，和CT一起是判断手术效果和监测复发的“晴雨表”。·       影像侦察：o   颈部超声： 重点看甲状腺本身和颈部淋巴结有没有被“渗透”，尤其是中央区和两侧脖子。这对制定手术方案至关重要！o   全身扫描（必要时）： 如果CT水平特别高（比如>500pg/mL），意味着肿瘤可能比较“猖狂”或有远处转移的苗头，就需要做胸部、腹部、盆腔的CT，甚至骨扫描，看看肺、肝、骨头这些“后方基地”是否安全。·       基因密码：RET检测——关乎你和家人的健康！MTC最与众不同的一点，就是和RET基因的关系异常密切！指南强调的核心亮点也在于此：·       遗传性风险： 大约25% 的MTC是遗传来的！这意味着父母如果携带特定的RET基因胚系突变，可能传给子女，导致多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2A/MEN2B） 或家族性甲状腺髓样癌（FMTC）。·       散发性也有基因痕迹： 剩下的75%散发性MTC里，也有一半能找到肿瘤组织里的RET基因突变（体细胞突变，不遗传）。因此，指南强烈建议：所有确诊MTC的患者，都必须做RET基因的胚系突变检测！ 这步棋意义非凡：1.    明确性质： 是散发的？还是遗传的？如果是遗传的，那就不只是患者一个人的事了！2.    家人预警： 如果确认是遗传性突变，患者的所有直系亲属（父母、子女、兄弟姐妹） 都需要做基因检测！对于检测出携带突变但还没发病的亲人，可以在风险最高的年龄段之前进行预防性甲状腺切除，这简直是现代医学在癌症预防上的一个伟大成就——把癌症扼杀在摇篮里！3.    精准预防时机： 不同的RET突变类型，危险程度不同。指南根据突变位点（比如M918T,A883F,C634等）把风险分为高、中、低三级，并给出了截然不同的最佳预防性手术年龄。比如，最高危的MEN2B相关突变（如M918T）婴儿，1岁内就可能需要手术。这真正体现了“一人一策”的精准预防！外科手术：根治的“黄金窗口期”对于还局限在脖子区域的MTC，目前彻底的手术切除是唯一可能治愈的希望。·       标准术式： 甲状腺全切除术 + 中央区淋巴结清扫术。为什么这么“彻底”？因为MTC常常两边甲状腺都有（尤其遗传性的），而且非常容易早期就“溜”到中央区的淋巴结里。即使术前没看到淋巴结肿大，预防性地清扫中央区也是必须的，就是为了最大限度清除“潜伏者”，降低复发风险。·       侧颈区清扫： 如果术前检查（超声/CT）发现侧颈区淋巴结可疑或穿刺证实转移了，那在做全切和中央区清扫时，还要加上同侧甚至双侧的侧颈区淋巴结清扫。·       手术目标： 理想的手术效果，是让术后血清降钙素（CT）水平降到测不出来，这叫“生化治愈”，是患者获得长期生存的最佳信号！所以啊，选择一位经验丰富、精通甲状腺癌和颈部淋巴结清扫的头颈外科医生至关重要！ 第一次手术如果不彻底，留下“残余势力”或者复发了，二次手术难度和风险会大增，治愈的机会就渺茫了。术后盯防：警惕复发的“信号弹”手术成功只是第一步，MTC患者术后长期的监测和随访是场持久战，核心武器就是那两个血液“追踪器”——血清降钙素 (CT) 和癌胚抗原 (CEA)。·       术后2-3个月： 复查CT和CEA。如果CT测不到了，恭喜！“生化治愈”，预后非常好！但定期（比如每6-12个月）复查这两个指标和颈部超声还是不能少，防患于未然。·       生化不完全缓解： 如果术后CT明显下降但还能测到，说明体内可能还有没清干净的“微小残留部队”。这时，监测的重点是看CT和CEA的变化趋势。·       关键指标——倍增时间 (DoublingTime)： 通过连续几次验血，算出CT或CEA水平翻一倍需要的时间。o   如果倍增时间很长（比如 >2年）：通常说明肿瘤“惰性”，长得慢，可能暂时按兵不动，严密观察就行。o   如果倍增时间很短（比如 <6个月）：强烈提示肿瘤在“狂飙”！这时必须启动全面影像检查（颈胸腹CT/MRI、PET-CT等）搜寻复发转移灶，并积极考虑后续治疗。CT/CEA的倍增时间，是目前预测MTC进展速度和生存结局的最强指标！晚期战场：从传统化疗到精准“导弹”当MTC发生远处转移，或者在颈部复发且无法再手术时，就进入了晚期阶段。·       观察也是一种策略： 对于肿瘤长得慢、没症状的患者，“积极的观察等待 (activesurveillance)”是合理选择。·       需要出击时： 对于肿瘤负荷大、长得快（倍增时间短）、或有明显症状的患者，就需要全身性的系统治疗了。·       传统化疗： 效果有限，有效率常低于20%，副作用还不小，不是首选。·       靶向治疗新时代： 对MTC分子机制（尤其是RET通路）的深入理解，带来了革命性变化！指南重点介绍了两种在当时有效的药物：o   凡德他尼 (Vandetanib)o   卡博替尼 (Cabozantinib)它们都属于“多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)”，像“精准导弹”一样，不仅能打击驱动MTC生长的RET激酶，还能阻断肿瘤的“补给线”（抑制血管生成相关靶点如VEGFR）。临床试验证明它们能显著延长晚期患者的无进展生存期，控制肿瘤。当然，“导弹”也有“副作用”（腹泻、皮疹、高血压、疲劳等），而且目前还无法治愈晚期MTC。何时启动治疗、如何管理副作用、耐药后怎么办，都是医患要共同面对的新课题。费健主任的心里话朋友们，甲状腺髓样癌虽然“特立独行”，但并非不可战胜。这部ATA指南的精髓，就在于它构建了一个从预防（基因检测！）、诊断、手术根治、术后监测到晚期治疗的“全生命周期”管理体系，尤其是将RET基因检测放在了核心位置，真正把精准医疗落到了实处。了解它，是为了更好地预防它、战胜它。希望这篇科普能让大家对MTC有更清晰的认识。如果你或家人朋友有甲状腺结节，特别是伴有降钙素异常或家族史，一定要重视，及时到正规医院找专科医生（比如我们瑞金医院头颈外科/内分泌科）评估。记住：早发现、准诊断、规范治疗、严密随访，是应对MTC的关键！我是费健，一个既拿手术刀也做微创消融，更致力于把复杂医学知识讲明白的外科医生。希望我的分享能真正帮到大家，守护好你们的“颈部蝴蝶”——甲状腺的健康！有疑问，也欢迎在我的线上平台交流（全网同名：费健医生）。健康路上，我们一起同行！

患者女，45岁。自述于2023年4月份，患者到某体检机构进行健康体检，彩超提示甲状腺左叶有一枚结节约1.2cm，体检大夫告诉患者这枚结节是良性的，可以观察，于是患者未太在意。在发现甲状腺结节这一年期间，患者无任何不舒服症状，故一直未到医院进一步复查。转眼到了2024年的5月份，患者到另外一家体检机构进行健康检查，彩超提示甲状腺左叶结节约1.6cm，不仅结节长大了，而且结节形态不太好。体检大夫嘱咐患者一定要到三甲医院找专业医生复诊，于是患者来到我院进一步检查。经检查：患者左侧可以触摸到约大拇指大小肿物，质偏硬，肿物与气管粘连半固定。颈部未触及明显肿大淋巴结。复查甲状腺B超提示：①甲状腺体积正常，双侧腺体回声欠均匀。②甲状腺左叶中部可见一大小约1.6x1.4x0.8cm低回声结节，边界尚清，形态欠规则，内见斑片样强回声；CDFI：其内见较丰富血流信号。③左侧颈部中央区可见数个低回声结节，较大者大小约0.6x0.4cm（左右），边界尚清，形态尚规则，皮髓质分界欠清。④颈部大血管周围未见异常淋巴结。抽血化验降钙素比正常值高近80倍，血CEA（癌胚抗原）正常。最后甲穿提示：甲状腺左叶髓样癌。根据患者的发病情况及检查结果来看，诊断为“甲状腺左叶髓样癌”是明确的。建议手术方案为：甲状腺全切、颈中央区淋巴结清扫术。但是，在与患者商量手术方案时，患者认为自己年轻，甲状腺右叶无结节，B超并未发现颈侧方淋巴结异常肿大，故要求只做“甲状腺左叶及峡部切除、中央区淋巴结清扫”。当然，患者的这种选择也是合理的。2024年6月中旬，患者手术在全麻下进行。术中发现左叶癌灶与气管粘连，左中央区可见肿大淋巴结。手术顺利，术后恢复良好。提醒：体检发现甲状结节，一定要到正规医院找专业医生复诊，千万别大意！【医学科普】 什么是甲状腺髓样癌？甲状腺髓样癌虽然来源于甲状腺，但与最常见的甲状腺乳头状癌截然不同，在诊断和治疗上具有独特性。甲状腺髓样癌有下面几个特点：（1）甲状腺髓样癌来源于甲状腺滤泡旁细胞，属于神经内分泌肿瘤，所以对TSH抑制治疗（口服甲状腺素片）和碘131治疗无效。（2）甲状腺髓样癌也表现为甲状腺肿块，但它拥有两个特异性的血清标志物：降钙素(Ctn)和癌胚抗原(CEA)。甲状腺肿块伴降钙素和癌胚抗原明显升高，基本可以诊断为甲状腺髓样癌。（3）虽然目前有一些治疗甲状腺髓样癌的靶向药物，但主要用于晚期和复发的甲状腺髓样癌，早期甲状腺髓样癌的主要治疗手段是手术。（4）由于甲状腺髓样癌的恶性程度比甲状腺乳头状癌高，所以手术范围比甲状腺乳头状癌大。例如，单侧单发的肿瘤也需要做甲状腺全切除，降钙素和癌胚抗原较高的，还需要行预防性颈部淋巴结广泛清扫。（5）甲状腺髓样癌恶性程度高于甲状腺乳头状癌，虽然做了手术，但仍然有复发的可能，所以手术后需要定期复查。复查时除了颈部彩超和甲状腺功能，还需要查降钙素和癌胚抗原两个指标。（6）25％的甲状腺髓样癌具有遗传性，甲状腺髓样癌是多发性内分泌腺瘤2型(MEN2)的临床表现之一，所以甲状腺髓样癌患者建议检测RET基因。

男，60岁，发现甲状腺肿块3个月。确定诊断为甲状腺髓样癌后在全麻下行甲状腺全切除+同侧中央区+侧区淋巴清扫术。术后一月复查体会：1）甲状腺髓样癌并不是越大、降钙素越高越易转移。2）当前推测与遗传因素如是否RET突变有关系。初步认为H-RAS突变的MTC淋巴转移、局部进展相对少。3）准确判断预后还需长期随访资料支持。

  神经元特异性烯醇化酶（NSE）是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酶。有时会有人拿着NSE升高的结果问是否得了肿瘤？答案是不一定。    首先，需要确定或排除肿瘤。NSE是神经内分泌肿瘤的特异性标志，升高常见于小细胞肺癌、神经母细胞瘤、神经内分泌细胞瘤和甲状腺髓样癌，多为明显升高；也可见于非小细胞肺癌、黑色素瘤、精原细胞瘤、肾细胞癌，Merkel细胞瘤、类癌、无性细胞瘤和未成熟畸胎瘤、恶性嗜铬细胞瘤等。需要与其他肿瘤标志物联合，并行胃肠镜、胸腹盆CT或核磁共振等相关检查，活检病理确定，必要时PETCT检查；    其次，一些非肿瘤情况也可引起NSE升高，如颅脑损伤（出血、缺血、感染、损伤等）、克雅氏病、格林-巴利综合征、心肺复苏、尘肺病、肺隔离症、肺结核、病毒感染等；    另外，检验误差也可能出现，如血液标本放置时间过长。可见，NSE升高不一定是肿瘤，但异常升高明显则肿瘤可能性大，需要具体分析。具体情况可进一步咨询专业医生或门诊就诊。

男，56岁，发现左甲肿瘤1月。外院穿刺考虑髓样癌。在我院全麻下甲状腺全切除+双侧大颈清术后恢复可。术后12小时降钙素降到100ng/L,24小时降到40ng/L,1月后复查降到正常范围。体会：1）患者降钙素超高、癌胚抗原均明显升高，但术前与术后病理证实并为转移。这应属于一类不一样的MTC。2）基因检测发现体细胞突变HRASQ61R，不同于大多数RET体细胞突变，被认为其也属于MTC的驱动突变基因。因此，可以推测是临床表型独特的原因了！3）我们做了这个样本的单细胞谱显示大数量内皮细胞+肌成纤维细胞+T细胞耗竭、Treg细胞。推测可能与血行转移有关，不易于淋巴转移。4）总体讲，预后应比较好！

甲状腺髓样癌(MTC)是一种罕见的神经内分泌肿瘤，起源于甲状腺的滤泡旁C细胞，C细胞由神经脊衍生，分泌降钙素和癌胚抗原(CEA)，两者都可用作甲状腺髓样癌的肿瘤标记物。尽管MTC在甲状腺癌病例中所占比例不到5%，但比大多数其他甲状腺癌亚型更具侵袭性。诊断时的分期和年龄是最强有力的预后预测因素，I-III期的5年相对存活率为93%，而IV期的5年相对存活率为29%。1：甲状腺髓样癌RET原癌基因是最常见的驱动突变75%的MTC是散发性的，其余25%是遗传性的，后者组成多腺体综合征，也被称为2型多发性内分泌肿瘤(MEN2)，分为MEN2A型和MEN2B型。MEN2A型特点是MTC、嗜铬细胞瘤发生率50%，原发性甲状旁腺机能亢进症(PHPT)发生率30%，皮肤苔藓淀粉样变性和先天性巨结肠发生率较低。MEN2B是侵袭性最强的MEN2亚型。MEN2B的患者常出现MTC、嗜铬细胞瘤和特征性的体貌特征，包括马凡综合征样体型伴粘膜神经瘤。散发性和遗传性MTC的处理策略是相同的。RET原癌基因是MTC中最常见的基因改变，存在于MEN2综合征和散发性MTC中。与RET突变不同的是，散发性MTC中可出现RAS点突变，但突变频率不等(18%-80%)，其余散发性MTC病例没有可识别的突变。2：MTC的初始诊断需要临床、放射学、细胞学和生化评估，然后进行基因检测大多数MTC是偶然发现的，部分患者可能会出现颈部压迫症状、腹泻和/或潮红；后两者是因为肿瘤C细胞分泌5-羟色胺、组胺、血管活性肠肽、前列腺素和激肽。少数情况下，由于C细胞异位释放促肾上腺皮质激素，患者出现副肿瘤性库欣综合征。甲状腺癌最初诊断是在超声引导下对甲状腺结节进行细针吸取(FNA)活检。甲状腺髓样癌和滤泡性甲状腺癌之间没有明显的特征性区别。因此，细胞学结果提示MTC应进一步用免疫组织化学方法进行评估。MTC降钙素、嗜铬蛋白和CEA染色阳性，甲状腺球蛋白染色阴性。甲状腺结节分子遗传学检测大大提高了在不确定的FNA样本中对MTC的诊断能力。没有必要对所有甲状腺结节患者常规筛查降钙素。细胞学诊断为MTC后，应检测血清降钙素和CEA水平(术前水平)，然后检测RET胚系突变。所有MTC患者都应该接受基因检测，因为高达7%的散发性MTC病例确实是新发的遗传性突变。此外，大约75%的MEN2B患者有新发的胚系RET突变。基因检测结果可能需要长达3周的时间才能出来。因此，在最初细胞学诊断为MTC后的这段等待期内，临床医生应该询问PHPT和嗜铬细胞瘤患者的个人史和家族史；进行血钙、白蛋白、全套甲状旁腺激素和血浆间质肾上腺素的检测；并检查患者是否有MEN2B的典型体貌特征。颈部手术前应排除是否合并嗜铬细胞瘤和PHPT。手术切除嗜铬细胞瘤要优先于甲状腺手术。在甲状腺切除术前如果得知患者患有PHPT，要提醒外科医生在进行全甲状腺切除术时进行四腺体探查。术前必须要进行颈部超声，评估疾病的范围，并帮助指导手术计划。术前降钙素水平>500pg/ml的，颈部广泛病变的，和/或远处转移的需要进一步的术前检查。包括颈部CT增强扫描以评估是否有咽后淋巴结转移及肿瘤侵犯，胸部CT增强扫描以评估是否有纵隔淋巴结和肺转移，腹部CT扫描或腹部增强磁共振以明确是否有肝转移，骨扫描和/或轴位MRI以发现是否合并骨转移。3：全甲状腺切除加颈部淋巴清扫是MTC患者的标准治疗方法，并提供了最佳治愈机会甲状腺全切加颈淋巴清扫是MTC的唯一治愈方式。不幸的是，当颈部淋巴结出现转移时，大约只有10%的治愈率。关于手术清扫范围，有两种流派。第一种流派是当超声显示无明显淋巴结转移时，建议行全甲状腺切除加预防性中央颈清扫术(CND，VI区)。并根据超声情况决定是否行侧颈淋巴结清扫术(LND，II-V区)。第二种流派考虑血清降钙素水平，当血清降钙素水平>20pg/mL时，建议预防性治疗CND和同侧的LND，当血清降钙素水平>200pg/mL时，同时行预防性对侧颈清扫。初诊发现远处转移时，外科手术切除颈部病变也是合理的，即使不能达到治愈，但可以防止病变发展而侵犯颈部重要结构(如喉返神经、气管、食管、大血管)。对于未能完全切除的局部晚期患者，颈部辅助性外放疗(EBRT)的价值仍然存在争议。最近的两项研究，包括一项大型数据库研究，显示总体生存率没有提高。此外，EBRT对患者来说也有一定并发症风险的，放疗后再用抗血管生成多激酶抑制剂(MKIs)，会增加瘘的风险。RET胚系突变检测阳性的儿童应该接受预防性甲状腺切除术，手术时机根据RET突变美国甲状腺协会(ATA)的风险分类有所不同。预防性甲状腺切除术的目的是在转移发生之前切除高危甲状腺，同时最大限度地减少手术并发症并保持无病状态。ATA“最高危”分类的儿童，即那些带有RET密码子M918T突变的MEN2B的儿童，应该在出生的第一年接受全甲状腺切除术。那些检测出带有634密码子突变的MEN2A和带有A883F呈阳性的MEN2B的患者属于ATA“高危”类别，如果检测到降钙素水平升高，应在5岁或之前接受甲状腺切除术。4.甲状腺手术后，应监测血降钙素和CEA水平，并根据肿瘤标志物水平决定影像方式术后应给予左旋甲状腺素以维持甲状腺功能正常，不进行放射性碘治疗。术后3个月要行降钙素和CEA水平测定，这时是最低值或基线水平。这两种肿瘤标志物需要空腹同时检测，并每6个月一次，这样才能获取可靠的倍增时间。预后不良的因素包括降钙素倍增时间不到6个月，肿瘤负荷大但肿瘤标志物却不成比例地偏低，或者CEA水平上升，而降钙素水平稳定或下降。后两种情况表明MTC分化较差。术后降钙素水平升高至<150pg/ml与颈部病变残存或复发有关。在这种情况下，需行颈部超声。若降钙素水平>150pg/mL，则怀疑有远处转移，检查除颈部B超外还需要颈部、胸部增强CT，腹部增强CT或腹部增强MRI、骨盆肌MRI或行骨扫描。氟脱氧葡萄糖PET-CT不推荐用于MTC，因为在检测疾病方面不如上述成像方法灵敏。另一方面，当肿瘤标志物升高而常规成像无法发现新病灶或病灶进展时，68GaDOTATATEPET-CT是有用的。它在检测骨转移方面也有很大的价值。总体而言，18F-NaFPET-CT在检测骨转移方面具有优势。5.MTC的全身治疗主要用于没有其他有效治疗方案的进展性、不可切除、局部晚期或转移性疾病在大多数情况下，转移性MTC表现为一种缓慢生长的惰性疾病，随着时间的推移，肿瘤标志物逐渐增加。这种情况一般积极监测，而不需要长期系统治疗。颈部再次手术可适用于残存或是复发的病灶。局部治疗如EBRT、手术切除(转移瘤切除)、化疗栓塞术或冷冻消融术可用于治疗单个转移灶或单区域病变。局部治疗用于除一个区域外的其他所有区域都稳定的情况，控制寡转移病变，缓解疼痛，减少并发症发生率，或治疗顽固性腹泻。例如，对骨转移瘤进行EBRT可以减轻疼痛和降低病理性骨折发生率。让患者使用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)时应非常谨慎。这些药物一般不能治愈，远期毒性未知，需长期用药，随访间隔较短，并且还可产生获得性耐药。一般来说，TKI用于至少有下列特征之一的晚期转移疾病：在12-14个月内进行性进展(根据RECIST)；有症状但不适合任何局部对症治疗；侵犯周围结构但不能接受局部治疗；降钙素和/或CEA倍增时间不到6个月，虽单个病灶很小，但多个累加起来肿瘤负荷较大；或与MTC相关的严重腹泻或副肿瘤库欣综合征，但缺乏有效的替代治疗方法。美国食品和药物管理局(FDA)已批准几种TKI用于治疗MTC。Vandetanib和Cabozantinib是非选择性MKI，分别于2011年和2012年获得FDA批准。Selpercatinib和pralsetinib是FDA于2020年批准的选择性RETTKI，可用于RET突变的MTC的一线或后线治疗。顾名思义，选择性RET抑制剂是特定药物的有效受体，因此耐受性更好，不良事件更少。在最近的一个病例研究中，一名当初无法切除的局部晚期MTC患者接受Selpercatinib新辅助治疗后，最终肿瘤完全切除。当有RAS或其他非靶突变的散发性MTC时，非选择性MKI是推荐的治疗方法。为了寻求治疗MTC的新疗法，肿瘤疫苗、放射性核素和CAR-T免疫疗法正在进行临床试验。参考：https://www.medscape.com/viewarticle/986873#vp_1