急性白血病

急性白血病（AL）是原始及幼稚细胞（白血病细胞）在骨髓内异常增生而引起的血液系统恶性肿瘤，异常增生的原始、幼稚细胞在骨髓聚集，抑制正常造血功能，还可能侵犯骨髓外的组织，如中枢、睾丸、肝脾淋巴结等。其主要分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓细胞白血病（AML），临床中成人以AML多见，儿童则以ALL多见。近期，一位二次移植后复发伴随移植物抗宿主病（GVHD）的急性髓系白血病的患者，尽管疾病治疗过程复杂，但在高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院医生团队的努力下，经过个性化治疗方案已获得初步胜利，后续将给予维持治疗。☆患者病例☆既往治疗史：患者，女，42岁，2012年2月诊断为急性髓系白血病伴双CEBPA突变。诊断后予以HAD、DA、MA、CAG等方案化疗共6疗程，之后IL-2维持，多次查骨髓为完全缓解状态。2013年8月骨髓流式残留检测阳性，MRD为0.845%，给予化疗达MRD阴性后于2014年5月行弟供姐半相合移植。2019年1月再次骨髓复发：原始粒细胞占70.5%，按常规方案（化疗、供者淋巴细胞输注、干扰素等）治疗，病情反复。至2020年8月骨髓形态学原始细胞为20.5%。北京高博博仁医院：2020年8月入北京博仁医院移植科后给予CAG方案治疗，10月12日查骨髓细胞学完全缓解，流式见1.04%异常髓系原始细胞，于2020.10.26行子供母半相合移植。移植后+28天评估骨髓完全缓解，流式残留阴性。此后多次随访检查骨髓形态和流式均阴性。然而，2021年7月常规复查时发现患者又出现残留水平肿瘤复发，流式见0.47%异常髓系原始细胞。检查结果见下图：☆治疗存在的挑战和我们的应对措施☆该病例为急性髓系白血病二次移植后复发，历经多轮化疗，第一次移植后复发曾予以供者淋巴细胞输注及干扰素等治疗效果不佳，她还能有什么治疗选择？幸运的是，我们发现她肿瘤细胞的流式检测显示有CD19抗原表达，我们曾经用CD19-CART治疗过急髓患者，相关研究文章发表于今年的EuropeanJournalofCancer,所以可以考虑给予CD19-CART细胞治疗。但该患者存在移植后慢性排异，皮肤排异明显，表现为全身皮肤粘膜多处色素沉着，部分皮肤有色素脱失，后背、手心可见红色皮疹；指甲和趾甲断裂、分岔、萎缩。而我们之前另一项研究发现，CART治疗会加重排异，使原有症状加重或出现新的排异（相关文章发表于AmericanJournalofHematology），故此患者行CART治疗面临出现严重排异的风险。但CD19靶点于她而言是一个不错的治疗选择，我们于是考虑可以借用治疗急性B淋巴细胞白血病的CD19/CD3双特异性抗体进行治疗。☆治疗及随访☆患者入我科后即给予CD19/CD3双特异性抗体治疗，2周后评估骨髓细胞学流式残留转阴、原CEBPA基因突变位点定量检测阴性，达到分子学水平的深度缓解。抗体治疗一月后患者皮排有加重，加用芦可替尼后好转。骨髓检查仍显示细胞学完全缓解、流式阴性、CEBPA基因突变位点定量检测阴性。我们之前的研究显示，CD19-CART后获得完全缓解的急髓患者通常不能维持长期完全缓解，因此该病例我们后续仍计划给予维持治疗。目前患者治疗后3月余，仍为完全缓解状态，处于维持治疗中。关于病例的讨论二次移植后复发急性髓系白血病预后差，无标准治疗策略和方案，多数建议放弃治疗。目前新的免疫及靶向药物的出现给部分患者带来新的治疗选择和希望。上述患者经过个性化治疗方案获得初步胜利。我们仍会根据患者情况进一步给予维持治疗，以期获得更长时间的完全缓解。我们也希望随着医疗技术不断进步，出现更多治疗新药，使更多移植后复发急性髓系白血病患者获益！

2022-11-11（“光棍节”）的福利：王某某（JJ），男，21岁（出生时间：2001-10-01），荆门人，放疗前行精子冷冻治疗时间轴：2022-11-11（周五）入院当天定位，2022-11-15（周二）放疗，2022-11-16进移植仓治疗靶区：TMI+HP-CSI+睾丸+双侧髋关节1.双侧髋关节:12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)2.全骨髓（TMI）:8Gy/2F(HFRTBED=12Gy)3.海马保护的全中枢轴（HP-CSI）:12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)4.双侧睾丸：12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)髋关节配合深部热疗放疗计划展示：

一、急性髓系白血病（AML）患者移植适应证及移植时机的建议（一）AML（非急性早幼粒细胞白血病（非APL））1．初诊AML治疗后获得第一次完全缓解（CR1期）具有allo-HSCT指征的患者包括：1)按照ELN/NCCN分层标准处于中危或预后不良组的患者；2)初诊AML经过2个以上疗程才达到完全缓解；3)表现出如下特征之一的处于预后良好组的患者：▶2个疗程巩固强化后RUNX1-RUNX1T1下降小于3log或6个月内由阴性转为阳性；▶2个疗程巩固强化后CBFB-MYH11/ABL水平大于0.1%；▶CBF-AML伴D816KIT突变；▶伴CEBPA双等位基因突变，2个疗程巩固强化后流式检测阳性；▶伴NPM1突变且MRD阳性。B.≥CR2期（复发后获得第二次完全缓解的患者）。C.复发/难治AML：进行挽救性allo-HSCT与个性化的处理方案。（解读：以上内容可以理解为，只有少数治疗效果好的，按照诊断初期预后分层归类为预后良好组的患者可以选择不进行移植，其余的有条件的尽量选择移植。条件是指有没有提供干细胞的人、费用上准备是否充足、心理上准备是否充足、家庭和社会支持力度等等）（二）急性早幼粒细胞白血病（APL）1．通过诱导治疗未能达到血液学缓解。2．复发APL患者，包括分子生物学复发、细胞遗传学复发或血液学复发，经再诱导治疗后PML-RARA仍然阳性。（三）急性淋巴细胞白血病（ALL）1.年龄＞14岁费城染色体阳性（费城染色体一般指的是22号染色体长臂与9号染色体发生的易位，从而形成新的染色体。）1)初诊ALL治疗后获得第一次完全缓解（CR1期）CR1期。2)≥CR2期（复发后获得第二次完全缓解的患者）。3)复发/难治Ph+的ALL：进行挽救性allo-HSCT与新的免疫治疗，尤其是CAR-T可以使用并桥接allo-HSCT。2．年龄≤14岁费城染色体阳性ALL1)CR1期，尤其对泼尼松反应不好和治疗后4-12周可检测残留病灶（MRD）阳性。2)≥CR2期。3)复发/难治Ph+的ALL：进行挽救性allo-HSCT与新的免疫治疗，尤其是CAR-T可以使用并桥接allo-HSCT。3.年龄＞14岁Ph-ALL(费城染色体阴性ALL)1)CR1期，尤其MRD阳性或具有预后不良临床特征的患者（年龄≥40岁，诊断时白细胞计数高[T系≥100109/L，B系≥30109/L]，预后不良细胞遗传学或Ph阳性）。2)≥CR2期。3)复发/难治Ph-的ALL：进行挽救性allo-HSCT与新的免疫治疗，尤其是CAR-T可以使用并桥接allo-HSCT。3．年龄≤14岁Ph-1）CR1期：28-30天内未能达到血液学缓解或MRD＞1%；巩固强化后达到缓解时B-ALLMRD＞0.01%或T-ALLMRD＞0.1%；伴MLL/KMT2A+。2）≥CR2期。3）复发/难治Ph-的ALL：进行挽救性allo-HSCT与新的免疫治疗，尤其是CAR-T可以使用并桥接allo-HSCT。以上内容摘选自中华医学会血液学分会于2021年9月发表新的异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗血液系统疾病专家共识。移植适应症的选择是多种因素来抉择的，移植后不代表一劳永逸，必需积极的复诊。切不可大意，移植后的感染难关、排斥反应难关要积极面对。移植后也有复发的可能，所以需要定期复查。参考文献：ZhangXH,ChenJ,HanMZ,HuangH,JiangEL,JiangM,LaiYR,LiuDH,LiuQF,LiuT,RenHY,SongYP,SunZM,TangXW,WangJM,WuDP,XuLP,ZhangX,ZhouDB,HuangXJ.TheconsensusfromTheChineseSocietyofHematologyonindications,conditioningregimensanddonorselectionforallogeneichematopoieticstemcelltransplantation:2021update.JHematolOncol.2021Sep15;14(1):145.doi:10.1186/s13045-021-01159-2.

（一）微小残留病灶及其临床应用现状急性髓细胞白血病（AML）是一种极其异质性的疾病，其特征和预后各不相同，由多种恶性细胞生物学因素驱动，包括基因突变和染色体畸变的不同组合，以及细胞表面抗原的异常表达。在超过90%的病例中存在的一种或多种此类异常的检测在诊断、治疗期间以及在形态学完全缓解（CR）患者的随访中具有预后意义，可被用于微小残留病灶（MinimalResidueDisease，MRD）的检测。MRD也称为最小残留病灶（minimalresidualdisease），可测量残留疾病（MRD），是指按目前的疗效标准经过治疗取得完全缓解（CR）后体内残存微量肿瘤细胞的状态，评估MRD被认为是接受强化治疗方案的新诊断AML患者的风险分层和治疗决策的重要预测指标。支持使用MRD作为低强度方法（包括新药物）治疗的患者的预测生物标志物的证据仍然有限。这可能反映了一个事实，即大多数“不适合”的患者预计不会通过目前可用的低强度治疗获得深度缓解。（二）对接受低强度含VEN治疗方案的AML患者，MRD监测对于预后判断是否重要？MRD评价对AML患者的治疗决策和预后具有较强的预测能力。ELNAML-MRD工作组最近更新的建议：针对标准巩固结束时MRD持续阳性的预后良好和中等ELN风险患者复发的风险很高，应给予同种异体SCT，并在可能的情况下进行维持治疗，ELN预后风险相同且MRD阴性的CR患者治愈率高。两项Meta分析结果提示同种异体SCT前MRD状态与同种异体SCT后复发和生存密切相关。但移植前CRMRD阳性转换为CRMRD阴性潜在的益处必须通过前瞻性研究来证明。现有数据表明，移植后移植物抗白血病（GVL）效应在MRD阳性和MRD阴性患者中相似。总体而言，接受强化治疗方案的AML患者MRD评估与预后相关，但MRD阴性患者中也有25%-30%复发。因此，MRD还不能为每一个患者做出精准预测，它的使用需要改进和验证，以更好地个性化开展缓解后治疗。在低强度化疗方案中，VEN联合HMA显著改善了“不适合”强化疗和AlloSCT的患者的结局。Viale-A试验的结果表明，未经治疗的老年不适合强化疗AML患者中，与单独使用Aza相比，VEN和Aza联合使用显著提高了细胞遗传学完全缓解率（CRc）和MFC-MRD阴性缓解率。Pratz等对Viale-A试验患者进行了更长时间的随访（中位数＞20个月）发现，获得CRc且MFC-MRD阴性的患者也显示出比CRc且MFC-MRD阳性的患者更长的缓解时间（DOR）、OS和无事件生存期（EFS）。含VEN治疗组190例获得了CRc，其中86%通过MFC评估了MRD。41%MRD阴性。MRD阴性患者的DOR、EFS和OS中位数未达到，MRD阳性患者的DOR、EFS和OS中位数分别为9.7、10.6和18.7个月。用NGS对100例患者的MOL-MRD进行了评估：50%的FLT3突变患者、49%的IDH1/2突变患者、30%的TP53突变患者和88%的NPM1突变患者获得CR-MRD阴性。多因素分析显示CR-MRD阴性是OS的强预测指标（HR0.285）。值得注意的是，25%的患者在第1个周期结束时获得CRMRD阴性，27%在第2个周期和第4个周期之间，另有21%在此后获得应答。因此，MRD反应的时间可能与血液学缓解的时间无关，并且可能发生在患者获得CR之后。总之，来自VIALE-A的数据表明，在低强度和长时间治疗的情况下，治疗期间任何时候的MRD反应都可以预测OS。包括在VEN和HMA的基础上添加第三种药物在内的策略正在研究中，以评估MRD阴性和患者预后的可能好处。在已发表的研究中值得注意的是，DiNardo等人。VEN和FLAG-IDA联合方案在96%的未治疗AML和69%的R/RAML中达到CRMRD阴性，在94%和78%的移植患者中，未治疗和R/R分别达到CRMRD阴性。类似地，另一项单中心、单臂、2期试验评估了VEN联合克拉去滨、伊达比星和阿糖胞苷强化化疗对未经治疗的AML或高危MDS患者的疗效。该联合方案诱导了较高的分子缓解率：37/45例患者（82%）。在这项研究中，经过13.5个月的中位随访，中位DOR、EFS和OS均未达到。此外，所有预后亚组都获得了持久的MRD阴性缓解。（三）MRD是探索基于VEN的低强度治疗益处的相关研究的可靠替代终点吗？为什么要选择替代治疗终点？所有肿瘤学药物的最终目标是改善以病人为中心的“硬”终点，如OS、生活质量或两者兼而有之。然而，当主要终点是生存时，临床试验可能需要长达10年的时间来证明实验性药物的益处，并可能要求大量患者“需要治疗”，这对成本要求有相当大的影响。由于这样的原因，需要替代（代理）终点，它可以比主要终点更早地给出相同的与治疗效果相关的信息。使用替代终点来衡量新药是否有效，可以促进更快地获得新的治疗方法。近年来，在癌症治疗领域，替代终点几乎占所有支持监管批准的临床研究的80%，部分原因是美国和欧洲医疗机构在药物批准方面越来越多地使用“快速”监管途径。有价值的替代终点应该与真实结果密切相关，位于最终结果的因果路径中，可早期呈现且相对容易测量。已经开发了几种方法来评估替代终点的预测价值。在AML患者中，MRD将是作为生存受益的替代终点一个理想的候选指标。一篇Meta分析支持将MRD状态作为替代终点，该分析纳入81篇文献，11，151例未经治疗的AML患者，证实MRD阴性对AML的预后具有重要意义，可能是DFS和OS的有效替代标志，而与年龄、AML亚型、样本类型、MRD评估时间和MRD检测方法无关。尽管现有数据表明MRD作为一个替代终点可以指导AML的治疗选择，但还需要进一步的前瞻性研究来验证，尤其是在接受低强度治疗的患者中。（四）探讨AML深度缓解的检测价值是什么？尽管大多数AML患者在诱导化疗后达到CR，但仍需进行缓解后治疗以防止复发。选择最佳的巩固，特别是对于中度危险的AML患者，仍然是一个挑战。通过任何方法（MFC/MOL）检测的MRD是改善预后、监测和形态学缓解期间疗效-反应评估的重要生物标志物。特别是MRD分析对于在获得CR的患者中识别初次化疗后预后不良的亚组至关重要。尽管ELNMRD小组做了大量的工作，但仍然需要进一步标准化MRD分析和分析工具，以允许更强的预测能力。方法的差异和缺乏标准化限制了不同实验室之间MRD评估的可比性。例如，尽管NGS仍然是一种有希望的MRD分析方法，但它在实验室间的重现性尚未得到评估。关于MOL和MFC检测的结合，一些研究表明，每一项技术对于预测接受强化方案治疗的年轻AML患者的复发率和生存率具有独立和附加的预后价值。需要进一步研究将多种MRD检测结果整合为一个预后评分。重要的是，在MRD阳性的中危组患者中，还没有进行常规治疗或AlloSCT之间的随机比较，移植后MRD的有效性也没有得到验证。由于这个原因，ELN指南建议所有AML临床试验在治疗期间的任何BM评估和对CR患者的随访中包括MRD监测。此外，在非强化AML治疗中MRD与预后的相关性尚未得到证实。所有现有数据支持以下结论：以VEN为基础的低强度治疗中监测MRD可用于预测CRc患者的生存率和复发风险。遗憾的是虽然与标准治疗相比包括VEN在内的低强度治疗提高了老年/“不适合”患者存活率和生活质量，但尚仍并不能转化为长期治愈的证据。为什么要在没有治疗前景的“不适合”患者群体中进行MRD研究呢？（1）大多数接受低强度治疗的AML患者通常会持续接受低强度治疗，直到其失败和/或不可接受的毒性。那么在不影响预后的情况下有没有停止治疗的可能性呢？最近的观察表明，在两个小的队列中，由于不同的原因，其中一些人停止了治疗，复发的风险和RFS和OS的持续时间相似。在“停止”队列中，有利于持续无治疗缓解的因素包括诊断时的NPM1和/或IDH2突变，MRD阴性CR，以及停药前至少12个月的基于VEN的联合治疗。但进一步确认这些发现，需前瞻性随机停药研究来澄清。（2）一些最初认为“不适合”强化治疗的患者（主要是由于疾病本身）可以在疾病缓解后变得“适合”，因为体能状况、工具性日常生活活动（instrumentalactivityofdailyliving）、感染和器官功能显著改善。根据疾病的预后风险，这些患者可以重新适应AlloSCT的巩固。这部分最初用VEN-HMA联合治疗后接受AlloSCT的患者达到CRMRD阴性被认为是一个有利的预后因素，这和移植前接受强化治疗的那部分患者一样。因此，CRMRD阴性的实现被列为研究高危AML患者接受VEN联合强化化疗后AlloSCT的临床试验的目标之一，（3）未来的分析应该确定在探索低强度治疗的临床试验中，哪一个终点实际上可以被识别为合格的MRD作为替代终点。例如，治疗期间MRD水平的降低，实现MRD阴性，以及患者MRD阴性的频率的改善。结论：基于VEN的联合治疗AML患者CRMRD阴性的提高与生存率的提高有关。然而，在这些患者中使用MRD作为替代终点需要随机研究等进一步的验证，以确定其在临床管理和复发预测中的明确作用。治疗或随访期间的长期MRD监测应基于个体临床特征。对MRD阴性亚群的治疗去强化/停止的研究可以进一步扩大MRD监测的临床益处的证据。参考文献：1.FrontOncol.2022Jul18;12:890871.doi:10.3389/fonc.2022.890871.eCollection2022.2.Blood(2021)138(26):2753–67.doi:10.1182/blood.2021013626

目的用多参数十色流式细胞术（MFC）监测异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）前微小残留病（MRD）是否能够预测急性髓系白血病（AML）患者的预后？什么深度水平的MRD可以用来帮助指导HSCT的时机？单倍体HSCT能否改善MRD阳性AML患者的预后？为了解决这些问题，我们启动了这项回顾性研究。方法回顾性分析96例AML患者，根据移植前MRD水平（从5×10-2到<1×10-4）分为5组，分析OS、DFS和CIR,其次我们比较了MRD阴性和阳性AML患者（临界值=1×10-3）接受allo-HSCT的预后，并进一步分析了MRD阳性患者在接受不同移植方式后的预后。结果结果发现，MRD阴性组2年OS和DFS均高于MRD阳性组，移植前MRD根除越深，AML患者预后越好，随后，在HSCT时MRD仍呈阳性的AML患者中，我们发现单倍体HSCT比HLA全相合移植（MSDT和MUDT）具有更好的预后。结论在allo-HSCT前实现MFC-MRD<10-3（10-4更好）可以减少AML患者的复发，并显著改善OS和DFS，而对于移植前未达到MRD阴性的患者，单倍体HSCT可以推荐作为首选的移植方式。

曾辉医生按：感谢信任，在壬寅年重阳节前夜（2022-10-03）在一位T细胞白血病（T-ALL）患者身上完成放疗技术集大成：全身骨髓照射（TMI）+海马保护下的全中枢照射(HP-CSI)+全淋巴结照射(TNI)。放疗是白血病/淋巴瘤移植前的神助攻。王某（W），男，36岁（出生时间：1986-07-17）放疗方案：治疗时间轴：2022-09-27入院当日定位，2022-10-03（壬寅年重阳节周一放疗），2022-10-04进仓，7个日历日搞定全套放疗。T-ALL1.全淋巴结照射（TNI）:残留区：前纵膈(HFRT16Gy/2FBED=28.8Gy);其余淋巴结区域含脾脏和肝门区12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)2.全骨髓（TMI）:8Gy/2F(HFRTBED=12Gy)3.海马保护的全中枢轴（HP-CSI）:12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)

网上盛传120万一针的抗癌药，是CAR-T（细胞免疫疗法）的一种药品，这种疗法是治疗癌症的新型免疫疗法，号称能“一针清零癌细胞”。虽然此药对某些肿瘤效果良好，但价格昂贵一般家庭负担不起。幸运的是，有很多患者通过加入临床试验的方法可以免费应用到此类药物，即治疗了疾病又不用支付药物的费用，狠赚了一把。过去的CAR-T产品主要是针对B淋巴细胞或骨髓瘤，而对于急性髓系白血病或复发T急性淋巴没有相应的CAR-T。目前我中心已有针对此方面的CAR-T药物，对于复发急性髓系白血病应用传统治疗复发难治药物仍不能控制，以及T淋巴细胞白血病复发却没有更好的方案，可尝试应用此方法治疗，如果幸运控制病情可使自己有进一步进行移植的机会。参与此试验的好处是：药物是免费的，大部分化验检查是免费的；相比较于化疗治疗，这是最新的方法，对于大部分化疗治疗无效的急性髓系白血病或T淋巴细胞白血病是有效的；治疗成功能使自己桥接到移植，提高移植疗效。需要加入的条件：注意自己发病时免疫表型是否表达CD7。年龄一定是大于14岁而不超过60岁的患者。如果有意愿会有进一步筛查化验（具体费用大部分是报销的)。