Graves眼病

甲状腺眼病的自身免疫反应，可以导致眼眶组织出现三种病理结局：①炎症浸润；②脂肪生成；③眼外肌增粗。甲状腺眼病的后期，病情稳定，但往往遗留眼科并发症，包括眼球突出、斜视、眼睑退缩等，可以造成不同程度的面容毁损和视觉损害，严重影响生活质量，需要进行康复性手术。康复性手术，目的是矫正稳定的面容毁损，尽可能的恢复面部外观至被疾病所破坏的甲状腺眼病发作前个体正常状态或功能状态，不是改变面容状态而使之更为美丽。如果称之为“美容性手术”，不能恰当的反映手术的真正目的。甲状腺眼病的康复性手术，包括眼眶减压手术、斜视手术、眼睑延长手术、眼睑成形术、眉毛整形术，依据疾病的严重程度，可以实施一种或多种手术方式。康复性手术的合适时机甲状腺眼病的康复性手术，原则上是在疾病的静止期或稳定期，有针对性地进行，以改善眼部外观。或许会有疑问，既然要到静止期，才适合进行康复性手术，那么，是不是越晚地进行康复性手术，效果会越好呢？由于眼眶病的长期效应，或活动期放射治疗干预的可能后果，纤维化已经成为大问题，可能会导致眼眶软组织更重的膨胀和更差的可塑性。然而，近期的相当多研究均表明长病程的甲状腺眼病，或手术前的放射治疗，并不会产生眼眶减压手术效应的负面影响。因此，一旦Graves’病和眼病达到稳定状态，康复性手术可以在任何时机开展。一旦疾病稳定，即可早期干预。常规而言，甲状腺眼病发病一年以后，或者是激素冲击治疗、放射治疗等免疫抑制治疗三个月以后，即可开展首个康复性手术：眼眶减压手术。康复性手术的三部曲原则针对甲状腺眼病的康复性手术，国际公认的指南推荐：如需行多项手术，眼眶减压手术须先于斜视矫正手术，眼睑延长手术随之。眼眶减压手术，不仅可以降低眼球突出，而且可以降低上、下眼睑的位置异常。另外，眼眶减压手术可能会影响眼外肌的限制性，但是，眼眶减压手术造成的软组织移位，也可能会导致斜视。因此，如果需要，眼眶减压手术，一定是首个康复性手术。眼眶减压手术造成的内斜恶化可能的话，斜视手术应该在眼眶减压手术之后。斜视手术的一个影响需要考虑，即垂直斜视可能影响眼睑位置，因此，斜视手术需要在眼睑位置的可能矫正手术之前。最后，如果有必要的话，可以顺序开展眉毛整形术、眼睑成形术。康复性手术的联合手术甲状腺相关眼病的修复性手术需要按照既定顺序，即眼眶减压手术、斜视手术、眼睑延长手术、眼睑成形术、眉毛整形术。如果所有的修复性手术均实施，整个疗程大约需要1.5年~2年。如此长的疗程，需要数次手术，不仅会造成患者的多次手术创伤，而且长疗程的外观变化、眼位改变等诸多因素，同样会影响患者的生活质量。因此，近年来，开始越来越多的尝试康复性手术的联合手术：眼眶减压手术联合斜视术手术或/和眼睑手术等等方案。康复性手术的联合手术，可以加快康复周期，减少多次手术的创伤。当然，康复性手术的联合手术，需要有相当经验的眼眶病专科医生开始尝试，熟悉康复性手术的原则和目的，充分认知患者的康复性手术需求，科学规划康复性手术的联合策略，方可取得令人满意的手术结局。一例甲状腺眼病患者，存在单眼眼球突出+斜视：右眼球突出（右眼突出度19mm、左眼突出度16mm），右眼球向下偏斜15度，右眼球向上转动功能显著障碍。一期行眼眶减压手术联合斜视矫正手术。一年随访：右眼球突出完全改善，双眼突出度均达到16mm；右眼下斜视完全矫正，双眼眼位正，双眼球运动功能恢复正常。

正常上睑位置应该遮挡角膜（眼黑）1~2mm。当出现双眼不对称或者双眼上方巩膜（眼白）露白的时候，会对患者的外观和心理产生较大的影响。术前进行必要的病因判断。眼睑退缩和迟滞都是甲状腺眼病的重要眼征。hering的法则的充分理解对于诊断和手术效果非常重要。医生有必要明确到底是眼睑退缩，还是对侧眼上睑下垂所带来的“跷跷板反应”。临床上线下线上不止好多次纠正了患者的想法，找到问题到底出在哪个眼睛，尤其病变早期和轻度时，否则“开错眼别”也并非不可能。本例患者只是甲状腺眼病的眼睑型。不存在眼球突出，眼外肌增粗等可改变。主观上感觉眼位有异常，请相关专业会诊，排除斜视等眼位不正。因此无需行美容性眼眶减压或者眼位矫正手术。眼睑退缩手术可以从皮肤面进行，也可以从结膜面进行，对于手术的预测性、术后后反应各有利弊。本例手术采用提上睑肌后退和muller肌切除的方案。这一类手术的最大难点在于最终的双眼对称性和一定比例的回退。术中没有具体的手术定量和测算公式，术中临场判断是对医生的挑战。

育龄女性甲亢（Graves病）备孕期、妊娠期、产后哺乳期如何管理？ 一、育龄期女性发生Graves病的比例？ Graves病（GD）常见于育龄期女性，妊娠前发病率为0.4%~1.3%，妊娠期发病率为0.2%。Graves病甲亢发生/复发更可能发生在孕早期和产后。若甲状腺功能控制不佳可能会导致多种不良后果，包括流产、先兆子痫、早产、甲状腺危象、死产和母体充血性心力衰竭。 妊娠期GD通常表现为临床甲状腺机能亢进, 检测TRAb水平有助于GD的诊断，因带来放射性核素暴露，禁止使用甲状腺闪烁扫描用于诊断。 二、备孕期GD女性应注意哪些方面？ 从医生的角度来说，应对所有具有生育可能的GD女性做好科普知识的普及。 若疾病处于不稳定状态强烈建议避孕； 对于已确诊GD的女性来说，应在妊娠前实现GD的稳定控制（甲功水平正常≥1个月，至少进行两次检测）； 若患者接受了I131治疗，需要推迟怀孕至少6个月。 图1 GD病管理流程图（妊娠前、中、后） 三、育龄期GD的治疗策略及注意事项 1.治疗目标 实现甲状腺功能正常且稳定的状态，理想状态是追求孕前TRAb的正常化（目前没有特定治疗方法能百分百实现）。70%-80%的患者在药物治疗和甲状腺切除术后TRAb恢复正常，而接受RAI治疗后，可能会出现长达12个月TRAb水平增加。 2.治疗策略及注意事项 GD的治疗方法包括抗甲状腺药物（ATD）、放射碘治疗以及手术治疗，表1对不同治疗方案进行了对比。 表1 育龄期GD女性患者的治疗选择对比 注意事项： 所有接受ATD治疗的患者都应了解甲巯咪唑（MMI）或其前体卡比马唑（CBZ）和丙基硫氧嘧啶（PTU）在妊娠早期的潜在不良反应。 对于使用MMI/CBZ的患者，建议在怀孕前改为PTU。 RAI治疗带来的TRAb升高可能会增加胎儿甲亢的风险。 四、妊娠期禁止使用放射性碘治疗 妊娠早期给予RAI，会导致患者流产风险会增加。此外，有报道称RAI接触会增加出生缺陷和低智商风险，故： 在决定行RAI之前必须排除患者已怀孕； 行RAI后，怀孕计划应推迟至少6个月，以消除辐射暴露的风险，并使甲状腺机能实现稳定； 若怀孕期间无意中接触了RAI，需要核医学和内分泌医生共同来评估胎儿辐射暴露风险。 五、妊娠期GD治疗之“ATD” 当GD患者确认怀孕后，应立即对当前甲状腺状态（包括TRAb水平）进行临床和生化评估。如果明显缓解，可考虑停用ATD，并在妊娠后的前三个月每1-2周监测甲状腺功能。以下患者GD复发的风险较高，应注意密切随访： 服用ATDs少于6个月； 每天服用超过10毫克的MMI或超过200毫克的PTU； 低TSH水平； 存在TRAb； 伴有活动性眼病； 甲状腺明显肿大。 1.ATD于妊娠期的应用 尽可能使用最低剂量的ATD控制母体甲状腺功能亢进，将游离甲状腺素（FT4）维持在正常范围的上三分之一。在整个怀孕期间，可能的话应考虑减少或停止ATD，因为 Graves甲亢进可以随着TRAb水平的下降而改善或缓解。 应考虑在怀孕前或确认怀孕后将MMI转换为PTU，以降低致畸风险； 妊娠前三个月过后，可将PTU改为MMI（50 mg PTU相当于5 mg CBZ或3 mg MMI），以降低产妇肝毒性风险； 应对药物转换带来的潜在甲功不稳定性以及ATD风险进行权衡。 对于在孕早期诊断为临床GD的患者，建议起始PTU，对于在之后确诊为GD的患者，建议起始MMI。 2.ATD的风险 高剂量的ATD：可穿过胎盘可能导致胎儿甲状腺功能减退，孕早期的高剂量暴露会增加先天畸形风险； MMI：与胎儿表皮发育不全、后鼻孔闭锁、脐腔膨出和畸形特征相关，其发生率比未暴露的新生儿高2%-4%； PTU：与尿路、面部和颈部畸形有关，但还需要更多的证据来确定风险程度。PTU具有潜在的肝毒性，可引起暴发性肝衰竭，因此PTU仅在妊娠早期、MMI不耐受或甲状腺风暴中被推荐使用。 六、妊娠期GD治疗之“手术” 但妊娠期GD患者存在严重甲亢（ATD剂量较大或ATD治疗出现严重并发症），可以考虑甲状腺全切除术。甲状腺全切除术最好在妊娠中期进行，以避免引起流产或早产。 七、妊娠期对甲状腺功能和TRAB的监测 甲状腺功能：应每4周检测一次甲状腺功能，尤其对于孕早期停用ATD的患者。 TRAB：无论状态是否缓解，所有GD女性均应进行TRAb检测，因为甲状腺功能正常的患者TRAb仍有可能持续存在相关。血清TRAb＞5IU/L或正常上限的三倍会增加胎儿和随后新生儿甲状腺功能亢进的风险。孕中期和孕晚期TRAb＞5IU/L，可预测新生儿甲状腺功能亢进症，敏感性为100%，特异性为43%。 八、产后3、6个月对GD进行监测 在经ATD治疗后先前处于缓解状态的GD女性患者中，产后2年内甲亢发生率高达84%。建议复发高发期（产后3、6个月）对甲功进行检测。产后甲状腺炎的特点是通常发病较早，TRAb呈阴性，T4/T3比值较高，无GD皮肤红斑。 九、哺乳期ATD的最大推荐剂量与使用注意 MMI和PTU都以低剂量在母乳中转移（MMI和PTU分别为0.1%-0.2%和0.007%-0.077%）。故应在母乳喂养后立即服用ATD，以尽量减少婴儿的药物接触。 哺乳期间每日推荐的最大剂量ATD是MMI 20 mg或PTU 450 mg，并监测婴儿的生长发育。

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该例男性患者的特点是：眼球突出并不明显，因此很长一段时间里疾病并未得到确诊。直到患者视力骤然下降，眼部充血加重，才通过眼眶CT得以明确。眼眶CT显示眼球旁的四条直肌都非常增粗肥大，在眶深部相对狭小的空间里对视神经产生压迫导致视物不清，直到“量变到质变”视力急剧减低。同时因为回流障碍引起眼部充血，所以临床上“眼红”可能涉及多种疾病，绝非只是“发炎”。黄色箭头为增粗的内外直肌之间压迫的视神经，眼眶为锥形结构，越到深部空间越小在我们专业的手术当中，眼眶减压手术属于耗时耗力的。这也是为什么我们在安排手术日程、顺序时必须考虑周全。让工作有效率，但保持足够的体力和追求完美的耐心！很多来组里轮转学习的年轻眼科医生和进修医生参与这类手术后，嘴上或许不说心里难免嘀咕：这难道是传说中的金眼科吗？怎么会做到手抽筋，眼发涩，汗直冒！性价比好低啊！但是，总有这样的疾病需要如此辛劳的手术！和脑外科、鼻颅底外科的某些动辄8-16小时的手术而言，我们其实还是轻松的。医生这个职业有时候是拿自己的健康换取患者的健康。从提供的术后CT可以看到内外壁平衡减压的好处是：眼眶内的软组织和肌肉组织能够相对平衡地疝出到内侧的筛窦以及眼眶外侧壁去除后所遗留下的空间里，术后复视的概率相对最低。通常来说，手术中骨壁去除范围越大，眼球回退越明显；骨壁去除越深，眶尖拥挤压迫解除越明显，患者的得益越多，但随之而来的手术的风险也会升高；眼眶深壁的去除时部分脑膜是暴露的，甚至有小概率颅内病变发生的概率，但这些严重的病例也无其他更好的选择！部分颅底骨壁磨除，脑膜暴露，病情如果需要，需要更大范围的骨壁减压

GO是一种免疫性疾病，随着科学的进展，采用生物制剂进行特异性、靶向性精准治疗，可以增加疗效、减少副作用。1. 什么是利妥昔单抗？ 利妥昔单抗是一种生物制剂，就是一种蛋白质。和钥匙开锁一样，只针对人体中一种特殊的细胞，起治疗疾病。 中山大学孙逸仙纪念医院眼科王梅2. 利妥昔单抗在什么情况下使用？ 目前，国际上的建议是对具有活动性的、中重度的病人使用，特别是已经使用了激素治疗，病情却没有好转、甚至加重 的病人。3. 利妥昔单抗治疗GO的目的是什么？ 目的是把具有活动性的疾病，转变为不具有活动性的疾病，阻挡疾病加重下去。打个比喻，药物相当于灭火器，用来 灭火，创造机会来重建家园。4. 利妥昔单抗治疗GO的疗效如何？ 临床研究显示，GO早期，即病情多短于1215 个月，使用疗效好；而病程较晚期成功率则不高。另外使用利妥昔单抗有效后，病情再次复发的机会很少。5. 利妥昔单抗治疗GO的使用剂量是多少？ 用法有几种，治疗GO大多采用1000mg 或500mg 2次，2次给药时间间隔2周。无论是否有效，不再进行后续的利妥昔 单抗的给药。 也有更低剂量，如单次100mg，或单次500mg，具有相同的疗效的报道。6. 利妥昔单抗的不良反应有哪些？ 利妥昔单抗最常见的不良反应是感染和侵犯，其次是输液反应。 治疗GO报道的不良反应有：轻度体温升高、鼻子咽喉痒、头痛、视神经病变、肌肉疼痛、眼眶水肿、视力降低、消化 不良等。7. 如果使用利妥昔单抗，需要哪些措施？ 使用利妥昔单抗之前，（1）进行全面的眼科检查，（2）进行全面体格检查，排除其他感染性疾病等等之后，才开始 进行治疗。这段时间，病人需要住院。 使用利妥昔单抗之后，（1）定期眼科检查，（2）定期化验、体格检查，监测病情，一般需要半年，可以在门诊进行。