肌病

美国圣路易斯的基因治疗研究。基线活检一致显示XL-MTM的特征性病理发现，包括小肌纤维、内部或中央核增加以及细胞器的中央聚集。基因治疗治疗24周后进行的活检显示，大多数参与者的细胞器定位明显改善，而肌纤维尺寸没有明显增加。48周时进行的肌肉活检确实显示，所有9份活检中肌纤维尺寸均出现统计学显著增加。未表现出随治疗而发生统计学显著变化的组织病理学改变包括内部/中心成核程度、肌浆网三体结构的数量、纤维类型分布和卫星细胞的数量。在五名参与者的活检标本中观察到轻微治疗相关炎症变化。接受resamirigenebilparvovec治疗的XLMTM患者在肌肉力量和呼吸功能大幅改善期间，细胞器定位和肌纤维尺寸在统计学上显著改善。这项研究确定了有价值的组织学终点，用于跟踪resamirigenebilparvovec的治疗相关收益，在这项人体研究中与临床改善没有表现出强相关性。我分析可能没有进行药物增肌和康复配合治疗，如同练过健美和不练健美的差别。基因治疗方法并不难，国内也有这些技术，只要有企业的资金支持，也可以开展该病的基因治疗。

RYR1相关肌肉病（RYR1-RM）是一组由编码Ryanodine受体1（RYR1）的RYR1基因突变引起的肌肉病，主要组织学亚型包括中央轴空病、多微小轴空病、轴空-杆肌病、中央核肌病和先天性纤维型失调。最近还出现了一系列RYR1-RM临床表型，包括KingDenborough综合征、RYR1横纹肌溶解-肌痛综合征、非典型周期性麻痹、具有均匀1型纤维的先天性神经肌肉疾病和迟发性轴性肌病。沙丁胺醇、溴吡斯的明和N-乙基半乳糖等治疗方法已被探索作为RYR1-RM的潜在疗法，RycalARM210最近在RYR1-RM患者中进行的临床试验显示了有希望的结果，包括减轻疲劳和改善近端肌肉力量。高通量筛选方法，包括基于FEET和基于内质网Ca2+的检测，已成功地识别出治疗RYR1-RM的潜在候选药物。最近在北大医院太原医院看到一个十年前诊断的患者，当时蹲起费力，骨骼肌严重脂肪化。明确诊断后药物配合康复治疗，目前的力量显著好转，核磁共振检查显示骨骼肌脂肪化明显减轻。药物加康复具有明显的治疗效果。

Dysferlin是一种肌纤维膜上多功能蛋白，可调节肌纤维的膜再修复、钙稳态和脂代谢。dysferlin遗传性丢失导致肢体带肌营养不良2R（LGMD2R）和其他类型的dysferlin病。骨骼肌出现慢性肌肉炎症，肌纤维出现补体沉积、线粒体缺陷和脂滴积聚。肌细胞内Ca2+渗漏是疾病发生的关键驱动因素。用RyR抑制剂丹曲林或分离性糖皮质激素伐莫洛龙治疗可恢复LGMD2R收缩力，改善膜修复，并减少脂肪滴积聚。伐莫洛龙（而非泼尼龙）可以稳定铁蛋白缺陷型肌细胞膜，并改善因局灶性肌膜损伤、偏心收缩诱导的损伤或自发体内活动引起的损伤，促进肌纤维修复。伐莫洛龙可降低肌膜脂质流动性，增加肌肉力量，并减少因成脂渗透而导致的晚期肌纤维损失。泼尼松未能稳定dysferlin缺陷的肌细胞膜或改善患者肌细胞的修复。反而加剧肌肉无力和肌纤维萎缩。伐莫洛龙目前已经用于假肥大肌营养不良的治疗。对该病的治疗策略需要修改了。

血清肌酸激酶（creatinekinaseCK）升高（高CK血症）是患者没有任何肢体无力表现，实验室检查发现血清CK升高的现象。有许多肌病，表现为永久性、复发性或暂时性高CK血症，伴/不伴肌性EMG或肌肉活检改变。经过全面检查，约25%的高CK血症病例得到阳性诊断，大部分病因不明。对高CK血症进一步检测后能够提出诊断的患者一般是血清CK水平较高和较年轻。在没有具体诊断的情况下，与患者和初级保健提供者的良好沟通至关重要，以确保纵向监测并对潜在后果进行预期管理。高CK血症发生在一些肌肉疾病的发病时，许多病因不确定的高CK血症患者在纵向随访中不会出现严重的肌肉疾病。不必担心。应认真对待高CK血症患者，并重复进行CK测定，一般一年测一次。如果高CK血症持续或复发，这些患者应进行EMG检查和进行肌肉活检。如果没有提供信息，无论家族史如何，都应进行全外显子组测序进行遗传学检查，特别是年轻女性患者，要小心女性无症状DMD基因携带者，她们生育的下一代男孩子可能发生假肥大肌营养不良。高CK血症患者应避免过度运动，需要足够的水化，需要关于恶性高热以及中暑风险的咨询，并应在择期手术前告知麻醉师和外科医生他们的病情。

原创精读要点1.IMNM可进一步分为抗SRP肌病、抗HMGCR肌病或抗体阴性IMNM。与其他特发性炎性肌病亚型相比，IMNM被认为是一种难治性肌炎，有27%-50%的IMNM患者即使在强化治疗后仍会出现严重的肌肉无力。2.本研究发现，7例难治性IMNM患者，4例患者经过4次艾加莫德治疗后出现了临床应答，IgG水平、抗HMGCR/SRP抗体水平较基线有显著降低，耐受性良好，只有1例出现轻度头痛；同时，研究发现未应答患者存在病程更长、骨骼肌病理存在肌内衣增生等特征。3.研究表明，促进内源性IgG的降低可能对IMNM患者有效。定期监测IgG水平、临床症状和不良反应对于确定艾加莫德治疗IMNM期间后续给药的最佳时机至关重要。点评专家作者点睛本研究是全球首个FcRn拮抗剂用于难治性免疫介导坏死性肌病(immune-mediatednecrotizingmyo-athhy,IMNM)的观察性研究，通过分析一组小样本难治型IMNM患者使用艾加莫德治疗的有效性和安全性，提示艾加莫德可以用于IMNM的治疗，是难治性IMNM患者的一种用药选择。研究提示临床医生在患者的筛选方面要注意其临床病程、骨骼肌病理改变以及核磁共振改变等特点，对于病程较长、骨骼肌出现慢性肌病或肌营养不良样病理改变的患者、肌肉发生脂肪化改变，会影响该药物的治疗效果，也说明早期治疗可能更合理。IMNM是特发性炎性肌病的一种重要亚型。诊断IMNM需要综合考虑患者的临床症状、肌炎特异性抗体、血清肌酸激酶水平和骨骼肌病理等检查结果。目前，IMNM的治疗主要基于临床经验，包括使用糖皮质激素和传统免疫抑制剂；对于难治性患者，传统做法是给予利妥昔单抗、静脉注射人免疫球蛋白和血浆置换等治疗方案，尽管如此，还是有大批患者因各种原因而无法治愈。研究类型：单中心、观察性研究。研究对象：难治性IMNM(详见图1)。研究方法：药物使用方法艾加莫德10mg/kg，每周一次，共4次，允许中低剂量的口服强的松和他克莫司；肌炎特异性抗体检测使用免疫印记法；疗效评价使用总体改善度。图1研究设计研究结果患者基线特征及既往治疗史：7例难治性IMNM患者(患者基本特征详见表1)，均接受过大剂量强的松激素和其他免疫抑制剂治疗，包括甲氨蝶呤5例，他克莫司5例，硫唑嘌呤2例，环磷酰胺2例，IVIG5例，利妥昔单抗4例，奥法妥木单抗2例，仍存在疾病恶化或复发，判定为难治型患者。表1患者临床特征表治疗的临床应答评估：4例(57%)患者出现了早期临床应答，持续至用药后8周。应答患者总体改善度评分4周时分别为32.5、40.0、47.5和70；8周时分别为27.5、47.5、57.5和70.0(图2A)。在总体改善度的核心集指标(CSM)中，医生整体评估和肌酸激酶(CK)治疗前后有明显差异。相对于应答者，非应答者病程时间更长([8(-)vs2(1–5)年，P=0.03])，肌肉病理显示出肌内衣增生等慢性肌病特征(67%versus0.0%，P=0.046)。亚组分析表明，无论自身抗体状态和类固醇和/或其他非类固醇免疫抑制药物的剂量如何，艾加莫德的有益作用都是明显的。图2艾加莫德治疗后总体改善度核心指标的变化＜左右滑动查看更多＞血清免疫球蛋白(Ig)和抗体水平：与基线相比，治疗后血清IgG水平显著降低(11.2±2.5vs5.7±2.5，P=0.007，图3A)，应答者与非应答者之间没有差异。与基线相比，治疗后血清IgA和IgM水平没有临床相关的变化(图3B，C)。与基线相比，治疗后肌炎相关抗体强度显著降低(97.2±6.9vs41.8±16.8，P=0.002；图3D)，应答者和无应答者之间没有明显差异。与基线相对，HMGCR抗体的滴度平均降低了56%，SRP抗体的滴度平均降低了60%。亚组分析表明，无论是否同时服用免疫抑制剂(他克莫司)血清IgG水平和抗体水平的变化均是明显的。图3血清免疫球蛋白和肌炎抗体治疗前后的变化安全性：在研究阶段的8周内，7例患者中有1例出现轻微头痛的不良事件，1例患者白细胞计数稍有异常。研究结论1.这是第一个评估FcRn拮抗剂治疗难治性IMNM的有效性和安全性的研究。本研究结果表明，艾加莫德可能是难治性IMNM患者的一种用药选择。2.虽然一项前瞻性临床试验仍有待进行，但我们的研究表明，促进内源性IgG的降低可能对IMNM患者有效，这可能为未来特发性炎症性肌病临床试验的有效设计提高思路。3.尽管对艾加莫德治疗IMNM尚无共识方案，但我们建议应考虑对疾病的早期阶段进行艾加莫德的初步试验。在选择患者时应考虑临床及病理特点。骨骼肌存在明显肌内衣增生的肌营养不良样病理改变应作为进一步研究的排除标准，因为这些病理变化提示患者对药物治疗无明显应答。参考文献：1.MengTingYang,JingChuYuanetal.Treatmentofrefractoryimmune-mediatednecrotizingmyopathywithefgartigimod.Front.lmmunol.,22October2024.Sec.AutoimmuneandAutoinflammatoryDisorders:AutoinflammatoryDisorders.Volume15-2024,https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1447182.END

女性DMD基因携带者多数是DMD孩子的妈妈，大多数无症状，少数患者出现不同程度的肢体无力或心肌病，如何判断女性DMD基因携带者的临床表现发展规律是临床工作的难点，我们最近在国际神经肌肉病杂志发表了最新的研究结果，对该问题进行了解答。对140名女性DMD基因变异携带者进行分析，包括104名无症状携带者和36名有症状携带者。对53名携带者进行了肌肉病理学分析，并对19名携带者进行了X染色体失活分析。女性无症状携带者中，中位年龄为35.0岁，血清CK水平为131IU/L。有症状携带者的发病年龄分别为6.3岁，表现为不同程度的肢体无力，血清CK水平为6659IU/L。其中4名X-常染色体错位女性携带者均表现出DMD表型，70.0%的症状携带者存在性染色体失活。可以看出有症状者发病都比较早。过了这个年龄段肌肉就没事了。与女性BMD基因携带者相比，女性DMD基因携带者更有可能出现早发、快速进行性肌无力、行走延迟、CK水平升高、肌营养不良蛋白严重减少和X染色体失活，后者影响更大。孩子母亲在照顾孩子的时候，也注意自己的身体状态。在疾病随访过程中泽要注意血清CK水平、肌肉力量、肌肉核磁共振和肌肉蛋白丢失程度决定了女性患者的疾病严重程度，也要注意观察心脏功能和肢体的力量的下降速度。而肢体无力严重者或出现心脏功能下降的女性DMD基因携带者需要进行药物和康复治疗，管理方案需要参考DMD的管理方案进行斟酌。如果出现肌肉无力和心肌病，也可以给糖皮质激素治疗，在治疗过程中不能低于每公斤体重0.3毫克强的松的最低有效剂量，

他莫昔芬是一种治疗肌肉病的普通药物。最近发现雷诺昔芬副作用更低，可以使用。看看下文的动物研究。小鼠模型分别因TIN1或DNM2的突变。从3周大开始接触富含他莫昔芬的饮食导致肌肉收缩力显着改善，这是肌肉纤维产生更多力量的基础。组织学改变在TIN1-中央核肌病小鼠模型中得到了完全挽救。他莫昔芬降低了两种中央核肌病模型中动力素2蛋白水平的异常增加，Akt/mTOR肌肉肥大途径和泛素-蛋白酶体系统和自噬蛋白标记在中央核肌病均增加。动力素2水平的正常化主要与他莫昔芬治疗后cullin3蛋白水平的正常化相关，提示泛素蛋白-蛋白酶体系统是他莫昔芬改善这些疾病的主要靶点，可能通过动力素2水平调节来对抗疾病发展。

GNE肌病是由GNE基因的双等位基因突变引起的，其特征是最初的踝背屈肌无力和肌肉组织病理学中的边缘空泡，导致唾液酸产生减少。唾液酸乳糖是唾液酸的来源之一，食物中燕窝含量丰富。肌肉病理检查提示肌纤维出现空泡为特点。药物研究提示唾液酸有治疗效果。在药代动力学研究中，患者单次服用3g(低剂量)或6g(高剂量)6‘-唾液酸乳糖，耐受性良好，存在自限性胃肠道不适。低剂量组和高剂量组的游离唾液酸在6周和12周时显著增加。在高剂量组中，近端肢体功率随着每天6‘-唾液酸乳糖的增加而提高。在肌肉MRI上考虑脂肪分数，高剂量组的结果优于低剂量组。6‘-唾液酸乳糖可增加肢体肌力，减轻肌肉退行性变，改善唾液酸的生化特性，是治疗GNE肌病的良好候选药物。要用就早用。

如果你的肌肉活检上提示肌纤维膜上有c5b9补体沉积，你看看下文，找大夫进行补体清除治疗，具体治疗当地大夫确定。一些肌肉病的发病和补体的沉积有关，采取补体清除治疗，我们发现患者在几天内可以快速起效，特别是重症肌无力、包涵体肌炎也有良好效果。目前主要用于难治性患者。可以使用的补体清除药物有依库珠单抗以及其他单抗，患者可以找俞萌大夫商量治疗事宜，一般一周一次，临时住院几个小时，比较方便，我们已经开展该治疗，有一定的经验。也有情理之中的发现。其他疾病治疗要看肌肉组织内补体的沉积情况，如果很明显，就可以试一试。我们目前发现不仅有肌炎，也有肌营养不良患者的肌肉存在补体沉积，这为治疗这些疾病带来新的希望。

抗合成酶综合征（Antisynthetasesyndrome,ASS）氨基酰-tRNA合成酶能催化一个特定的氨基酸结合到相应的tRNA分子上。因有20种氨基酸，故有20种氨基酰-tRNA合成酶。抗合成酶综合征是指抗氨基酰-tRNA合成酶抗体（anti-tRNAsynthetase,ARS）阳性的一组有肌炎、肺间质病变、对称性多关节炎、急性发热、技工手、雷诺现象为表现的综合征，称为抗合成酶抗体综合征。是特发性炎症性肌病（IIM）一种类型，成人相对常见。目前已发现抗合成酶（ARS）抗体：抗Jo1、抗PL7、抗PL12、抗EJ、抗OJ、抗Ha、抗KS和抗Zo抗体。抗合成酶综合征分类标准有多个，目前临床公认标准有2个，即：Solomon’s标准和Connor’s标准（见图）。