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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 一．[定义]特发性低促性腺激素性性腺功能减退(idiopathichypogonadotropichypogonadism，IHH)是一种发生在下丘脑的疾病，由于下丘脑先天性缺乏分泌促性腺激素释放激素(GnRH)的功能，或者因为下丘脑下部不能脉冲式释放GnRH，从而使垂体不能分泌促性腺激素(FSH、LH)，导致青春期不能启动，性腺功能低下，最终引起不孕不育。如果患者同时伴有嗅觉消失或减低，又称为卡尔曼氏综合征(kallmann，KS)。IHH总体发病率为1/2000~1/10000；男女比例：5:1。 二．发病机制1.青春期的启动是以睡眠期下丘脑脉冲释放促性腺激素释放激素（GnRH）为标志，周期约60-90min，随着年龄增长频率逐渐增加，直至昼夜均有规律的脉冲峰出现。2.GnRH的脉冲分泌刺激垂体以同样的节律分泌促黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），睾丸或卵巢在LH的刺激下开始分泌性激素，生殖细胞在FSH的刺激下也开始分化产生精子或成熟卵泡。3.下丘脑或垂体病变导致GnRH或FSH/LH生成和分泌减少，导致青春期无法启动，生殖系统始终停留在青春期前的状态。男性IHH患者的LH脉冲分泌异常有下列几种方式：无脉冲分泌、脉冲幅度低、脉冲频率不足，24小时不足7个脉冲、夜间出现脉冲分泌。 三．[临床表现]1.第二性征不发育和配子生成障碍：男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。2.骨骺闭合延迟，上部量/下部量<1，指尖距>身高，易患骨质疏松症。3.嗅觉障碍：因嗅球和嗅束发育异常，约40%-60%IHH患者合并嗅觉丧失，不能识别气味。4.其他表现：面中线缺陷，如唇腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像运动等。 四．[诊断]1.男性：骨龄>12岁或生物年龄≥18岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低[≤3.47nmol/L（100ng/dl）]且促性腺激素FSH和LH水平低或“正常”。2.女性：生物年龄14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇（E2）水平低且促性腺激素水平低或“正常”。3.且找不到明确病因者，拟诊断本病。 因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此IHH的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14岁尚无青春发育的男性，应进行青春发育相关检查。对暂时难以确诊者，应随访观察到18岁以后，以明确最终诊断。 4．病史 关注以下临床表现：出生史、有无青春期身高增长加速和18岁后仍有身高持续增加（提示骨骺闭合延迟）、有无阴毛生长、能否识别气味、有无青春发育延迟或生育障碍或嗅觉障碍家族史、有无唇腭裂手术史。男性患者需询问勃起和遗精情况，以及有无隐睾手术史；女性患者需询问有无乳腺发育和月经来潮。5．查体 对男性患者，应测定身高、上下部量、指间距、体重和BMI，阴毛Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积（用Prader睾丸计进行对比）；应重视睾丸体积在诊断IHH中的重要意义：隐睾或体积1-3ml，提示诊断IHH；体积≥4ml，提示青春发育延迟或部分性IHH；对女性患者，应测定身高、乳腺和阴毛Tanner分期和外阴发育成熟度。6．辅助检查：（1）一般检查：肝肾功能、血尿常规，以除外慢性系统性疾病或营养不良导致青春发育延迟。（2）性激素：FSH，LH，睾酮，雌二醇，孕酮（女性）；重视基础状态LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。（3）其他相关激素：GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮质醇（8am）/24h尿游离皮质醇，FT4/TSH。（4）影像学检查：鞍区MR，以除外各种垂体和下丘脑病变；骨密度、双肾超声和骨龄。骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别判断有重要价值。正常男性骨龄达到12岁时，青春发育自然启动。IHH患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄2-3年。暂时性青春发育延迟者，骨龄达到12岁时就会开始青春发育；如骨龄>12岁甚至骨骺闭合时仍无青春发育迹象，且LH、FSH和睾酮水平低下，可确诊IHH而非暂时性青春发育延迟。（5）戈那瑞林兴奋试验：禁食过夜后在30s内静脉注射戈那瑞林100ug，分别于-15、0、25、45、90和180min采血测定FSH、LH。在男性，60minLH≥8IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟；结果：正常反应：静脉注射GnRH后，LH比基值升高2~3倍，高峰值出现在15~30分钟过度反应：高峰值比基值升高5倍以上延迟反应：高峰出现时间迟于正常反应出现时间无反应或低弱反应：LH值无明确变化，一直处于低水平或稍有上升（不足2倍），FSH变化更小垂体激素输液泵治疗入组条件：LH大于基础值3倍以上，且＞1mIU/mlFSH大于基础值2倍，且＞1mIU/ml（6）曲普瑞林兴奋试验：肌注曲普瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平。对男性，LH60min≥12IU/L提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟；LH60min≤4IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH。LH60min在4～12IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺轴功能完全启动；LH60min≤6IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺轴功能部分受损。（7）HCG兴奋试验（可选）：用来评价睾丸间质细胞（Leydig细胞）功能，主要有两种方法：单次肌内注射绒毛膜促性腺激素（HCG）2000~5000IU，测定0、24h、48h和72h血睾酮水平。或肌内注射HCG2000IU，每周2次，连续2周，测定注射前、注射后第4、第7、第10、第14天睾酮水平。睾酮≥3.47nmol/L（100ng/dl）提示存在睾丸间质细胞，睾酮≥10.41nmol/L（300ng/dl）提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎重评估试验结果，必要时重复试验或试验性促性腺激素治疗3个月，观察睾酮水平变化。(8)嗅觉测试：若不能鉴别酒精、白醋、水和香波等的气味，可拟诊卡尔曼综合征。嗅觉诱发电位和嗅球嗅束薄层MRI（可选）,可客观评价嗅觉损伤程度和嗅球嗅束的发育状态。 五．[男性IHH治疗]目前治疗方案主要有三种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。方案可根据患者下丘脑-垂体-性腺轴的功能状态以及患者的需求进行选择，并可互相切换。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗，通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。（一）睾酮替代治疗男孩的睾酮替代治疗一般在14岁开始。1.IHH确诊后若患者暂无生育需求，睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg1次/d～40mg3次/d，或十一酸睾酮注射剂125mg肌内注射每月1次。6个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80mg2次/d～80mg3次/d或十一酸睾酮注射剂250mg肌内注射每月1次；此方案逐渐增加睾酮剂量，模拟正常青春发育过程，让患者逐渐出现男性化表现，避免睾酮升高过快导致痛性勃起。2.<18岁而因小阴茎就诊患者：短期小剂量睾酮治疗（十一酸睾酮胶丸，40mg1～2次/d，3个月），有助于阴茎增大接近同龄人，一般不影响骨龄和成年终身高。3.口服十一酸睾酮胶丸，以乳糜微粒形式通过肠道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。进食含有一定量脂肪的食物，有助于药物吸收。4.十一酸睾酮注射制剂为油性制剂，深部肌内注射后，油滴内的十一酸睾酮被逐渐吸收入血，因此一次注射可维持较高睾酮水平达1个月。5.疗效：用药6个月后可有明显男性化表现，2～3年后可接近正常成年男性水平。6.随访：起始2年内，2～3个月随访1次，监测第二性征、睾丸体积、促性腺激素和睾酮变化。此后可每年1次随诊，常规体检，包括身高、体重、睾丸体积、促性腺激素、睾酮、前列腺超声检查和前列腺特异抗原（PSA）、血红蛋白和骨密度；如睾丸体积有进行性增大，应停药观察，警惕下丘脑-垂体-性腺轴功能逆转为正常的可能性。7.副作用：睾酮长期替代治疗可以产生的不良反应包括痤疮或原有的痤疮加重、膀胱刺激症状(尿频)、男子乳腺增生、乳腺痛性欲亢进、痛性勃起(与剂量过大有关)、非特异性附睾炎(阴囊或腹股沟部疼痛寒战)下肢水肿、体重增加、红细胞增多(头晕腹痛、腹泻便秘)、过敏反应(皮疹、哮喘神经血管性水肿)、注射局部反应(瘙痒、发红、疼痛)、肝功能异常、免疫力减退(继发真菌感染或其他细菌感染)脂质代谢紊乱和精神障碍(欣快感注意力不集中、烦躁、情绪不稳定、失眠和暴力倾向)。9.费用：此治疗方案相当于代替睾丸的工作，治疗费用平均300元／月。（二）HCG/HMG联合生精治疗（1）适用人群：有生育需求的IHH患者。（2）原理：人绒毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亚单位相同而β亚单位相似，可模拟LH对睾丸间质细胞产生刺激作用，促进睾酮产生。绝经后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，联合HCG+HMG肌肉注射，可促进睾丸产生精子。（3）剂量和方案：先肌注HCG2000～3000IU，每周2次，共3个月，期间调整HCG剂量，尽量使血睾酮维持在300-500ng/dl；然后添加肌注HMG75-150IU，每周2-3次，联合HCG进行生精治疗。为提高依从性，可把HCG和HMG混溶于生理盐水（或注射用水）中肌注，每周2次。（4）随访：间隔2-3个月随访一次，需监测血睾酮和ßHCG水平、睾丸体积和精液常规；70-85%患者在联合用药0.5～2年内产生精子。基因重组工程合成的LH和FSH，纯度更高，患者可自行皮下注射，但价格昂贵，疗效和HCG+HMG联合治疗类似。（5）疗效预测因素：初始睾丸体积和治疗过程中睾丸体积增大的幅度，是预测精子生成最重要指标。睾丸初始体积大于4mL是生精治疗成功的有利因素，而隐睾（史）却正相反；既往雄激素治疗史，不影响生精疗效；（6）疗效不佳的处理：如治疗过程中睾酮水平均低于100ng/dl、或治疗2年期间睾丸体积无进行性增大且精液中不能检测到精子，可考虑停药或试用脉冲式GnRH治疗；（7）其他：有文献提示，在大量精子生成后，单用HCG可维持生精功能；当有大量精子生成时，如患者暂无生育需求，可行精子冻存；如长期治疗仅少量精子生成，且长时间妻子不能自然妊娠者，需借助辅助生育技术提高妊娠机会；如精液中未检测到精子，可尝试附睾或睾丸穿刺取精；成功生育后，如患者无再次生育计划，可切换到睾酮替代治疗方案；（三）脉冲式GnRH生精治疗 1.适用人群：有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者。2.原理：通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。 戈那瑞林，GnRH脉冲治疗使用的GnRH药物;静脉注射2分钟，血药浓度即达峰值，半衰期为20分钟，非常适合模拟GnRH脉冲。由于其他类型的 GnRH类似物（包括 GnRH激动剂和 GnRH拮抗剂）生物活性为内源性 GnRH的数十至数百倍，短期给药虽然可以刺激ＬＨ和FSH升高反跳使促性腺激素短暂升高，但持续给药会占据和消耗 GnRH受体，对垂体释放促性腺激素起抑制作用，故不推荐应用于GnRH脉冲泵治疗。3.起始剂量和随访：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。带泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访一次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访一次，依据患者的具体情况调整药物剂量。4.GnRH脉冲泵疗效:◆治疗3天后，LH和FSH水平迅速提高，并随脉冲注射出现相应的脉冲波动。 ◆治疗12周后，青春期开始启动(即LH／FSH＞0.7)，垂体规律释放LH/FSH脉冲，性腺发育，性激素水平升高，性征变化。◆治疗24周后，男性睾丸增大、阴茎增长增粗，晨勃次数、勃起频率均明显增加，性欲明显改善有精液和精子产生；女性出现规律月经来潮，有排卵和黄体生成。5.GnRH脉冲治疗前药物洗脱期(1)GnRH脉冲治疗前，应停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治疗至少1个月。(2)GnRH脉冲治疗期间，尽量避免使用干扰下丘脑-垂体-性腺轴的性激素相关药物。 6.终止治疗①部分患者对GnRH脉冲泵治疗反应较差，如部分携带ＫＡＬ１基因突变的ＣＨＨ／ＩＨＨ患者，可能由于该基因突变导致的GnRH缺乏相对更严重，或基因突变破坏了GnRH信号的转导通路，对GnRH治疗敏感性下降；②对于GnRH脉冲泵治疗敏感的患者，理论上应长期坚持治疗；③成功生育且无继续生育意愿，主动要求替换为其他治疗的患者，可考虑ｈＣＧ治疗或雄激素替代治疗；④射出精液内存在精子，成功地冷冻保存后，暂时无生育需求，可考虑替换为其他治疗；⑤长期治疗不敏感或疗效不佳（无性腺发育和／或精子生成），可能存在GnRH抗体，建议更换为其他治疗；⑥严重GnRH药物相关不良反应（如皮疹），建议更换为其他治疗或暂时中止，不良反应经治疗逆转恢复后，方可继续使用GnRH脉冲泵。2022年12月30日
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马增翼副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经外科 引子：小力（化名）是个16岁男孩，今年上高一，可是同班男同学都已经开始发育，他的身体却一点变化都没有，声音还和小学时期一样，也没有喉结、胡须、腋毛、阴毛，虽然身高和其他同学差不多，但他的外生殖器却一点都没有长大。焦急的父母带着他来就诊，问医生：小力是生病了吗？该怎么办？医生通过一系列化验、检查，诊断小力得了特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）。青春发育受下丘脑和垂体调控，下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH）作用于垂体，刺激垂体合成促性腺激素——黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），LH和FSH作用于性腺，促进睾丸分泌睾酮（T）或卵巢分泌雌二醇（E2）和孕酮（P），从而开始第二性征发育。当先天性下丘脑GnRH合成、分泌或作用缺陷时，垂体不能产生足够的促性腺激素，因此睾丸和卵巢也不能产生相应的性激素，就会出现第二性征不发育或发育不良，也会导致不育，这一类疾病称为IHH。IHH是一类罕见的遗传病，病因在下丘脑或垂体，约50%的IHH患者合并嗅觉缺失或减退，部分IHH还可能合并其他发育异常，如唇裂、腭裂、单侧肾缺如等。第二性征发育表现男孩大于14岁尚未出现第二性征发育（睾丸容积＜4mL），或女孩大于13岁尚未出现第二性征发育（乳房增大），建议至医院内分泌科进行规范评估。如评估结果提示垂体促性腺激素（LH和FSH）低于正常或在正常参考范围内，同时，女性的雌二醇（E2）和孕酮（P）或男性的睾酮（T）低于正常，需排查IHH。IHH的治疗方法需根据患者的年龄、治疗目的及个人意愿来选择，目前主要的治疗方式有三种：（1）垂体激素输液泵治疗：垂体激素输液泵可装载戈那瑞林（人工合成的GnRH），并通过预设的脉冲分泌模式将GnRH输注到皮下，可模拟下丘脑的GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进第二性征发育并恢复生育能力。（2）促性腺激素治疗：常用药物为绒促性素（HCG），也可以联合尿促性素（HMG）同时治疗，通常需要每周肌肉注射2-3次。促性腺激素治疗既能促进第二性征发育，也可以恢复生育能力。性激素替代治疗：男性口服或肌肉注射十一酸睾酮，可以促进男性化，恢复性功能，但不能促进睾丸生长，也不能产生精子，主要适用于睾丸大小接近正常且没有生育要求的患者；女性口服雌二醇及孕酮，可以促进乳腺发育、子宫增大及月经来潮，但不能产生卵子，适用于没有生育要求的患者。通过医生的解释和介绍，小力和他的父母商量后选择了垂体激素输液泵治疗，经过数月的治疗，小力终于出现了青春期该有的表现，声音变粗了，脸上长了青春痘，唇上出现了胡须，阴毛和腋毛也开始生长了，坚持治疗后他的睾丸体积和阴茎长度也明显追赶到成人正常水平，有了晨勃和遗精的表现。垂体激素输液泵主要由四部分组成：人工智能控制系统、机械泵系统、储药器及与之相连的皮下输注管路。使用步骤主要分为：①将戈那瑞林（人工合成的GnRH）药液转移到储药器；②安装储药器，并与皮下输液管路相连；③设定脉冲频率及给药量，脉冲频率通常为90分钟1次脉冲，起始GnRH剂量为每次10μg。垂体激素输液泵垂体激素输液泵体积小，操作简便，创伤小，通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，能模拟生理状态中下丘脑GnRH的分泌模式，重建下丘脑-垂体-性腺轴，促进第二性征发育及恢复生育能力的效果均优于传统治疗方法。2022年09月19日409
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 戈那瑞林，GnRH脉冲治疗使用的GnRH药物;静脉注射2分钟，血药浓度即达峰值，半衰期为20分钟，非常适合模拟GnRH脉冲。由于其他类型的GnRH类似物（包括GnRH激动剂和GnRH拮抗剂）生物活性为内源性GnRH的数十至数百倍，短期给药虽然可以刺激ＬＨ和FSH 升高反跳使促性腺激素短暂升高，但持续给药会占据和消耗GnRH受体，对垂体释放促性腺激素起抑制作用，故不推荐应用于GnRH脉冲泵治疗。 一.戈那瑞林药液配置与安装：注射用戈那瑞林，以200μg/ml（６支100μｇ规格的戈那瑞林溶于３mL生理盐水）的浓度抽吸入一次性泵用储药器，并置于GnRH脉冲泵中，连接一次性泵用输液器，将皮下输注装置植入皮下并固定。 二.初始剂量、频率设定正常下丘脑以脉冲模式分泌GnRH12～16次／ｄ，研究显示，使用GnRH脉冲泵治疗CHH／IHH男性，９０min输注一次脉冲对男性的促性腺激素及生殖激素升高、青春期启动及第二性征发育是较其他频率有效的，初始剂量设置为皮下注射剂量１０μｇ／脉冲。根据研究及临床应用建议，初始设置GnRH脉冲泵输注方式为：设置脉冲泵每90分钟1次脉冲，每次10μg皮下输注，24小时共16次脉冲。三.试戴期(3～7天)：◆根据2002年AACE诊断标准，初次诊断为lHH患者◆戈那瑞林兴奋试验后LH大于基础值3倍以上，且>1mIU/ml；FSH大于基础值2倍，且>1mlU/ml◆已诊断为IHH的患者，停用HCG、HMG、雄激素或雌、孕激素人工周期等药物治疗至少1个月GnRH脉冲泵疗效:◆治疗3天后，LH和FSH水平迅速提高，并随脉冲注射出现相应的脉冲波动。◆治疗12周后，青春期开始启动(即LH／FSH>0.7)，垂体规律释放LH/FSH脉冲，性腺发育，性激素水平升高，性征变化。◆治疗24周后，男性睾丸增大、阴茎增长增粗，晨勃次数、勃起频率均明显增加，性欲明显改善有精液和精子产生；女性出现规律月经来潮，有排卵和黄体生成。四.GnRH脉冲输注剂量调整：对于剂量的调整，有研究指出，若GnRH脉冲治疗后复查LH和（或）FSH值≤５IU／Ｌ，剂量递增５μｇ，最高为２５μｇ。剂量调整的原则是根据自我性体验(阴茎晨勃、勃起频率；手淫、遗精频率、性欲、性生活质量，生活质量评分)、体格检查(阴毛分布、睾丸、外生殖器发育、乳房发育Tanner评分)、性激素检查(FSH、LH、E2、T、P、PRL)和性腺超声的结果进行动态调整，每1～3个月应随访一次，男性患者治疗6个月以上者还应参考精液常规检查。必须在专业医师指导下进行剂量调节，不轻易改变。五.GnRH脉冲输入频率调整对于男性患者，一般GnRH脉冲频率为９０min可以有理想的治疗效果，不需要调整。对于效果不佳的患者是否采用变频模式，仍有待于进一步临床研究。六.GnRH脉冲治疗前药物洗脱期(1)GnRH脉冲治疗前，应停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治疗至少1个月。(2)GnRH脉冲治疗期间，尽量避免使用干扰下丘脑-垂体-性腺轴的性激素相关药物。 七.终止治疗①部分患者对GnRH脉冲泵治疗反应较差，如部分携带ＫＡＬ１基因突变的ＣＨＨ／ＩＨＨ患者，可能由于该基因突变导致的GnRH缺乏相对更严重，或基因突变破坏了GnRH信号的转导通路，对GnRH治疗敏感性下降；②对于GnRH脉冲泵治疗敏感的患者，理论上应长期坚持治疗；③成功生育且无继续生育意愿，主动要求替换为其他治疗的患者，可考虑ｈＣＧ治疗或雄激素替代治疗；④射出精液内存在精子，成功地冷冻保存后，暂时无生育需求，可考虑替换为其他治疗；⑤长期治疗不敏感或疗效不佳（无性腺发育和／或精子生成），可能存在GnRH 抗体，建议更换为其他治疗；⑥严重GnRH药物相关不良反应（如皮疹），建议更换为其他治疗或暂时中止，不良反应经治疗逆转恢复后，方可继续使用GnRH脉冲泵。 八. 正确用法垂体激素泵的泵友们对于戈那瑞林这款药物并不陌生，最近网上有一些所谓的“用药、用泵经验”在泵友中流传，为了给大家提供规范、安全、正确的用泵建议，针对以下传说中的“经验”咨询了药企的专业人员，结合垂体激素泵的使用方法，为大家分享正确用法！ (一)经验一：用3ml生理盐水兑9瓶100μg规格的戈那瑞林，将泵的药物浓度设置成1:300，可以用5天多，这样能相应节省耗材。解答：这是错误的！ 1、作为业内资深的垂体激素泵及泵用一次性耗材生产厂家，我们一直从安全的角度为用户考虑，建议3-4天更换一次耗材及注射部位。长时间不更换耗材并且不更换注射部位，会导致皮下结节、皮肤过敏、管路堵塞等问题，影响正常的治疗。 2、国内目前大家购买的戈那瑞林是(类)白色粉剂，本身是由甘露醇承载着戈那瑞林，目前经实验室观测，在生理盐水兑液后，约在第5天左右会出现药物稳定性改变“失效”的情况。药企建议为保障各位泵友的疗效，建议配好的药液使用时间不要超过3-4天。 (二)经验二：经常配药太麻烦，可以提前配好药液，储存在储药器中，放在冰箱里冷藏，即取即用，很方便。解答：这是错误的！ 1、如上述，为了保障药液效果和性质稳定，建议配好的药液使用时间不要超过3-4天。 2、冰箱内的细菌比较多，药液储存在储药器中并不能保证是无菌状态，容易细菌污染。 3、低温保存会导致甘露醇凝结，皮下不容易吸收，甚至会造成管路堵塞。 故因此建议大家不要提前配兑好药液、放置于冰箱存储使用！ (三)正确的用法 1.大多数患者的治疗方案是10μg/90min，每天输注的药液总量是160μg，戈那瑞林和生理盐水以1:200的浓度配比（即6瓶100μg规格戈那瑞林溶于3ml生理盐水），约3天半需要再次配药，也保证了配好的药液在使用过程中的稳定性。 2.管路耗材每3-4天更换一次，避免药物结晶、管路通畅和耗材无菌。如果感到针刺非常疼痛或者肉眼可见针头弯曲、变钝，那就要马上更换。 3. 注射部位每3-4天更换一次： 输注和植入部位首选腹部，其次可依次选择上臂、大腿外侧、后腰、臀部等，需避开腹中线、瘢痕、注射硬结、腰带位置、妊娠纹和脐周2～3cm以内。避免皮下硬结、吸收不佳、皮肤过敏等问题。但需要注意的是不同部位注射戈那瑞林，戈那瑞林的吸收率是不同的。记住“打一枪换一个地方”是避免注射部位出现硬结的最好方法。吸收效果依次为腹壁＞双上臂外侧＞臀部及大腿外侧。 4.如治疗方案的日总量不同，导致储药器的药液不能在3~4天及时用完，需调整药物浓度和药液配置方法，请在专业人员的指导下进行。 5.注意消毒正确消毒和及时更换耗材都是为了避免感染。使用泵的病友，一般用75%的酒精消毒注射部位，对于有酒精过敏史的病友，可以用生理盐水消毒，以注射点为中心，由内至外，环状消毒3次，每擦一次，换一个新的酒精棉球，擦拭完成后等待自然干燥。2022年05月09日3182
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 一.卡尔曼氏综合征定义卡尔曼氏综合征于1944年由Kallmann报告，病变部位在下丘脑伴嗅觉障碍或减退，由于下丘脑促性腺激素释放激素分泌障碍，导致促性腺激素分泌减少而继发性腺功能减退，从而导致男性出现小睾丸、小阴茎，精液量少甚至无精子症。该病流行病学特征尚不明确，粗略估计通常男孩的发病率为1/8000，女孩的发病率约为男孩的1/5。二.“卡尔曼综合征”有何表现1、性腺功能减退天生一张娃娃脸，眉清目秀，皮肤白皙，说话轻声细语，正是女孩心目中的“白马王子”。然而对所有女孩的追求视而不见。虽然长得高大英俊，但却手无缚鸡之力，看上去挺壮实，但全身的肌肉很松弛，体育成绩几乎不及格。大部分男性病患出现下部量大于上部量，呈类宦官体形，外生殖器幼稚状态，阴茎短小，睾丸较小或者隐睾，青春期第二性征发育缺如（无胡须、腋毛、阴毛生长，无变声）。2、嗅觉缺失或减退患者会有完全的嗅觉缺失，不可以辨别香臭，但一些患者可能仅表现出嗅觉减退。3、相关躯体异常表现卡尔曼综合征除了促性腺激素释放激素缺乏及嗅觉缺失，还会伴有各式各样的躯体异常，包括面中线发育缺陷如腭裂、唇裂，掌骨短及肾脏发育异常等。神经系统的表现包括感觉性听力下降，镜像运动（联带运动），眼球运动异常及小脑共济失调。迄今，肾脏发育异常及镜像运动仅在X连锁的卡尔曼综合征中发现。三.卡尔曼综合征无精不能生育如何治疗呢？俗话说，上梁不正下梁歪。该病是由于下丘脑不能正常分泌促性腺激素释放激素(GnRH)，进而引起垂体分泌卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)减少一一“上梁不正”，造成睾丸分泌睾酮(T)减少一一“下梁歪”，最终导致患者缺乏正常的性功能和生精功能。因此，可以通过纠正“上梁”(补充GnRH、FSH或LH)，进而纠正“下梁”(提高睾丸功能)，来治疗“卡尔曼综合征”(KS)。科学规范的治疗，卡尔曼综合征是可以治愈的，而且经过治疗，患者还能生育小孩，组建家庭，和正常人一样生活。对于男性卡尔曼患者治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。市场上目前只有两个产品获得药监局批准为GnRH脉冲泵，并正式进入临床应用，包括微创的火凤凰泵和凯联的茵诺泵。微创火凤凰泵通过了药监局批准的这两个GnRH脉冲泵产品，是同一个团队在不同时期的创新发明，尽管都是采用了微电机模拟脉冲方式，但是两者在产品性能方面还有了较大的区别。①适用人群：有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者。②原理：通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。③起始剂量和随访：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。带泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访一次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访一次，依据患者的具体情况调整药物剂量。④生精疗效：治疗3个月后就可能有精子生成。GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%。非隐睾患者2年精子生成率100%。治疗过程中，睾丸体积逐渐增大提示预后良好。⑤GnRH脉冲治疗可以帮助患者：促进并维持第二性征的发育；恢复生育能力；改善成人生长激素缺乏；提高骨密度，预防骨质疏松；降低心血管事件发生风险的可能。⑥GnRH脉冲治疗需要患者家庭具备一定的经济基础，而且使用该方案还有一个前提条件，患者的垂体功能必须是好的。GnRH作用在垂体促性腺激素细胞上，促进其分泌促性腺激素。如果垂体功能不好，比如有一些患者的垂体瘤做了手术，那么就没有促性腺激素细胞，这个药物就不能发挥作用了。这个时候，只能选用促性腺激素来进行治疗。2022年05月08日909
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 窗外春光正好，万物复苏，一派欣欣向荣的景象，然而26岁的小朱却高兴不起来，正在艰难地做决定。最终，满脸愁容地来到华山医院陈善闻医生的诊室。小朱自述结婚两年以来，没有能完成一次性生活，而家里老人却在反复催促他们夫妻俩要小孩子，让小朱苦不堪言。 陈医生在问诊中发现，小朱的语言声音比较女性化，喉结不明显。在体查发现，小朱的腋毛和阴毛都略显稀疏，乳房无发育，阴茎明显较同龄人短小，最关键的一点——两个“蛋蛋”犹如黄豆大小！这引起了陈医生的注意，立马安排小朱抽血化验、精液常规、彩超以及勃起功能测定，结果显示小朱的促黄体激素（LH）和睾酮水平都明显低于正常值，FSH位于正常值下限,无精症,而且勃起硬度只有二级！睾丸大约只有3mL左右。 检查完以后，我问了小朱最后一个问题：平时，你的鼻子对味道灵敏吗？他连忙说：我平时都闻不到什么味道，所以吃饭也吃得不香，我妈总说我就是因为饭吃得太少才没别人长得快......说罢，小朱「咯咯」地笑了起来。可我却笑不出来了。 陈医生告诉小朱：“正常男性都有2个睾丸，成年男性睾丸容积大约为15-25mL，如果睾丸的容积<12mL，提示睾丸发育不良。睾丸里面被分割成100-200个小小的房间，医学上称之为“睾丸小叶”。每个“小房间”里都有2-3条细长的小管子，我们称它们为“生精小管”。这里是孕育精子的摇篮。生精功能便是睾丸的主要功能之一。” “睾丸还有另一个主要的功能——产生雄激素！我们熟悉的睾酮便是雄激素的一种！雄激素的作用可大着呢！它支配着精子的产生，刺激男性生殖器官的健康发育，促进并维持男性第二性征，促进蛋白质的合成，尤其是肌肉蛋白的合成，使男性显得更加雄壮有力，除此之外，雄激素还有一个非常重要的作用，那就是维持男性正常的性欲！” 家长要时刻关注孩子睾丸的发育，尤其是到了青春期，假如孩子的睾丸和阴茎仍然没有明显的发育，要及时到医院就诊。小小的睾丸需要我们精心地呵护，才能充分发挥它们的功能，为“性”福生活保驾护航。” 我们最终给小朱明确了诊断：特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）:卡尔曼综合征。陈医生详细地向小朱解释了治疗方案，也让小朱对未来的日子重拾信心。基于小朱两年不育现实,和患者及爸妈沟通后,给予垂体激素泵进行GnRh脉冲治疗。第一个月的治疗结果，查体发现睾丸容积已经居然增加了一倍达到6ml，阴茎长4.6cm，阴囊皮肤松弛，出现色素沉着。治疗两个月时，再次查体发现睾丸容积进一步增加到了9ml，阴茎长4.9cm。治疗3个月时，小朱的声音变得低沉粗犷，而且自己发觉已经能出现晨勃,复查精液常规有精子出生。到了垂体激素泵治疗6个月时，查体显示睾丸容积13ml，阴茎长6cm，精子基本正常,能正常性生活;已具备成年发育状态。治疗结果很不错。 科学规范的治疗，卡尔曼综合征是可以治愈的，而且经过治疗，患者还能生育小孩，组建家庭，和正常人一样生活。对于男性卡尔曼患者治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。市场上目前只有两个产品获得药监局批准为GnRH脉冲泵，并正式进入临床应用，包括微创的火凤凰泵和凯联的茵诺泵。 通过了药监局批准的这两个GnRH脉冲泵产品，是同一个团队在不同时期的创新发明，尽管都是采用了微电机模拟脉冲方式，但是两者在产品性能方面还有了较大的区别。 ①适用人群：有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者。②原理：通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。 ③起始剂量和随访：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。带泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访一次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访一次，依据患者的具体情况调整药物剂量。④生精疗效：治疗3个月后就可能有精子生成。GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%。非隐睾患者2年精子生成率100%。治疗过程中，睾丸体积逐渐增大提示预后良好。⑤GnRH脉冲治疗可以帮助患者：促进并维持第二性征的发育；恢复生育能力；改善成人生长激素缺乏；提高骨密度，预防骨质疏松；降低心血管事件发生风险的可能。⑥GnRH脉冲治疗需要患者家庭具备一定的经济基础，而且使用该方案还有一个前提条件，患者的垂体功能必须是好的。GnRH作用在垂体促性腺激素细胞上，促进其分泌促性腺激素。如果垂体功能不好，比如有一些患者的垂体瘤做了手术，那么就没有促性腺激素细胞，这个药物就不能发挥作用了。这个时候，只能选用促性腺激素来进行治疗。2022年05月08日469
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 卡尔曼综合征与克氏综合症这两种疾病共同特征就是睾丸都较小，因此很多患者在没有进行检查的时候，经常会将两者混淆。但其实这两种疾病还是存在很大的区别的。接下来就详细说一说卡尔曼综合征与克氏综合症有哪些区别。一.症状不同1、卡尔曼综合征的表现 (1）性腺功能减退：多数男性患者会存在外生殖器末发育成熟，阴茎短小的症状，并且伴有睾丸小或隐睾的问题。卡尔曼综合征患者在青春期的时候还会表现出第二性征发育不足，例如无胡须、腋毛、阴毛生长，无声音改变等情況。女性卡尔曼综合征患者则会出现生殖器发育不良的情况，表现出青春期没有乳房发育，没有腋毛、阴毛生长，没有月经来潮等问题。(2）嗅觉缺失或感觉减退：卡尔曼综合征患者还会出现嗅觉退化的问题，严重的还会出现嗅觉完全缺失的问题。(3）相关身体异常：患者可能伴有各种身体异常，包括唇腭裂、掌骨短、肾脏发育异常等面部中线发育缺陷。2、克氏综合症的症状(1)生殖器小：克氏综合症男性患者也存在睾丸和阴茎相对较小的问题。这些患者的睾丸曲细精管还会出现纤维化、透明化等变化，从而导致管腔闭塞，间质细胞增生或聚集的问题。(2）第二性征发育异常：克氏综合症患者也存任第二性征发育缓慢，阴毛、胡须少，腋毛少，无喉结或很小喉结，声音相对较细等问题。但克氏综合症的性功能差，精液中没有精子。(3）女性特征：身材高挑，骨瘦如柴，四肢相对较长，肌肉量较少，皮肤较白。因为皮下脂肪丰富，皮肤和女性一样好，臀部和女性一样宽。约有一半患者的乳腺是“女性化的，部分患者有男性乳腺增生。(4）智力路差于常人：部分患者（约1/4）有智力低下，部分患者有精神障碍和精神分裂症倾向二.性激素不同1、卡尔曼综合征:因先天性下丘脑GnRH神经元缺陷、或GnRH合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足;黄体生成激素（LH）、卵泡生成激素（FSH）、睾酮（T）（T＜100ng/dl）水平均低下；2、克氏综合症:下丘脑-垂体功能正常，而睾丸分泌睾酮不足，故对垂体产生LH、FSH细胞的负反馈抑制作用减弱，因此表现为高促性腺激素性性腺功能减退症，既血LH、FSH水平明显升高，睾酮水平低于正常或为正常低限。三.染色体表现不同克氏综合症和卡尔曼综合征的主要区别是它有精液但多了一条染色体，正常男性是46，xy，而克氏综合症是47，xy。所以无法治愈。克氏综合症患者如果想要想生孩子，需要采取人工助孕的方式进行生育。例如，试管婴儿和人工授精。四.诊断不同1、卡尔曼综合征:本病通常在青春期明确诊断，但这种诊断可在婴儿期由于小阴茎和隐睾症而作出。在小青春期时，及时进行性激素水平测定也可确认存在性腺机能减退。对于女性来说，正常青春期发育开始于乳腺发育，继之身高突增，最后是月经来潮。本病的典型表现为乳房发育不全、快速生长减弱和原发性闭经。值得注意的是，阴毛的发育是正常的，因为它是由来自肾上腺的雄激素分泌控制的。当患者没有青春期发育，伴有嗅觉异常或其他表现，性激素水平（T、E2）及促性腺激素（FSH、LH）水平低，GnRH激发试验和HCG激发试验结果正常，染色体正常，基因结果也提示为上述致病基因，则可以考虑诊断Kallmann综合征2、克氏综合症:成年后症状典型的克氏综合征患者诊断并不困难，但青春期前患者的临床表现相对轻微，缺乏特异性，青春期后患者的临床表现也具有很大的差异性，许多患者并不具备上述典型症状，使疾病的诊断尤其是早期诊断较为困难。据统计，只有25%的患者得到诊断，青春期前得到诊断的不足10%，这些数据表明目前这一疾病的诊断率极低，大多数患者一生当中始终未能得到明确诊断。五.治疗不同1、卡尔曼综合征:科学规范的治疗，卡尔曼综合征是可以治愈的，而且经过治疗，患者还能生育小孩，组建家庭，和正常人一样生活。对于男性卡尔曼患者治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。市场上目前只有两个产品获得药监局批准为GnRH脉冲泵，并正式进入临床应用，包括微创的火凤凰泵和凯联的茵诺泵。 通过了药监局批准的这两个GnRH脉冲泵产品，是同一个团队在不同时期的创新发明，尽管都是采用了微电机模拟脉冲方式，但是两者在产品性能方面还有了较大的区别。 ①适用人群：有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者。②原理：通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。 ③起始剂量和随访：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。带泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访一次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访一次，依据患者的具体情况调整药物剂量。④生精疗效：治疗3个月后就可能有精子生成。GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%。非隐睾患者2年精子生成率100%。治疗过程中，睾丸体积逐渐增大提示预后良好。⑤GnRH脉冲治疗可以帮助患者：促进并维持第二性征的发育；恢复生育能力；改善成人生长激素缺乏；提高骨密度，预防骨质疏松；降低心血管事件发生风险的可能。⑥GnRH脉冲治疗需要患者家庭具备一定的经济基础，而且使用该方案还有一个前提条件，患者的垂体功能必须是好的。GnRH作用在垂体促性腺激素细胞上，促进其分泌促性腺激素。如果垂体功能不好，比如有一些患者的垂体瘤做了手术，那么就没有促性腺激素细胞，这个药物就不能发挥作用了。这个时候，只能选用促性腺激素来进行治疗。 2、克氏综合症:推荐青春期开始时即启动T替代治疗（TRT），在改善患者生活质量的同时，可避免发生严重并发症。生育能力保留：精液中未测得精子存在的克氏综合征患者，建议采用TESE术和ICSI技术达到生育或保留生育能力的目的。长期乃至终生的雄激素替代治疗是该病主要的治疗方法，其目的是改善患者雄激素不足的症状，促进第二性征发育，提高性功能和生活质量，预防并发症。通过现代辅助生殖技术，可以使部分患者达成生育后代的愿望。以上五点就是克氏综合症和卡尔曼综合征的主要区别。需要大家注意的是，不管克氏综合症还是卡尔曼综合征对于患者的生育都是有很大的影响的。因此，不管是存任那种疾病，都要及时去医院进行检查和治疗，保证身体的健康。2022年05月07日2233
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 “没有性欲，无法生育”是卡尔曼综合征患者身上最醒目的标签。这种发生在下丘脑部位的遗传性疾病，最常见的症状是青春期不发育，长大后不能生育。因此，对于卡尔曼综合征患者来说，疾病是伴随着他们一生的噩梦。 一.卡尔曼综合征定义: 卡尔曼综合征是一种伴有嗅觉障碍的低促性腺激素性性腺功能减退症，是由于下丘脑激素分泌异常导致促性腺激素和性激素分泌减少，进而引起性腺功能减退的遗传异质性疾病。卡尔曼综合症的男性患病率约为1/8000，女性约为男性的五分之一，大多数患者在进入青春期时才被确诊。二.卡尔曼综合征临床表现：卡尔曼综合征患者由于下丘脑-垂体-性腺轴障碍，下丘脑不能正常分泌GnRH，致使脑垂体分泌LH和FSH减少，最终导致睾丸分泌睾酮(T)减少，进而引起性腺功能减退。男性患者临床表现为青春期雄激素水平低下，无第二性征发育，内外生殖器为幼稚状态。无胡须、腋毛、阴毛，无变声，阴茎短小、睾丸小、少精或无精。三.卡尔曼综合征治疗:科学规范的治疗，卡尔曼综合征是可以治愈的，而且经过治疗，患者还能生育小孩，组建家庭，和正常人一样生活。 对于男性卡尔曼患者治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。 (一)睾酮替代:对于暂时没有生育需求的男性来说，使用雄激素是最佳的选择。雄激素方便、非常有效，很容易实现患者长胡须或者整个肌肉形态的形成，产生第二性征等。 (二)促性腺激素治疗则是利用HCG（人绒毛膜促性腺激素）/HMG（人绝经期尿促性腺激素）来模拟人体内源性LH（黄体生成素）及FSH（促卵泡雌激素）两种促性腺激素诱导性激素产生，进而促进精子产生、卵泡发育等功能。 促性腺激素治疗可以在很大程度上帮助帮助患者恢复生育能力。因为垂体无法分泌促性腺激素，通过体外直接补充促性腺激素，可以恢复睾丸和卵巢的正常工作。 但是，促性腺激素治疗存在一定的副作用，例如促进人体分泌过多雌激素，导致男性乳房发育。此种方法需要长期肌肉注射，患者较为痛苦，难以持之以恒，且人工合成制剂往往纯度不够，不仅影响疗效，而且可能会带来局部组织的不良反应。 (三) GnRH脉冲泵:市场上目前只有两个产品获得药监局批准为GnRH脉冲泵，并正式进入临床应用，包括微创的火凤凰泵和凯联的茵诺泵。通过了药监局批准的这两个GnRH脉冲泵产品，是同一个团队在不同时期的创新发明，尽管都是采用了微电机模拟脉冲方式，但是两者在产品性能方面还有了较大的区别。 1.适用人群：有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者。2.原理：通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。 3.起始剂量和随访：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。带泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访一次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访一次，依据患者的具体情况调整药物剂量。4.生精疗效：治疗3个月后就可能有精子生成。GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%。非隐睾患者2年精子生成率100%。治疗过程中，睾丸体积逐渐增大提示预后良好。5.GnRH脉冲治疗可以帮助患者：促进并维持第二性征的发育；恢复生育能力；改善成人生长激素缺乏；提高骨密度，预防骨质疏松；降低心血管事件发生风险的可能。6.GnRH脉冲治疗需要患者家庭具备一定的经济基础，而且使用该方案还有一个前提条件，患者的垂体功能必须是好的。GnRH作用在垂体促性腺激素细胞上，促进其分泌促性腺激素。如果垂体功能不好，比如有一些患者的垂体瘤做了手术，那么就没有促性腺激素细胞，这个药物就不能发挥作用了。这个时候，只能选用促性腺激素来进行治疗。2022年05月07日771
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 卡尔曼综合征(KallmannSyndrome)是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症。这种疾病最初于1944年由卡尔曼描述，是一种具有临床及遗传异质性的罕见病，卡尔曼综合征多累及男性，发病率男性约为1:10000，女性为1/50000-1/60000，男女比例大致为5:1，大多数病例呈散发性。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，卡尔曼综合征被收录其中。评估每10000男人中就有1人患有这种疾病，而这不幸的万份之一，恰恰是发生在生命最绚烂的青春期，无法深嗅玫瑰的芬芳。在百度贴吧“卡尔曼综合征”吧里，一位病友的故事就像守候在被玻璃罩隔绝的玫瑰花旁的小王子。眉清目秀，声音清脆，一直到16岁，他没有像其他男生一样变得强壮而粗犷，没有花香也没有玫瑰色的梦，难以启齿，刻意隐藏，有时候仿佛看见折翼的天使，忍受孤独和不解，极度自卑，多次试图自杀……从全世界来看，这是个极为罕见的病症，但在这个贴吧里，却是那么多患者痛苦的共同经历或记忆。所幸的是，有一些人，被看见，被爱和关怀“治愈”。卡尔曼不是多难治愈的病，只是比较罕见，因为不被了解、刻意隐藏等原因，患者比较难以被发现和接受治疗而已。如果能重视早期症状，积极配合医生治疗，患者有很大机会正常结婚生育。其实，每个卡尔曼都有精神压力的问题，不妨乐观一点，父母是这个世界最神奇的魔术师，赋予每个生命自己独特的色彩，即使我们暂时没有嗅到玫瑰的芬芳，我们仍然能看到它开放的娇美，触摸到它的柔软。现在我和大家一起解开神秘的卡尔曼综合征：一.什么是卡尔曼氏综合征？卡尔曼氏综合征患者就是由于下丘脑释放促性腺激素释放激素减少，或者垂体促性腺激素对其不识别，而发生的低促性腺激素性腺功能不足而引起，而且伴有嗅觉障碍；在了解这个疾病以前，我们必须明白几个概念：下丘脑，垂体，性腺，这三个有什么关系呢？举个简单例子：如果把人体比作一个工厂的话，那下丘脑就属于董事长，垂体属于部门经理，性腺属于一个生产部门；当有生产需要时，董事长下命令给部分经理，部门经理把指令传达给生产部门，生产部门就开始生产，当产品达到需要时，就会反馈给部门经理或董事长后发出停止生产的指令，从而维持供需平衡；卡尔曼氏综合征患者就相当于工厂里董事长失连或者部门经理罢工了，没有指令下达给生产部门，从而遇到了瓶颈。二.卡尔曼综合征的病因是什么，为什么还会合并嗅觉问题？卡尔曼综合征发病机制尚不十分清楚，可能是起源于嗅基板的促性腺激素释放激素（GnRH）神经元因各种原因不能正常迁徙、定位于下丘脑，导致完全或部分丧失合成和分泌促性腺激素释放激素（GnRH）的能力，继而引起促性腺激素分泌不足和继发性的性腺机能减退，常伴有嗅球发育不全，故导致嗅觉完全或部分丧失。早在1856年，西班牙医生AurelianoMaestredeSanJuan就已经注意到嗅觉缺失和性腺功能减退的联系。“远亲不如近邻”。原来，在胚胎发育时，掌管性发育的GnRH神经细胞和主司嗅觉功能的嗅神经细胞既是“邻居”，也是“童年的伙伴”，它们俩互相影响，结伴同行。由于基因的突变，导致贪玩的二位都没有回到各自家中。正常情况下，起源于筛状板的GnRH神经元前体在犁鼻神经和嗅觉轴突的引导下遵循复杂的迁移路线最终到达下丘脑并发挥作用。嗅球和嗅束发育障碍，会导致GnRH神经元不能正常迁移到下丘脑，GnRH合成、分泌缺陷，进一步导致垂体分泌的黄体生成素和卵泡刺激素不足。这两种激素可以促进男性分泌睾酮，女性分泌雌二醇和孕酮等性激素，发挥重要生理作用。男性下丘脑-垂体-性腺轴，下丘脑分泌的GnRH作用于垂体前叶，诱导促性腺激素——LH和FSH分泌，二者共同作用于睾酮，促进睾酮生成和精子发生三.遗传方式卡尔曼综合征具有很强的临床表型异质性和遗传异质性。除了性腺发育不良和先天性嗅觉缺失或减退之外，不同基因型所对应的表型也不尽相同，即使同一基因突变所致的表型也有可能不相同。目前已明确多种基因突变可导致卡尔曼综合征，如KAL1、FGFR1、FGF8、GNRHR、PROK2、PROKR2、CHD7等。其中，KAL1突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。卡尔曼综合征可呈家族性或散发性，其遗传方式有三种：X连锁性遗传，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传。四.临床表现1.性腺功能减退：多数男性患者下部量大于上部量，呈类宦官体形，外生殖器幼稚状态，阴茎短小，睾丸小或隐睾，青春期第二性征发育缺如（无胡须、腋毛、阴毛生长，无变声）。女性患者内外生殖器发育不良，青春期时无乳房发育，无腋毛、阴毛生长，无月经来潮。患者的青春期会比同龄人晚，当年龄相近的人对异性开始感兴趣时，他还懵懵懂懂。2.骨骺闭合延迟，上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，易患骨质疏松症。3.嗅觉缺失或减退：患者可表现为完全的嗅觉缺失，不能辨别香臭，但部分患者可能仅表现为嗅觉减退。约40%-60%IHH患者合并嗅觉丧失，不能识别气味。不少患者反映，经过各种促进性发育的治疗后，嗅觉可以得到不同程度改善，提示促进性发育的治疗或许可以重塑嗅神经的功能。亚里士多德将人体的感官分为5种，即触觉、嗅觉、味觉、听觉和视觉。嗅觉似乎是最容易被忽视的感觉，但是它居然和性发育紧密相关。因此，对于那些有发育落后的青少年，如果同时合并嗅觉问题，可能不是你所想象的只是患有单纯性鼻炎那么简单，而是需及时就诊，以排除卡尔曼综合征的可能。4.相关躯体异常表现：卡尔曼综合征除了GnRH缺乏及嗅觉缺失，可伴有各种各样的躯体异常，包括面中线发育缺陷如唇裂、腭裂、掌骨短及肾脏发育异常等。神经系统的表现包括感觉性听力下降、镜像运动（联带运动）、眼球运动异常及小脑共济失调。迄今，肾脏发育异常及镜像运动仅在X连锁的卡尔曼氏综合征中发现。四.诊断“没有性欲，无法生育”是卡尔曼综合征患者身上最醒目的标签。这种发生在下丘脑部位的遗传性疾病，最常见的症状是青春期不发育，长大后不能生育。因此，对于卡尔曼综合征患者来说，疾病是伴随着他们一生的噩梦。1.男性骨龄＞12岁或生物年龄＞14岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”。女性到14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正常”。伴随嗅觉丧失的患者，拟诊断本病。2.有性腺功能减退症的临床表现3.应重视睾丸体积在诊断IHH中的重要意义：隐睾或体积1-3ml，提示诊断IHH；体积≥4ml，提示青春发育延迟或部分性IHH；对女性患者，应测定身高、乳腺和阴毛Tanner分期和外阴发育成熟度。3.黄体生成激素（LH）、卵泡生成激素（FSH）、睾酮（T）（T＜100ng/dl）水平均低下；重视基础状态LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。4.甲状腺轴功能、肾上腺轴功能、生长激素轴功能及泌乳素正常5.鞍区MRI未见下丘脑及垂体器质性异常6.嗅球/嗅束MRI：嗅球、嗅束发育不良或未发育6.嗅觉测试：若不能鉴别酒精、白醋、水和香波的气味，可拟诊卡尔曼综合征。7.骨龄落后8.GnRH兴奋试验表现为反应延迟:戈那瑞林兴奋试验：静脉注射戈那瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平：在男性，LH60min≥8IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟；或曲普瑞林兴奋试验：肌注曲普瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平。对男性，LH60min≥12IU/L提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟；LH60min≤4IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH。LH60min在4～12IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺轴功能完全启动；LH60min≤6IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺轴功能部分受损。9.染色体核型正常。建议应用二代基因测序的方法，筛查KAL1、FGFR1、PROKR2和CHD7等基因。五.鉴别诊断1、多种垂体前叶激素分泌障碍：除下丘脑-垂体-性腺轴功能受损外，同时存在一种或多种其他垂体前叶激素分泌缺陷。因此需筛查PRL、GH-IGF-1轴、TSH-FT4轴、ACTH-F轴功能。垂体前叶发育不良、垂体柄中断综合征、垂体和下丘脑肿瘤以及其他鞍区病变，均可致垂体前叶多种激素分泌不足。2、体质性青春发育延迟：又称为“暂时性青春发育延迟”。绝大多数男孩在14岁之前出现青春发育表现。有少数男孩，青春发育时间会延迟到14-18岁，甚至更晚。虽然青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常。体质性青春发育延迟可能和体型偏瘦或青春发育延迟家族史有关。如患者在骨龄达到12岁时，戈那瑞林兴奋试验中LH60min≥8IU/L，或曲普瑞林兴奋试验中LH60min≥12IU/L，提示体质性青春发育延迟的诊断。随访观察或小剂量睾酮补充，均为可选治疗方案。女性体质性青春发育延迟少见。3、营养状态对青春发育的影响：过度节食、长期腹泻等病因造成营养不良，会引起两性青春发育延迟或低促性腺激素性性腺功能减退症。神经性厌食是女性闭经常见原因。肥胖可致男性隐匿性阴茎和睾酮水平降低，易被误诊为IHH。在肥胖患者，睾酮水平随着体重增加而降低，他们的促性腺激素水平和睾丸体积一般接近正常。饮食控制或胃肠道手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高。4、慢性系统性疾病对青春发育影响：肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病等，可致青春发育延迟。5、合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征：常见的有Prader-Willi综合征，表现为极度肥胖和IHH；DAX-1基因突变，表现为先天性肾上腺发育不全和IHH；Laurence-Moon-Biedl综合征，表现为极度肥胖、糖尿病和IHH；6、部分性IHH：下丘脑-垂体-性腺轴受损程度存在个体差异。有些患者可有自主性部分性第二性征发育，睾丸体积增大到4-10ml，有勃起和遗精，促性腺激素和睾酮水平低于正常值。这类患者的性腺轴功能，将来可能会恢复到正常。同时，对他们进行生精治疗，疗效优于完全性IHH患者。7、儿童期IHH：男性儿童往往在18岁后才能确诊IHH。但一些儿童在幼年就呈现IHH特征性临床表现，如缺乏微小青春期（新生儿0-12个月促性腺激素水平异常降低）、小睾丸（或隐睾）、小阴茎和嗅觉缺失。对这些儿童，可间断短期小剂量雄激素或HCG治疗，使阴茎发育接近同龄人，以减轻患儿和家长心理负担，同时应监测骨龄变化。8、高促性腺激素性性腺功能减退症：各种原因导致的原发性性腺发育不良或功能衰竭，辅助检查提示性激素水平降低和促性腺激素水平明显升高。如特纳氏综合征（典型核型45,XO），以矮小、多痣、肘外翻等多种畸形和青春不发育为特征；克兰费尔特综合征（Klinefelter综合征，典型核型47,XXY）以青春部分发育、男性乳腺发育和精子生成障碍为特征。六.治疗卡尔曼综合征不可怕，治愈后能生育科学规范的治疗，卡尔曼综合征是可以治愈的，而且经过治疗，患者还能生育小孩，组建家庭，和正常人一样生活。对女性卡尔曼患者无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式GnRH治疗。1）雌孕激素替代治疗：可行周期性雌孕激素联合治疗（戊酸雌二醇2mg，每日一次×11天，戊酸雌二醇2mg+醋酸环丙孕酮1mg×10天，停药期间可有撤退性阴道出血）；治疗的前2年，间隔2～3个月随访1次，观察乳腺和子宫大小变化。此后应6～12个月随访1次。2）促排卵治疗：脉冲式GnRH治疗可诱导规律月经和排卵，获得妊娠机会。戈那瑞林10μg/90min；间隔2～3个月随访1次，监测促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目；警惕卵巢过度刺激和卵泡破裂风险；可在辅助生育专科医生指导下，行促性腺激素促排卵治疗。对于男性卡尔曼患者治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。(一)睾酮替代治疗1.IHH确诊后若患者暂无生育需求，睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg1/日～40mg3/日，或十一酸睾酮注射剂125mg肌注1/月。6个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80mg2/日～80mg3/日或十一酸睾酮注射剂250mg肌注1/月；此方案逐渐增加睾酮剂量，模拟正常青春发育过程，让患者逐渐出现男性化表现，避免睾酮升高过快导致痛性勃起。2.小于18岁而因小阴茎就诊患者：短期小剂量睾酮治疗（十一酸睾酮胶丸，40mg1~2/日，3个月），有助于阴茎增大接近同龄人，一般不影响骨龄和成年终身高。3.口服十一酸睾酮胶丸，以乳糜微粒形式通过肠道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。进食富含脂肪的食物，有助于药物吸收。4.十一酸睾酮注射制剂为油性制剂，深部肌肉注射后，油滴内的十一酸睾酮被逐渐吸收入血，因此一次注射可维持较高睾酮水平达一个月时间。5.疗效：用药6个月后可有明显男性化表现，2-3年后可接近正常成年男性化水平。6.随访：起始2年，2-3个月随访一次，监测第二性征、睾丸体积、促性腺激素和睾酮变化。此后可每年1次常规体检，包括身高、体重、睾丸体积、促性腺激素、睾酮、前列腺超声和PSA、血红蛋白和骨密度；如睾丸体积有进行性增大，应停药观察，警惕下丘脑-垂体-性腺轴功能逆转为正常的可能性。(二)HCG/HMG联合治疗1.适用人群：有生育需求的IHH患者。2.原理：人绒毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亚单位相同而β亚单位相似，可模拟LH对睾丸间质细胞产生刺激作用，促进睾酮产生。绝经后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，联合HCG+HMG肌肉注射，可促进睾丸产生精子。3.剂量和方案：先肌注HCG2000～3000IU，每周2次，共3个月，期间调整HCG剂量，尽量使血睾酮维持在300-500ng/dl；然后添加肌注HMG75-150IU，每周2-3次，联合HCG进行生精治疗。为提高依从性，可把HCG和HMG混溶于生理盐水（或注射用水）中肌注，每周2次。4.随访：间隔2-3个月随访一次，需监测血睾酮和ßHCG水平、睾丸体积和精液常规；70-85%患者在联合用药0.5～2年内产生精子。基因重组工程合成的LH和FSH，纯度更高，患者可自行皮下注射，但价格昂贵，疗效和HCG+HMG联合治疗类似。5.疗效预测因素：初始睾丸体积和治疗过程中睾丸体积增大的幅度，是预测精子生成最重要指标。睾丸初始体积大于4mL是生精治疗成功的有利因素，而隐睾（史）却正相反；既往雄激素治疗史，不影响生精疗效。6.疗效不佳的处理：如治疗过程中睾酮水平均低于100ng/dl、或治疗2年期间睾丸体积无进行性增大且精液中不能检测到精子，可考虑停药或试用脉冲式GnRH治疗。7.其他：有文献提示，在大量精子生成后，单用HCG可维持生精功能；当有大量精子生成时，如患者暂无生育需求，可行精子冻存；如长期治疗仅少量精子生成，且长时间妻子不能自然妊娠者，需借助辅助生育技术提高妊娠机会；如精液中未检测到精子，可尝试附睾或睾丸穿刺取精；成功生育后，如患者无再次生育计划，可切换到睾酮替代治疗方案。(三)GnRH脉冲泵:1.适用人群：有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者。2.原理：通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。3.起始剂量和随访：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。带泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访一次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访一次，依据患者的具体情况调整药物剂量。4.生精疗效：治疗3个月后就可能有精子生成。GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%。非隐睾患者2年精子生成率100%。治疗过程中，睾丸体积逐渐增大提示预后良好。5.GnRH脉冲治疗可以帮助患者：促进并维持第二性征的发育；恢复生育能力；改善成人生长激素缺乏；提高骨密度，预防骨质疏松；降低心血管事件发生风险的可能。6.GnRH脉冲治疗需要患者家庭具备一定的经济基础，而且使用该方案还有一个前提条件，患者的垂体功能必须是好的。GnRH作用在垂体促性腺激素细胞上，促进其分泌促性腺激素。如果垂体功能不好，比如有一些患者的垂体瘤做了手术，那么就没有促性腺激素细胞，这个药物就不能发挥作用了。这个时候，只能选用促性腺激素来进行治疗。(四)遗传咨询：一旦患者致病基因诊断明确，可粗略推测子代患病风险。KAL1为X染色体连锁隐性遗传；FGFR1和PROKR2为常染色体显性遗传。大部分患者致病基因诊断并不明确。即使相同基因突变，性腺轴功能也可存在很大差异。由于基因型和临床表型之间的复杂关系，目前尚难以准确评估子代致病的风险。(五)下丘脑-垂体-性腺轴功能自主恢复正常（reversal，逆转）：约3%-20%的患者在长期治疗过程中，下丘脑-垂体-性腺轴功能可自主恢复到正常，称为逆转。临床表现为内源性促性腺激素水平逐渐升高，睾丸体积逐渐增大，并自主产生睾酮和精子。诊断时，基础状态或曲普瑞林兴奋试验中较高的LH水平，基础睾丸体积相对较大，是将来性腺轴功能发生逆转的重要指标。因此在治疗过程中，必须监测睾丸体积和促性腺激素水平变化。对内源性LH≥1IU/L患者，应间断停药观察自主性性腺轴功能是否启动，必要时重复曲普瑞林兴奋试验评价下丘脑-垂体-性腺轴功能状态。(六)常规补充钙和维生素D：间隔2-3年复查骨密度。长期补充睾酮，骨密度可恢复正常。(七)心理评估及治疗：长期性腺轴功能减退和第二性征发育差可导致患者自卑心理，严重影响生活质量。补充雄激素和生精治疗后，随着第二性征发育及精子的生成，情绪会有所改善。因此在诊治过程中要及时给予心理支持。(八)睾酮对物质代谢的影响：长期睾酮缺乏和肥胖以及糖尿病的发生有关，睾酮替代治疗会改善身体组分，增加胰岛素敏感性，降低C反应蛋白，从而改善血糖、血脂等代谢。因此在诊疗过程中应常规监测血糖、血脂水平，鼓励患者保持理想体重。(九)HCG治疗隐睾和小阴茎：2岁内儿童，HCG治疗可促进隐睾下降至阴囊。很多指南建议，应在1岁之内行隐睾下降固定手术，以减少对睾丸生精功能的影响。在儿童，短期HCG治疗（500-1000IU肌注每周2次，3个月)可通过促进睾丸产生雄激素而促进阴茎长大。用药期间要监测阴茎、血睾酮、身高和骨龄变化。(十)男性用药注意事项：已知对上述治疗药物以及所含成分过敏者禁用；应在有经验的内分泌专业医生指导下用药，并遵医嘱定期监测相关激素水平和复诊。儿童禁用，青春前期男性应避免使用，以防止性早熟和骨骺早闭。口服十一酸睾酮应在餐中或餐后立即服用。应用十一酸睾酮治疗，还应注意肝功能损伤者慎用，治疗期间定期监测肝功能。另外，哮喘、有水肿倾向的心脏病、癫痫、高血压、肾功能不全、垂体瘤或肥大、甲状腺功能不全禁用。怀疑有垂体增生或肿瘤、前列腺癌或其他与雄性激素相关的肿瘤患者禁用。当出现严重不良反应时，应即时停药。虽然人类很多遗传病没办法完全治愈，但对于卡尔曼综合症患者来说，充分了解自己的病情，与医生积极沟通，根据自己的情况选择合适的治疗方案尤为重要。“有时是治愈，经常是帮助，总是去安慰”。关爱是阳光，知识是雨露，有阳光雨露，才能盼得玫瑰花开。2022年05月04日1243
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述卡尔曼综合征(KS)是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症，又称先天性性幼稚嗅觉缺失综合征，是特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）中伴有嗅觉缺失或减退的一类疾病，也是一种遗传异质性的疾病。本病有很强的临床及遗传异质性，即临床表现差异很大，遗传基因多样，遗传方式种类多。这种性腺功能减退症归因为促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌缺陷。家族遗传性的约占KS总数的1/3，临床上散发性的KS占多数；其遗传方式有三种:X连锁隐性遗传，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传。常染色体遗传的占89%，X连锁遗传占11%。男性发病率高于女性，女性的发病率约为男性的1/5。二、临床表现 本病除了生殖系统发育不良（促性腺激素缺乏、性腺功能低下、第二性征发育不良）、嗅觉缺失或减退外，还有头面部、手足部、皮肤、神经系统、心血管系统、泌尿系统及行为表（耳聋、色盲及联带运送）现异常。1.性腺功能减退 多数男性患者下部量大于上部量，呈类宦官体形，外生殖器幼稚状态，阴茎短小，睾丸小或隐睾，青春期第二性征发育缺如。女性患者内外生殖器发育不良，青春期时无乳房发育，无腋毛、无阴毛及无月经。2.嗅觉缺失或减退 完全性嗅觉缺失，部分患者仅表现为嗅觉减退。3.相关躯体异常表现 可伴有各种各样的躯体异常（见4）。肾发育异常及镜像运动仅在X连锁的KS中发现。 4.本病的亚型 根据基因的定位、遗传方式及临床表现，可分为KS1~KS6六个类型。 KS1 单侧肾发育不良(30%~40%),联带运动（80%，指闭眼时口角向患侧运动，或口角运动时患侧闭眼，表现为眼轮匝肌与颧肌的联带运动）；生殖系统发育不良比其他类型更严重。 KS2 唇、腭裂（25%~30%）,单侧鼻软骨缺失、齿发育不全、胼胝体发育不良、虹膜缺损及掌骨融合等。 KS3及KS4无特殊表型。 KS5 耳畸形。 KKS6 肢体畸形与牙齿发育不全等。 三、关键知识点 本病的发病机制可能有以下几种。 1.外侧嗅束分支缺失导致导致嗅觉丧失。 2.下丘脑GnRH神经元缺失导致特发性低促性腺激素性性功能减退。 3.嗅觉轴突与嗅球之间缺乏主要的接触，导致嗅觉丧失。 4.新生儿期中枢神经系统损伤、缺氧等引起下丘脑与腺垂体功能减退，导致性器官发育不良。 四、临床诊断标准本病促性腺激素缺乏、性腺功能低下、第二性征发育不良、嗅觉缺失或减退。具体表现在以下几个方面。 1.性功能减退的表现 青春期性发育障碍、无第二性征或第二性征发育不良；女性乳腺不发育、原发性闭经；男孩勃起功能障碍、无精子或少精子症。 2.实验室检查 黄体生成素（LH）、卵泡雌激素（FSH）及性激素水平低于正常；男睾酮小于100ng/dl,女性雌二醇（E2）小于50pg/ml。 3.非生殖非嗅觉表型 联带运动、肾发育不全、听力障碍、牙齿发育不全及唇腭裂等。 4.嗅觉测试 嗅觉缺失或减退。 5.磁共振成像（MRI）有嗅球缺失或发育不全者，排除下丘脑及垂体的器质性病变。五、鉴别诊断1.特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH） 将嗅觉正常、临床上又找不到明确原因的性腺功能减退症，称特发性低促性腺激素性性腺功能减退症。因KS的嗅觉减退程度不同，有时不易区分KS和IHH，两者有不同的遗传背景和发病机理。2.体质性青春期发育延迟 GnRH异常，导致青春期启动时间较儿童正常晚，常有生长发育障碍家族史。表现为身材矮小，可有性腺功能减退。在18岁前有正常的青春期启动，最终可获得正常的性成熟；KS患者不会有正常的青春期启动。3.Klinefelter综合征 该疾病为染色体异常病，染色体核型为47，XXY。患者表现为先天性睾丸曲细精管发育不良，青春期可有一定程度的性发育，二性征发育不全。染色体核型检查可予鉴别。4.Turner综合征 Turner综合征是染色体数目异常疾病，核型为45，X0。染色体核型检查可予鉴别。5.CHARGE综合征 该疾病的名称是由以下临床表现的首字母组成：眼缺损（coloboma），心畸形（heart anomalies），后鼻孔闭锁（choanal atresia），生长和/或发育迟缓（retardation of growth and/or development），外生殖器畸形（genital anomalies）及耳畸形（ear anomalies）。由于大部分CHARGE综合征的患者也同时存在着嗅球不发育/发育不全和性腺功能减退症，临床诊断KS时，要考虑有CHARGE综合征可能。六、遗传及遗传咨询（一）遗传方式本病遗传异质性大。随着对KS遗传学研究的深入，陆续发现一些和KS发病相关的基因。KAL1基因，定位于Xq22.3，成纤维细胞生长因子受体1基因（FGFRI)，定位于8p11.2，遗传方式为AD/AR；成纤维细胞生长因子8基因(FGF8)定位于10q24.32，遗传方式为AR；前动力蛋白2基因受体(PROKR2)定位于20p13，遗传方式为AD/AR；前动力蛋白2基因(PROK2)定位于3p21，遗传方式为AD/AR；这些基因的功能可能和GnRH神经元的正常迁徙、嗅球的发育及GnRH神经元轴突向正中隆起的投射过程密切相关，但仅30%的Kallmann综合征发病与上述基因相关。 还有发现了其他与KS的发病相关基因，如CHD7定位于8q12.2，遗传方式为AR；WDR11定位于10q26，遗传方式为AD；NELF定位于934.3，遗传方式为AD；HS6ST1定位于2q21，遗传方式为AD ；SEMA3A定位于7q21.11，遗传方式为AD。 （二）遗传咨询 本病以散发居多，很难评估再发风险。有家族史的仅为1/3，常染色体遗传（AD/AAR）约占89%，X连锁遗传约占11%。 产前诊断，在先证者明确在诊断的基础上，根据其基因突变的类型，对胎儿样本（绒毛或羊水）进行遗传学检查。七、治疗早期诊断早期治疗，效果好。男性KS患者的主要治疗方案有：1.雄激素 对于暂无生育需求患者，14岁以后可予雄激素治疗。雄激素的治疗不能恢复生育能力。2.促性腺激素 促性腺激素治疗有可能恢复患者生育能力，依据睾酮水平和睾丸生长情况调整用药。3。GnRH脉冲治疗 当垂体前叶功能正常时，可考虑行GnRH脉冲治疗。使用便携式输注泵，以每1.5h-2h脉冲样皮下输注GnRH，模拟GnRH生理分泌模式，促进垂体前叶促性腺激素的合成和释放，进而促进睾丸生长发育，分泌睾酮和生成精子。有报道称：GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%。2020年08月09日4635
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陈登念主治医师 重庆大学附属三峡医院江南分院 小儿内科 低促性腺激素性性腺功能减退症(HH)，是由先天性或获得性疾病导致下丘脑和/或垂体病变GnRH和/或LH及FSH的生成和分泌减少，继而导致性腺功能减退的一类疾病。 卡尔曼综合症征常见。 本病的治疗包括性激素、促性腺激素及GnRH脉冲治疗三种方式，根据治疗目标进行选择。 一、性激素替代治疗，如果患者无生育要求，考虑性激素替代治疗以维持第二性征减少心血管病危险因素，防止骨质疏松。男性替代常用药物，十一酸睾酮注射液、十一酸睾酮胶囊等。根据睾酮水平及体力情况，调整药物剂量。女性如果无第二性征，可予以小剂量雌激素进行3-6个月的基础治疗，再给予雌孕激素序贯治疗。一般持续至50岁左右，根据骨密度、心血管及肿瘤风险综合评估是否继续使用。 二、促性腺激素治疗，如果有生育要求，可以予以治疗。男性首先皮下或肌肉注射HCG诱导生精，6个月后加用HMG提高精子质量；女性患者一般是先用HMG使雌激素升高，待卵泡成熟后，给予HCG诱导排卵。 三、GnRH治疗，对于男性可以促进垂体分泌FSH及LH，刺激睾丸分泌睾酮、产生精子，女性患者可以获得生育能力。2020年07月31日2244
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