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刘湘源主任医师 无锡中和综合门诊部 风湿免疫科 尊敬的刘主任： 您好！首先告诉您一个好消息，通过您无数次的微信指导，及时调整用药，我于上周剖腹产下女宝一枚，5斤8两，身高49厘米，终于胜利了，我第一个给您报喜，孩子出生后的像片也发给您了，与您一起分享喜悦！ 我下面详细介绍一下的就诊、咨询、调整药物和疗效等情况，也许对同类患者有借鉴作用。我是沈阳的患者，姓赵，34周岁。2008年，我第一次怀孕为空囊，2年后的2010年第二次怀孕，又生化妊娠了，之后就干脆不孕了，只能去做试管婴儿。2014年6月做试管婴儿前，在盛京医院风湿科检查抗核抗体（ANA）为弱阳性、抗SSA和抗RO52阳性，抗SSB弱阳性，诊断未分化结缔组织病。因病情轻，医生说不用吃药，不孕及流产与此病无关。辅助生殖科做试管婴儿的医生也说，ANA弱阳性不影响做试管婴儿，于是2014年6月我就做了第一次试管婴儿——长方案，经历了降调和促排（用果纳芬），取了7个卵，做成7个胚胎，当月移植1个8细胞和1个7细胞的胚胎，结果生化了。失败后，我总感觉嘴干，又去盛京医院风湿科检查，结果血糖正常，但是ANA从弱阳性变成阳性了，之后ANA始终是阳性(就诊时，刘主任说这可能跟促排卵有关)，那里的医生依旧诊断未分化结缔组织病，不用吃药，复发流产与此病无关。之后2014年8月，我又去了盛京医院产科看了治疗习惯性流产的医生，发现风湿三项、血沉、补体和免疫球蛋白多项指标不正常，便开始吃药，从2014年8月到10月，吃了3个月的强的松2片/天，纷乐1片/天，复查风湿三项等指标无明显变化，且产科医生说这些风湿指标不下去就不许怀孕，当时听了特别着急。无意间在《好大夫网》上发现了北医三院的刘湘源主任好像是专门治疗结缔组织病与复发性流产的医生，于2014年10月底第一次找刘主任面诊，开单验血和验尿，且帮我预约了5天后周日的号看结果，第二次就诊时，刘主任确诊我得了干燥综合症，不排除抗磷脂综合征，并说我的复发性流产可能与此病有关，因抗SSA阳性和SSB弱阳性需在怀孕时注意有无胎儿心脏传导阻滞问题，给我开了强的松1片/天，纷乐4片/天，低分子肝素法安明从怀孕一直打到生，我从2014年11月初开始了干燥综合症的治疗，到2015年1月在盛京医院复查，发现抗SSB转阴了，很高兴。2014年12月做宫腔镜检查又发现有宫腔粘连和弓形子宫，很不幸，可能是由于当时免疫力太差，做完宫检1周左右就发烧了，宫腔粘连得更厉害了，做B超就能看到，只能做手术了，2015年2月在复兴医院预约了彭医生的宫腹腔镜联合手术。由于有干燥综合症，长期服用强的松和纷乐，害怕手术后再次感染，2015年6月3日，周三，在北医三院门口排了一晚上的队总算排上了刘主任的加号名额，顺利找刘主任开了一些提高免疫力的药:核酪口服液+VC+转移因子口服液+补锌口服液。刘主任说吃了这4种药就不会感染了，我做手术之前的恐惧感也减轻了些。手术前一两天也没少在“好大夫网”上向刘主任咨询术前激素和纷乐的用量问题，刘主任也是耐心解答，给我做手术的彭医生也挺重视刘主任的建议。宫腹腔镜手术解决了我的宫腔粘连、弓形子宫、肌壁间3cm的子宫肌瘤和输卵管伞端粘膜桥的问题，术后恢复很快，没有感染，4个月就可以备孕了，从此，我就非常信任刘主任了，用了4种小药就解决了术后感染问题，而且恢复很快。2015年11月重启冻胚移植之路，11月因子宫内膜薄沒移上，12月移植了一个8细胞和一个7细胞的冻胚，14天后验孕没着床，当时对我的打击很大，我的抗苗勒激素仅0.82，通过微信咨询过刘主任，说卵子储备少，应当积极备孕，马上行动。我觉得总不能在试管婴儿这一颗树上吊死，自己试试吧，同时发现做试管的这2个月，检查NK细胞高，一次是22.1，一次是22.7，网络上咨询刘主任，建议把强地松换成美卓乐，一片换一片效果会更好，2016年1月3日0点通过微信抢到了刘主任2月3日的特需号，那天去北京找刘主任面诊，重新化验了NK细胞又检查了肿瘤坏死因子和白介素10，并开了2盒环孢素，准备试管移植之前吃的。回家后的第三天（2月5日）就发现怀孕了，真是意外惊喜！因为我患有干燥综合症，又是早期习惯性流产，并且2月3日在北京的检查结果提示肿瘤坏死因子还是高，又一次赶紧通过微信咨询刘主任，刘主任再一次不厌其烦地告诉我NK正常，肿瘤坏死因子有点高，可以用环孢素，25mg/天就可以，常规环孢素用到孕14周停药。孕早期用环孢素，我又遇到了反复感冒的问题，还是及时与刘主任沟通，及时停用了环孢素，好不容易保胎到12周，孕早期的流产问题解决了，又遇到了干燥综合症患者的抗SSA抗体阳性会造成胎儿心脏传导阻滞的问题，孕16周的时候，产科医生让我把纷乐一天吃6片或赛能一天吃3片预防胎儿心脏传导阻滞，我感觉不太对，因为刘主任叫我纷乐一直是吃4片/天，当晚7点多从产科回来就申请了刘主任的微信，当晚8点多刘主任就回复了——赛能2片即可，真是救我一命！并建议孕16周和孕20周各用2次，每次20g的丙种球蛋白，大多数医生认为是可预防胎儿心脏传导阻滞的。我属于敏感型患者，总是怕用错药，每过一段时间总想申请微信，跟刘主任说一下目前的用药状况，就这样，保胎到孕23周，产科建议把美卓乐从2片/天减为1片/天，我觉得产科医生对风湿病的用药掌握得不好，再次咨询刘主任，得到美卓乐每2周减半片的建议。孕31周产科医生又建议把赛能减到1片/天，又急忙申请刘主任的微信，得到了不能减少的建议。孕35周，产科医生建议干燥综合症患者生之前1周停用阿司匹林，可我也不知道什么时候生，再次咨询刘主任，得到孕36周停用阿司匹林的建议，结果我真是在孕37周+1早上就破水了，阿司匹林停用刚好1周，刘主任再次就我一命！ 我感觉作为外地患者找医生面诊一次不容易，通过微信的方式(通常当天的所有问题当天就能得到解答)积极与医生沟通，能够及时得到用药建议，尤其是在怀孕期间及时与医生沟通真是受益良多。 沈阳患者：赵女士2016-10-4回复赵女士：你好！首先祝贺你喜获千金！且孩子健康，为你高兴！从来信看出，你对自己的怀孕经历阐述得详详细细，甚至连哪天哪时均记得清清楚楚，你对用药也非常谨慎，需综合多位医生的意见，无数次来微信进行咨询，让我印象非常深刻！你是最遵我医嘱的一个患者了。信中透露出了一个强烈的信息，就是因个体差异，孕期的病情变化多端，需要及时调整方案，你又在外地，很难及时来京就诊，通过这种“三人微信群”方式，免去了排队、挂号和住宿等痛苦，确实是一种行之有效的方法，值得推广！沈阳盛京医院是你们当地最好最大的医院，那里的大夫水平也很高，有很多的临床经验，不能说他们给出的方案一定是错误的，文中好几次提到“又救了一命”，其实，没到那么严重，也许他们给出的方案也是对的，因为目前国内外没有基于循证医学上的可靠推荐方法，多数的治疗方法仅是临床研究结合医生自己的经验，而提出来的。很多时候，还有运气成分，如我让你孕36周停用阿司匹林，结果你刚好停用一周就胎膜破裂，剖腹产了。当然，你经过数次试管婴儿没有成功，后来就自行怀孕了，这里面不一定是运气了，因为你始终在坚持用药治疗，很多的不育不孕风湿病患者，通过用药后就可以自行怀孕的，我见过类似患者很多，包括我们本院运动医学科护士和沧州地区就诊的患者等。至于未分化结缔组织病到底与复发性流产、不孕和不能着床有无关系，学术界一直存在争论。多数这类患者似乎不存在怀孕问题，但在我的临床工作中，发现确实有部分不用药很难成功怀孕和分娩，而经过治疗后，可以非常成功。我在外地讲课时，听课的风湿科和妇产生殖科大夫最常提出的问题是：患者仅ANA阳性，有反复流产或其他不良孕产问题，是否需要用药？ 我的回答是，找不到其他任何原因，则患者的不良孕产问题只能用ANA阳性来解释，则需要使用羟氯喹等药物，这些药物也是安全的。美国著名的beer教授在其撰写的《Is your baby friendly？》清楚地提出，ANA阳性也是免疫性不良妊娠的因素。最近一直在整理风湿病或免疫凝血异常患者治疗和不治疗结局的案例，有40多例患者(也包括你)通过微信或电子邮件（liu-xiangyuan@263.net）把自己的情况和出生宝宝的像片发来，我们准备把这些成功和不成功患者的情况编辑为一套幻灯片，让同行和类似患者从中吸取经验和教训，因为是真实案例，显得非常宝贵和可靠。当然涉及到患者的隐私问题，我们将把真实姓名隐去。也希望更多的患者加入到这个行列中来，造福其他痛苦的类似患者。最后，祝你幸福美满！孩子快快长大！刘湘源(liu-xiangyuan@263.net) 2016-10-5本文系刘湘源医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年10月05日
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张士发主任医师 医生集团-辽宁 线上诊疗科 病例1：患者女，18岁，军人实习学员，陕西延安人。就诊日期：1992年5月。3月前无明确诱因面部出现红斑伴瘙痒，发热，体温38℃。口腔溃疡伴疼痛及双膝关节阵发性疼痛，食欲下降，全身疲乏无力。曾在驻地医院就诊，诊断“发热待查，上感？”，口服抗菌素及抗病毒药（具体名称不详）10天左右，无明显疗效而转入我院。治疗发病以来无咳嗽咳痰，手足无惧冷，无口干，头发无明显脱落，进食无哽咽感。既往史及家族史无特殊，无药物过敏及光敏史。体格检查：体温37.5℃，其它一般状况良好。心肺检查无异常，四肢关节无畸形。神经系统生理反射存在，病理反射未引出。专科体检：颧部可见对称性淡红斑，界限不清，表面无鳞屑，皮温略高，无触痛。双侧颊粘膜各见一处黄豆大糜烂面，周围有红晕，界限清楚，触痛明显。指甲甲阔有淡红斑。四肢关节无肿胀及畸形，无触痛。实验室检查：WBC 3.5×109/L，NG 79.4%，RBC 3.90×1012/L（4.0~5.2），Hb 105g/L（115~150），PLT 85×109/L（100~300）；尿常规：尿蛋白（+），24小时尿蛋白定量1.5g/L（＜0.15），ESR 25mmH2O（＜20），ASO RF（-），ANA 1:400（荧光法），dsDNA及SM（+）。IgG、A、M及补体C4均正常，C3 0.66g/L（↓）。辅助检查：胸部平片、腹部B超、心电图均正常。面部皮损病理活检：表皮轻度萎缩扁平，上皮脚变短，基底细胞层液化变性。真皮浅层小血管扩张充血，小血管及汗腺周围少量单一核细胞小片状浸润。临床诊断：SLE。治疗：1.氢化考地松200mg+VC 5.0静滴，1次/d；2.氯喹0.25口服，2次/d；3.转移因子2ml肌注，1次/qod；4.VE0.2口服，3次/d。住院15天后，皮损及口腔溃疡基本消退，RBC及PLT恢复正常，病情明显缓解后出院，定期门诊复查，调整治疗方案。结局：5年后彻底治愈停药，后结婚生子，一直在酒泉卫星发射基地工作，随访15年（2007年）无复发。病例2：患者女，43岁，本院军医。就诊日期：1997年12月。4个月前无诱因额部及眶周出现暗红斑，四肢及手指出现红斑、丘疹、疼痛，无明显自觉症状，未就诊。3个月前无明确诱因出现四肢小关节痛及肌肉痛，LDH升高，RF（+），门诊诊断“类风湿性关节炎”，口服中药汤及肌注免疫调节剂（胸腺肽）后好转患者半个月前无诱因再次出现不规则高热，最高体温达39.5℃，伴畏寒、大汗，按“上感”抗病毒治疗无缓解，抗炎治疗无效，静滴地塞米松5mg体温可以降至正常3天左右。四肢及大关节游走性疼痛，食欲下降，逐渐疲乏无力，行走及起床困难，不能蹲起。发病以来无口腔溃疡、光敏感、吞咽困难、脱发等。无鼻塞流涕、咳嗽咳痰及呼吸困难。既往史及家族史无特殊，无药物过敏及光敏史。体格检查：体温39℃，慢性病容，P 97次/分，神志清楚，言语无力，发育正常，营养状况一般。心肺检查无异常，四肢关节无畸形。神经系统生理反射存在，病理反射未引出。专科体检：额部有色素沉着，眶周可见对称性浮肿性紫红斑。手指背侧关节附近可见暗红色丘疹。四肢肌肉握痛，双上肢明显，肌力3级。双膝关节无肿胀及畸形，有触痛。实验室检查：WBC 4.0×109/L，NG 78.0%，RBC 4.50×1012/L（4.0~5.2），Hb 132g/L（115~150），PLT 152×109/L（100~300）；尿常规：尿蛋白（-），ESR 45mmH2O（＜20），ASO，RF（+）。IgG 656mg/dL（↓），IgA、M及补体C3、C4均正常，LDH升高。辅助检查：胸部平片、腹部B超、心电图均正常，肌电图示肌原性改变。三角肌病理活检：肌纤维断裂、变性坏死，肌核增多。临床诊断：皮肌炎。治疗：1.氢化考地松200mg+VC 5.0静滴，1次/d；2.转移因子2ml肌注，1次/qod；3.VE 0.2口服，3次/d。住院20天后，皮损及肌痛肌无力明显好转，ESR、LDH等恢复正常，病情明显缓解后出院，定期门诊复查，调整治疗方案。结局：5年后彻底停药治愈，现正常工作。随访21年无复发。病例3：患者女，患者女，28岁，无工作。就诊日期：2001年4月。2年半前无诱因额部及耳周皮肤出现黑褐色斑，无明显自觉症状，皮损逐渐扩大，继之双上眼睑出现浮肿性红斑，双颧部出现小片红斑伴微痒，日晒后加重。曾在外院就诊，诊断“黑变病”或“皮肌炎”，应用中药治疗无明显疗效。2个月前无明确诱因出现四肢乏力，双上肢为主，肩部及腰围肌肉酸痛，双手指遇冷变白、发紫伴疼痛，逐渐加重，不能干家务。发病以来饮食尚可，二便正常，无口腔溃疡、关节痛、吞咽困难、消瘦及脱发等。。既往史及家族史无特殊，头孢菌素过敏。体格检查：体温36℃，慢性病容，P 100次/分，神志清楚，表达流利，发育正常，营养状况一般。心肺检查无异常，四肢关节无畸形。神经系统生理反射存在，病理反射未引出。专科体检：面部可见大片红褐色斑，轻度异色病样改变，额、颞、颧、鼻背及下颌角皮损明显；双上眼睑对称性浮肿性暗紫红色斑。双手指皮温略低，手指背侧关节附近及手背可见少数暗红色扁平丘疹，上有少量鳞屑；指甲护膜增厚，有毛细血管扩张及瘀点。大腿肌肉握痛，肌力5级。双膝关节无肿胀、畸形及压痛。实验室检查：WBC 11.2×109/L，NG 78.0%，RBC 4.30×1012/L（4.0~5.2），Hb 130g/L（115~150）；尿常规：尿蛋白（—），ESR 45mmH2O（＜20）；IgG 656mg/dL（↓），补体C3 0.75g/L（↓）、C4 0.33g/L（↓）。AST 56U/L（↑）ALT 2U/L，LDH 657U/L（↑），CK 100U/L，CK-MB 5U/L，ANA（+），RNP（+）。辅助检查：胸部平片、腹部B超、心电图均正常，肌电图示肌原性改变；三角肌病理活检：横纹肌及结缔组织水肿、变性，小血管扩张。临床诊断：皮肌炎。治疗：1.康体多（复方甘草酸铵注射液）40mg静滴，1次/d；2.氢化考地松0.2静滴，1次/d；3.氯喹0.25口服，2次/d；4.斯奇康（卡介菌多糖核酸）0.7mg肌注，1次/qod。住院20天后，皮损基本消退，肌痛消失，肌酶正常，病情明显缓解后出院，定期门诊复查，调整治疗方案。结局：6年后彻底停药治愈，随访16年无复发。6年前生育一子，母子健康。病例4：患者男，男，27岁，货车司机。就诊日期：2010年3月。7年前无诱因四肢、躯干相继出现红色丘疹伴微痒，部分少量脱屑。皮疹逐渐扩大，形成斑块，1年左右自愈，部分遗留皮下结节。右膝关节疼痛伴活动受限6天而就诊。曾在某医院取2处皮损及一处右腹股沟淋巴结活检，病理诊断为“纤维瘤”，外用卤米松治疗数月无效。4年前右腘窝处出现皮下肿块，与韧带粘连。近6天右膝关节因疼痛明显而不能伸直，影响驾驶，有明显压痛。无肢端惧冷及青紫。专科检查：四肢伸侧及背部多个散在0.5~75px的淡红色斑，中央略凹陷，边缘略高起伴浸润，界限清楚，表面附着少量白色鳞屑，分布不对称；背部、臀部、四肢可见较多直径2~75px的棕褐色斑，多呈椭圆形、界限不清、分布对称，部分皮疹下方可触及一个或数个绿豆至黄豆大结节，界限清楚、质地Ⅲ°硬、活动良好、无粘连及压痛。四肢及臀部可见较大萎缩性斑块，高低不平，界限清楚，质地Ⅲ°硬；右腘窝处斑块3×75px，Ⅱ°硬、触痛（+）；右膝关节因肿胀、疼痛不能伸直。双手指、足指趾血运良好，皮温正常，无萎缩。辅助检查：血尿常规、肝肾功能、血沉、抗“O”、C-反应蛋白、类风湿因子、自身抗体系列、心电图、胸片、腹部彩超、膝关节X片等均正常。免疫球蛋白IgM0.555g/L（0.6~2.63）、补体C3 0.621g/L（0.88~2.01）、C4 0.158g/L（0.16~0.47）略降低。组织病理学检查：轻度角化过度、毛囊角栓，颗粒层正常，部分棘细胞层变薄，基底层灶性液化变性。真皮浅层轻度水肿，胶原纤维束粗、短，间隙增宽，小血管扩张充血，淋巴细胞散在或斑片状浸润，附属器周围胶原纤维包绕。真皮深层钙化，没有胞膜，未见成骨细胞，其周围有较多淋巴细胞浸润。奥辛兰染色局部阳性。临床诊断：结节性硬皮病。结节性硬皮病于1854年由Addison报道，病因不明。目前认为是硬皮病的一种特殊类型，男女发病率相似，50%的患者合并系统性硬皮病，25%合并限局性硬皮病，本例患者为独立性疾病。本病比较罕见，国内仅见几例报道，但都不伴有钙化。治疗：1.美能（复方甘草酸苷）60ml静滴，1次/日；2.甲基强地松龙40mg静滴，1次/日；3.氯喹片0.25口服，2次/日；4.斯奇康（卡介菌多糖核酸）0.7mg肌注，1次/隔日。结局：1年半后治愈，肢体活动正常，皮损消失，正常工作，除了继续肌注斯奇康，其它药物彻底停用。随访8年无复发。其它治疗中的病例：1.患者女，17岁，朝阳市人，SLE，病史4年，治疗4年，停用激素1年半，吗替麦考酚酯4片/d，羟氯喹、斯奇康等，病情稳定，药物逐渐减量。2.患者女，36岁，温州市人，SLE，病史10余年，在上海、杭州等地长期应用激素治疗，导致双侧股骨头坏死。在我院治疗4年，激素停4年余，股骨头坏死恢复正常。3.患者女，27岁，开源市人，教师，SLE，病史5年。因为长期应用激素导致双侧股骨头坏死，现用停激素3年，仅乐松、羟氯喹、斯奇康，病情稳定，药物逐渐减量。4.患者男，20岁，湖北人，大二学生。病史2年余，SLE，激素联合环磷酰胺，现激素减至阿赛松3片，斯奇康肌注，病情稳定，药物逐渐减量。5.患者女，30岁，阜新市人，沈阳市幼师，SLE，病史5年，治疗2年，现停激素1年，吗替麦考酚酯4片/d，斯奇康，病情稳定，药物逐渐减量。……………体会：1.早诊断、早治疗；2.激素早期足量或略超量，尽早规律减量；3.规律门诊复诊，及时调整治疗方案；4.尽早撤掉激素，提前替代治疗，以环磷酰胺、吗替麦考酚酯为主，雷公藤多甙、MTX为辅；5.及时发现药物副作用，对症处理；6.长期维持应用免疫调节剂；7.给予患者治愈疾病的信心。结语：结缔组织病，尤其是SLE被称为超级癌症，导致患者及亲属产生恐惧心理，有病乱投医、上当受骗甚至倾家荡产、不配合治疗，甚至拒绝治疗等。从上述病例可以证明，结缔组织病并非不治之症。只要正确了解疾病，对待疾病，积极治疗，配合治疗，还是有希望治愈的。而且治疗费用不是很高，我们治愈的病例大多数花费几万元，因此治疗费用可以承担的。就医时一定要与医生有良好的沟通，增强治愈疾病的信心；治疗中要正确对待药物的副作用，因为大多数副作用可以耐受的，因此一定要配合治疗；如果一直抱有怀疑的心理，医生也会加以防范，这样反而会耽误了治疗，对患者不利。本文系张士发医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载2016年02月05日33800
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姚血明主任医师 贵州中医药大学第二附属医院 风湿免疫科 抗磷脂综合征(APS) 是一种抗体介导的高凝状态,为非炎症性自身免疫性疾病。临床上以动脉、静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少等症状为表现,血清中存在抗磷脂抗体(aPL) 。1 发病情况 APS 可分为原发性抗磷脂综合征(PAPS) 和继发性抗磷脂综合征(SAPS) 。PAPS 多见年轻人,男女发病比率为1∶9。SAPS多继发于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫病。对于APS 的发生,目前已经提出一些假说来解释与这些抗体相关的高凝状态的分子基础。据报道,aPL 可以结合并激活内皮细胞,干扰天然的抗凝通路,阻断Annexin Ⅴ与磷脂的阴离子表面的结合,从而阻碍纤溶过程。2 临床表现2. 1 静脉和动脉血栓形成 APS 血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类和部位,可以表现为单个或多个血管受累。APS 静脉血栓比动脉血栓多见。静脉血栓以下肢深静脉血栓(DVT) 最常见,还可见于肾脏、肝脏和视网膜等。动脉血栓多见于脑部、上肢,还可以累及肠系膜、肾脏及冠状动脉等。肢体静脉血栓可以导致局部水肿,肢体动脉血栓会引起坏疽。年轻人发生脑卒中或心肌梗死必须排除PAPS 的可能。在临床上50 %DVT 患者可以发生肺栓塞。APS 的肺部表现还包括肺梗死及肺动脉高压,其发生与aPL 阳性滴度高度相关。APS 的肾损害比较常见,临床上以蛋白尿最为多见,可伴血尿、高血压,可引起血栓性微血管病、肾动脉或肾静脉血栓形成,导致肾功能急剧恶化。导致肾功能损害的主要原因包括肾动、静脉血栓形成、肾动脉狭窄、APS 肾病等。国内统计血栓的好发部位为消化系统、肺、神经系统和深静脉。其他部位还有眼部血栓形成、心肌梗死、肢端坏疽和皮肤的慢性溃疡,少见的有肾上腺血栓和缺血性骨坏死等。2. 2 病态妊娠 胎盘血管出现血栓形成可导致胎盘功能不全,引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、发育迟缓或死胎等。典型的APS 流产常发生在妊娠10 周以后,也可发生更早,并与抗心磷脂抗体(aCL) 滴度无关。一般妊娠发生反复流产的概率为1 % ,APS 女性患者中其发生率高达20 % ,且未经治疗的更高。APS 的孕妇可发生先兆子 等严重并发症。2. 3 血小板减少的表现 血小板减少是APS 的重要表现。患者在发生血栓的同时可以出现皮肤、黏膜出血。2. 4 其他 APS 的心脏表现包括冠心病、心脏瓣膜病、假性感染性心内膜炎、心内血栓、左心室功能不全。还可有神经精神症状:偏头痛、癫 、舞蹈病、一过性球麻痹等。SAPS 除有原发病的表现外,其自身免疫性溶血性贫血、心脏瓣膜病、白细胞减少等发生率较高。APS 也增加肾衰血液透析中动静脉瘘栓塞的危险。80 %的患者皮肤出现网状青斑。3 实验室检查 PAPS 和SAPS 血栓形成的临床表现相同,而抗核抗体阳性是作为除外SAPS 的标准之一。狼疮抗凝物(LA) 、aCL、抗β2-GPI 抗体等是确诊各种APS 的实验室指标。3. 1 LA LA 作用于凝血酶原复合物,能延长磷脂依赖的凝血时间。因此检测LA 可采用凝血酶原时间(PT) 、活化部分凝血活酶时间(APTT) 、白陶土凝集时间(KCT) 和蝰蛇毒磷脂时间(DRVVT) ,其中以KCT 和DRVVT 较敏感。其延长值不能被正常血浆纠正,但能被磷脂纠正。在抗凝治疗后,尤其是肝素治疗后LA 难以检测到。3. 2 aCL 酶联免疫吸附法是标准的检测方法。持续中高滴度的IgGPIgM型aCL 与血栓的关系密切,IgG型aCL 与中晚期流产相关。aCL 的出现不一定都发生血栓,正常老年人可以出现aCL 阳性。艾滋病、梅毒、结核、丙型肝炎和EB 病毒、巨细胞病毒感染等可出现aPL 阳性。药物如肼苯达嗪、苯妥英钠、氯丙嗪、普萘洛尔和口服避孕药等可诱导产生aCL。恶性肿瘤如肾母细胞癌、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等也可出现aCL 或抗β2-GPI 抗体阳性。感染或肿瘤疾病中的aCL 多数是IgM 型,多不引起血栓。通常,LA 的出现比aCL抗体升高与发生血栓栓塞的危险更具相关性。3. 3 梅毒血清试验 生物学假阳性,由于梅毒抗体与aCL结合的是同一磷脂结构,但抗原特异性不同,故只有aCL 抗体导致血栓形成。3. 4 抗β2-GPI 抗体 应用酶联免疫吸附法检测。抗β2-GPI抗体具有LA 活性,与血栓的相关性比aCL 强。虽然目前它未列入诊断标准,但认为对该病更具有特异性。中、高度滴度的阳性抗β2-GPI 抗体患者应高度怀疑PAPS 的可能。3. 5 其他检查 影像学检查对血栓的诊断很有意义,如血管造影、MRI、血管超声多普勒等,超声心动图检测心脏瓣膜结构和赘生物的变化。B 超监测妊娠中胎盘功能和胎儿变化。皮肤、胎盘等部位的组织活检表现为血管内血栓形成,肾活检可表现肾小球和小动脉的微血栓形成。4 诊断与鉴别诊断4. 1 诊断标准 PAPS 的诊断依靠临床表现和实验室检查,同时需要排除其他结缔组织病和感染、肿瘤等引起的血栓形成。目前最常用的PAPS 诊断是Sapporo 标准。临床标准(至少具备1 项以上) 。(1) 血管栓塞:1 个或1 个以上动脉、静脉或小血管发生血栓,累及任何组织或器官。(2) 病态妊娠:在妊娠10 周或10 周以上发生的无法解释的正常形态胎儿流产;在妊娠34 周或之前因先兆子 、子 或宫内窘迫引起的正常形态胎儿早产;3 次以上发生在妊娠10 周之内的无法解释的习惯性流产。实验室检查标准(至少具备1 项以上) 。(1) IgGPIgM2aCL 中、高水平,需两次以上阳性,时间间隔> 6周。(2)LA 阳性,需两次以上阳性,时间间隔> 6 周。遇到一个有中高滴度aCL 或LA 阳性的患者,伴有如下表现时应考虑APS 的可能:难以解释的动脉或静脉血栓;年轻人发生的血栓栓塞;反复发作血小板减少;发生在不常见部位的血栓;反复发生血栓栓塞;妊娠中晚期发生流产。4. 2 鉴别诊断 静脉血栓需要与蛋白C、蛋白S 和抗凝血酶Ⅲ缺乏症、纤溶异常、血栓性血小板减少性紫癜、阵发性睡眠性血红蛋白尿、肾病综合征、白塞病及口服避孕药物相关的血栓等疾病鉴别。动脉血栓需要与糖尿病、血脂异常、血栓性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。5 治 疗 美国血液学会建议APS 患者的静脉血栓的治疗如下:(1) 确定基础PT时间是否正常; (2) 对初发患者口服抗凝治疗目标国际标准化比率( INR) 为2. 0～3. 0 ,至少持续治疗12个月; (3) 治疗其他高凝因素,如叶酸治疗高同型半胱氨酸血症; (4) 对于复发患者采用更高INR3. 0～4. 0 ,或替代抗凝治疗如低分子量肝素或免疫抑制,特别是对于SAPS 患者。APS患者的动脉血栓的治疗: (1) 确定基础PT时间是否正常; (2)对初发患者口服抗凝治疗目标INR 为2. 5～3. 5 ,至少持续治疗12 个月; (3) 治疗其他的高凝因素,如高胆固醇血症和高血压; (4) 复发患者,采用INR 3. 0 以上,抗血小板治疗、替代抗凝药物如低分子量肝素或免疫抑制。随机研究发现维持更高的目标INR 对APS 患者的静脉血栓没有必要。对于抗凝治疗时间,英国血液学会为6 个月,美国胸科医师学会为12 个月。但对患者个体的治疗应当依据血栓栓塞事件的严重程度、其他的高凝因素、潜在的出血并发症等危险因素而综合考虑。 根据国内患者的情况,一般建议对PAPS 主要是对症治疗、防止血栓和流产的再次发生。多数不用激素或免疫抑制剂治疗,但对SAPS 或伴发血小板明显减少、溶血性贫血时应当使用激素或免疫抑制剂。抗凝治疗主要用于aPL 阳性伴发血栓或反复流产的患者。对无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗。APS 未出现症状者,在出现高危因素的情况下,可使用低剂量血栓预防药物,手术期间短期使用肝素。常用的抗凝药物: (1) 普通肝素或低分子量肝素。监测肝素治疗的实验室指标为APTT,治疗剂量应控制在正常对照的1. 5～2. 0 倍。但由于APS 患者常规测定的APTT 值已延长,所以肝素治疗监测采用LA 不敏感的试验做APTT 监测。肝素过量可用鱼精蛋白对抗。(2) 华法林:从小剂量开始,逐渐增加。用药中用PT( INR) 监测。因为PT( INR) 测定受LA 干扰,所以LA 阳性者应同时测定维生素K依赖性凝血因子的抑制水平来判断华法林的疗效。若华法林过量可以用维生素K拮抗。本药孕妇禁用。(3) 抗血小板药物用以抑制血小板黏附、聚集和释放功能,防止和抑制血栓形成。常选用阿司匹林75～325 mgPd。急性期治疗:急性期血栓可行取栓术,静脉血栓在72 h 内进行,动脉血栓在12 h 内进行或血管旁路手术。不能手术患者可行溶栓治疗,常用尿激酶、链激酶等,溶栓后用肝素或华法林继续抗凝治疗。 妊娠期治疗:既往无流产史或妊娠前10 周发生流产者,以小剂量阿司匹林治疗。既往有妊娠10 周后流产病史,确定妊娠后可皮下注射肝素5 000 U ,2 次Pd ,直到分娩前停用。APS 患者在产后前3 个月发生血栓的危险性极高,因此在产后应该继续抗凝治疗6～12 周,可选择肝素或华法林。APS 妇女(未进行华法林治疗的) 应避免口服避孕药和激素替代治疗。虽然已经对有静脉血栓危险的妇女单用孕激素避孕治疗,但是否较安全尚不清楚。虽然在APS 患者使用小剂量肝素、阿司匹林似乎可以改善APS 妇女的妊娠结果,但许多经治的孕妇出现胎儿发育迟缓、妊娠高血压及早产等并发症。血小板减少的治疗:对轻度血小板减少而不合并血栓的患者,可以观察不予治疗。对出现血栓而血小板< 100 ×109PL 患者抗凝治疗应慎重。血小板< 50 ×109PL 的患者禁用抗凝治疗,可以应用泼尼松联合大剂量丙种球蛋白静脉注射治疗,血小板上升后再予抗凝治疗。 反复复发的血栓栓塞治疗:3 个回顾性研究显示APS 患者复发血栓栓塞的发生率分别为52 %、69 %、51. 8 % ,分别随访了5、6、6. 4 年。前瞻性研究在静脉血栓发生后完成口服抗凝治疗6 个月以上的血栓复发情况,aCL 抗体阳性的复发率为29 % ,而无抗体者为14 %。不能坚持抗凝治疗患者复发血栓事件在最初几个月内。复发性静脉血栓应长期口服抗凝剂,在INR 2. 0～3. 0 时复发的,应增加华法林治疗的强度至INR 3. 5(适宜3. 0～4. 0) 。免疫抑制治疗包括类固醇激素、环磷酰胺、利妥昔单抗等,但常常联合积极的抗栓治疗。对于严重的患者已有采用造血干细胞移植治疗成功的报道。高达50 %的APS 患者合并其他高凝的危险因素,包括手术、长期制动、高胆固醇血症、高血压等,升高的同型半胱氨酸对狼疮患者也增加了动脉血栓的危险。6 预 后 通过随访发现,正规治疗下APS 患者仍有29 %再发血栓,APS 患者4 年的病死率达15 %。因此必须注意长期、合理治疗的重要性。2014年10月14日10386
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刘湘源主任医师 无锡中和综合门诊部 风湿免疫科 刘主任： 您好！在“中国风湿病公众论坛”中，看到您的论坛信息，受到了不少的启发，了解了不少的疾病知识，也看到了病友的想法和心情。我和他们一样，有很多很多的话想对您说，可一想到您整天忙碌，又不忍心去打扰您。真的，有时候想给您留言，但一想起您那忙碌的脚步和身边众多的病人，觉得您已经够累的了，还得花时间回复，不忍心给您填麻烦。现在我能在公众论坛中看到您的信息，感到很温馨！借此机会，我把我最想说的话，也是和病友们一样的话说给您——谢谢您！谢谢！！！非常感谢您这几年来不厌其烦地给我治疗，可以说是您给了我第二次生命，因为当时我要放弃治疗了。我很希望您在百忙之中，多保重！ 记得2011年8月1日上午，我经309医院李医生的推荐，带着协和医院的化验单找到了您，当时的我三腔积液（胸腔、腹腔和盆腔），双脚浮肿，感觉脚面要崩裂似的，胃涨得不能进食，还饭都不想咽，也咽不下去，原本体重不足60公斤的我，当时是63.5公斤，真是茶饭不思，病体微弱。您见到我，看了化验单当时就说，赶快吃药住院治疗吧，并给我开了口服药，因床位不足，不能立即住院，我带着您的药暂时离开了北医三院，回到了我正在住院的309医院普外一区（因当时怀疑是癌症住哪儿的）。8月1日上午拿到您开的药，中午我就开始吃药，奇迹发生了，8月3日中午我吃了一碗焖面，我能吃饭了（吃药才两天半），真神奇！就在这一天，我从309医院出院。虽然309医院没有确诊我的病（因为不属于这个科），但他们给了我积极的治疗，为我及时补充了液体，维持了我的生命，我非常感谢他们！ 8月8日我正式住进了北医三院风湿免疫科，住院时胳膊上的塑料条至今还保留着：姓名：赵杏梅，性别：女，年龄：57，住院号4615572，科别：风湿，床号：25，诊断：结缔组织病(这个条是我生命的延续，我一定保存着)。8月19号，我出院了，这时的体重是49公斤，与当时63.5公斤比，少了14.5公斤。在住院期间，除了检查抽血外，我没打过一针，也没打过点滴，只是口服药就控制了病情，三腔积液没了，真得太神奇了。 回想我得病的整个过程，象做梦一样，因为发病很急。记得2011年6月6日是端午节， 6月5日到7日是法定休息日。6月4日这天我觉得后背肩胛骨空疼，我以为是连续几天操作电脑累的。当时我市凉城县的同志来报账，他们从40多公里的地方来，第二天又要休假，我得给他们审好材料（我市有9个旗县正在实施国际农发基金贷款项目，在罗马报账），就一直坚持着，下午我实在空疼得难受，就让他们操作电脑，我在旁边看，完成了报表的审核。6月5日休息，觉得后背疼痛好多了，难得有这个休息日（因为做这个项目，我们是没有假节日的，有时加班连续24小时，也有一天不吃东西的时候）我包了棕子。6月6日早晨吃了一个棕子，中午吃的是我们当地莜面、土豆做的炖炖（平时没时间做），下午就胃涨。6 月7日还是胃涨，并伴轻微咳嗽。6月8日一上班，我就去当地医院就诊，挂了消化科主任的号，做了B超，拍了胸片，没什么异常，开了些感冒和消化药就回来了。吃了三天药毫无效果，感觉病情没有丝毫好转。我又在门口小门诊就诊，他们认为是感冒打了三天针，仍没效果，病情还在加重。我决定住院治疗，又返回当地医院，经查还是打了助消化治感冒的点滴，点滴打到第三天，我的脚有些浮肿，胃更涨了，我就要求出院了，同事和家人让我去北京看看。在这三进三出的治疗期间，前前后后用药共20多种，时间耽误了一个月，我才决定去北京。7月5日，我在家人的护理下，来到北京301医院消化科就诊，来到北京时，我的脚浮肿得感觉要破了似的，鞋也穿不进去了。一查说有腹水了，接着做了相关的检查。在不能确诊的情况下，以“癌症”的可能性于7月8日住进了309医院普外科，从7月5日-31日，这25天的时间里，我的家人为我走访了北京肿瘤医院、空军总医院和北京协和医院，他们排队挂号找人（三个人陪我，我的身体状况很差，行动已不方便了），太辛苦了！我看到我妹夫四处奔波求医不易，我妹妹鬓角头发明显变白，女儿站在我床前无奈不语的表情，看着我病情确诊不了他们很无助，他们的心情和压力比我重。我吃不下饭，他们也吃不好，我心疼他们，我要放弃治疗，我要回家。一听说我要回家，我老家的弟弟们更着急了，纷纷打来电话或来北京劝我不让我放弃。在我全家人继续出动到处打听，托人给我联系医院时，我又想，为了我的孩子和我的家人，我得坚持，不然我对不起他们。就这样，经朋友和李医生的介绍找到了您。 我得病已近三年了，现在我病情平稳，服用的药物有硫酸羟氯喹片1粒/天（0.1g）和白芍总苷胶囊1粒/天（0.3g）。2013年3月4日我停服了甲泼尼龙片。2013年10月复查时，手指夜间有点僵，早晨起来就好了，您给我增加了白芍总苷胶囊2粒/天，吃了一段时间有点腹泻，我又改回了1粒/天。我想顺便问问您，我手指不僵了，要不要停药？本来按与您的约定，我该去复查了，因现在我感觉还可以，想过段时间再去。我从去年4月份开始跳广场舞了，每天早、晚各跳一个半小时，是不是活动量太大了？我准备早晨不去了。现在，我会跳100多个广场舞曲，成为我们120多人广场舞队的领舞之一。我能恢复到今天，是您的功劳，是我身边关心我的亲人和朋友们给我的支持，我再次衷心地谢谢您！也谢谢您团体的成员，我们的朋友李医生！我会随时关注“中国风湿病公众论谈”微信和您的博客，成为您忠实的读者。刘主任祝您事业更有成就，身体永远健康！ 您的内蒙古患者：微波名自由（**@126.com） 2014-4-18 回复 赵女士： 您好！感谢你来信分享你患病的诊治过程及好转后的喜悦！你的成功救治对很多类似风湿病患者很有启发性和教育意义，必将给他们带来信心和勇气。你通过积极有效的治疗，病情得到控制，已停用激素1年多，仅留羟氯喹和白芍总苷，还能跳广场舞了，由衷为你感到高兴！ 你的主要症状是多浆膜腔积液及全身水肿，曾住309医院，并在北京多家权威医院会诊，怀疑“恶性肿瘤”。的确，多浆膜腔积液的主要原因就包括恶性肿瘤，随着我国环境污染的加重，肿瘤发病率直线上升，加上你的年龄较大，一般情况不好，因吃不好饭而体重又明显降低，自然让医生首先考虑到肿瘤的可能性。不过，引起多浆膜腔积液的原因除肿瘤以外，还需要考虑我们的风湿免疫病，尤其是系统性红斑狼疮和未分化结缔组织病等，我们结合你的实验室检查等综合判断，最终诊断为未分化结缔组织病，进行了积极治疗，终于转危为安！值得庆贺！ 所谓未分化结缔组织病，就是尚不能满足某具体结缔组织病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多肌炎/皮肌炎、血管炎和干燥综合征等）的诊断或分类标准，但又有这些结缔组织病部分特点（如关节肿痛、肌痛、肌无力、雷诺现象、口眼干燥和光过敏等）的疾病，其化验也常无特征性自身抗体。本病也许是某一种结缔组织病的早期，如果不有效控制，可继续发展，转化为某一具体的结缔组织病。 你所使用的药物包括激素、羟氯喹和白芍总苷，应该还有预防骨质疏松的钙剂和维生素D。目前激素已停用1年多，病情仍保持稳定，不过，羟氯喹还是不建议停，其长期使用对预防本病的继续发展很有好处。你服用白芍总苷每日2片即出现腹泻，1片就好转消失，该药的个体差异挺大，主要副作用就是腹泻，可通过减少药物剂量或加复方甘草片消除，不过，某些平时便秘的风湿病患者尤为适合。 长期使用激素确实会带来很多的不良反应，因此，去年有研究者针对狼疮患者的治疗提出“无激素时代”概念，这些狼疮患者应用生物制剂美罗华和吗替麦考酚酯联合治疗，而不加激素，结果发现，病情控制良好，复发率比较低。不过，其随访多年后的情况尚不得而知，需要进一步的研究。你还不属于狼疮患者，故停用激素未尝不可，但需要定期复诊复查，随时观察病情变化，调整方案。 跳广场舞是一种非常好的锻炼方式，身体随着优美的音乐运动，既使人心情愉悦，又能增强人体体质，值得推广。不过，要把握几点，第一，最好不要在空气污染重的地方如马路边（汽车尾气多）锻炼，第二，锻炼应循序渐进和持之以恒。第三，不要影响邻居的休息。 最后，祝你保持充足的信心，长期坚持规范治疗，最终战胜病魔！ 朱桂华（yeah-zhuzhu@163.com） 刘湘源（liu-xiangyuan@263.net） 2014-4-212014年04月21日4138
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