咖啡斑

牛奶咖啡斑是一种常见的皮肤表现，看起来像浅棕色或者棕褐色的“咖啡牛奶色”斑块。大约30%的正常人身上可能会有1到几块这样的斑。不过，牛奶咖啡斑也可能是某些严重遗传性疾病的早期信号。不同的疾病会伴随不同特点的牛奶咖啡斑：1.Ⅰ型神经纤维瘤病：斑块数量多，形状规则（椭圆形或圆形），边缘光滑，颜色深且均匀，周围可能还有小雀斑或小咖啡斑。2.Legius综合征：斑块数量较少，但外观类似1型神经纤维瘤病。3.奥尔布赖特综合征：斑块通常只出现在身体一侧，颜色更深，边缘不规则。4.豹斑综合征：斑块较小，颜色更深，像黑痣一样。此外，努南综合征、斑驳病、范可尼贫血、RAS基因相关疾病、Bloom综合征等也可能伴随多发性牛奶咖啡斑。牛奶咖啡斑与神经纤维瘤病的关系牛奶咖啡斑是1型神经纤维瘤病最常见且最早出现的症状。但对于2型神经纤维瘤病，牛奶咖啡斑并不常见，即使有，数量也较少，且周围没有小雀斑。而3型神经纤维瘤病（由LZTR1基因突变引起）是否与牛奶咖啡斑有关，之前并不清楚。最近发表在《GeneticsinMedicine》杂志上的一项研究揭开了这个谜团。LZTR1基因突变与牛奶咖啡斑这项研究分析了849名有多发性牛奶咖啡斑的患者（每人有6块以上斑块），发现51人携带LZTR1基因突变。有趣的是，这些患者的父母中也有很多人携带相同的突变，但只有约30%的父母出现牛奶咖啡斑，且斑块数量较少（平均2-3块）。这说明LZTR1基因突变只是增加了出现牛奶咖啡斑的概率，并不一定会导致多发性斑块。此外，这些携带LZTR1基因突变的患者中，只有2人出现了多发性施万细胞瘤（3型神经纤维瘤病），其他人大多表现正常或仅有轻微症状（如特殊面容、身材矮小等）。这表明LZTR1基因突变并不一定会导致严重疾病。LZTR1基因突变的牛奶咖啡斑特点LZTR1基因突变引起的牛奶咖啡斑与1型神经纤维瘤病的斑块有所不同：颜色较浅，形状不规则，边缘不光滑，通常没有周围的小雀斑，也不会在腋窝、腹股沟、口周和眼周出现多发雀斑。如果查出LZTR1基因突变，该怎么办？如果您或您的孩子因为多发性牛奶咖啡斑做了基因检测，发现LZTR1基因有致病性突变，这可能是导致斑块的原因。不过不用过度担心，只需关注孩子的生长发育是否正常，是否有特殊面容，以及未来是否出现皮肤或神经系统的施万细胞瘤（神经鞘瘤）。这些情况发生的概率并不高，定期随访即可。总结LZTR1基因突变可能导致多发性牛奶咖啡斑，但大多数情况下不会引起严重疾病。如果发现孩子有多发性咖啡斑，建议咨询医生，必要时进行基因检测，以便更好地了解和管理健康风险。

牛奶咖啡斑是一种常见的皮肤表现，看起来像浅棕色或者棕褐色的“咖啡牛奶色”斑块。大约30%的正常人身上可能会有1到几块这样的斑。不过，牛奶咖啡斑也可能是某些严重遗传性疾病的早期信号。不同的疾病会伴随不同特点的牛奶咖啡斑：1.Ⅰ型神经纤维瘤病：斑块数量多，形状规则（椭圆形或圆形），边缘光滑，颜色深且均匀，周围可能还有小雀斑或小咖啡斑。2.Legius综合征：斑块数量较少，但外观类似1型神经纤维瘤病。3.奥尔布赖特综合征：斑块通常只出现在身体一侧，颜色更深，边缘不规则。4.豹斑综合征：斑块较小，颜色更深，像黑痣一样。此外，努南综合征、斑驳病、范可尼贫血、RAS基因相关疾病、Bloom综合征等也可能伴随多发性牛奶咖啡斑。牛奶咖啡斑与神经纤维瘤病的关系牛奶咖啡斑是1型神经纤维瘤病最常见且最早出现的症状。但对于2型神经纤维瘤病，牛奶咖啡斑并不常见，即使有，数量也较少，且周围没有小雀斑。而3型神经纤维瘤病（由LZTR1基因突变引起）是否与牛奶咖啡斑有关，之前并不清楚。最近发表在《GeneticsinMedicine》杂志上的一项研究揭开了这个谜团。LZTR1基因突变与牛奶咖啡斑这项研究分析了849名有多发性牛奶咖啡斑的患者（每人有6块以上斑块），发现51人携带LZTR1基因突变。有趣的是，这些患者的父母中也有很多人携带相同的突变，但只有约30%的父母出现牛奶咖啡斑，且斑块数量较少（平均2-3块）。这说明LZTR1基因突变只是增加了出现牛奶咖啡斑的概率，并不一定会导致多发性斑块。此外，这些携带LZTR1基因突变的患者中，只有2人出现了多发性施万细胞瘤（3型神经纤维瘤病），其他人大多表现正常或仅有轻微症状（如特殊面容、身材矮小等）。这表明LZTR1基因突变并不一定会导致严重疾病。LZTR1基因突变的牛奶咖啡斑特点LZTR1基因突变引起的牛奶咖啡斑与1型神经纤维瘤病的斑块有所不同：颜色较浅，形状不规则，边缘不光滑，通常没有周围的小雀斑，也不会在腋窝、腹股沟、口周和眼周出现多发雀斑。如果查出LZTR1基因突变，该怎么办？如果您或您的孩子因为多发性牛奶咖啡斑做了基因检测，发现LZTR1基因有致病性突变，这可能是导致斑块的原因。不过不用过度担心，只需关注孩子的生长发育是否正常，是否有特殊面容，以及未来是否出现皮肤或神经系统的施万细胞瘤（神经鞘瘤）。这些情况发生的概率并不高，定期随访即可。总结LZTR1基因突变可能导致多发性牛奶咖啡斑，但大多数情况下不会引起严重疾病。如果发现孩子有多发性咖啡斑，建议咨询医生，必要时进行基因检测，以便更好地了解和管理健康风险。

神经纤维瘤病又称多发性神经纤维瘤，若瘤体单发则称为神经纤维瘤，由于基因突变导致的多系统损害的常染色体显性遗传病，累及神经、肌肉、骨骼、内脏、皮肤等全身各个系统，属于多系统疾病，但神经系统肿瘤为该病特征性表现。儿童神经纤维瘤的早期症状主要有皮肤改变、眼部异常、神经系统异常、骨骼异常等。1、皮肤改变:咖啡牛奶斑是儿童神经纤维瘤的重要体征，出生时即可发现，为一些浅棕色斑,大小不等,形状不一，不隆起于皮肤，不脱屑，感觉无异常，除手掌、足底和头皮外，躯体其他部位均可波及,6块以上直径大于5mm的咖啡牛奶斑则具有诊断价值。2、眼部异常:儿童神经纤维瘤患者的虹膜部位常可见到色素性虹膜错构瘤，一般体格检查不能发现，需在裂隙灯下观察，表现为突起的褐色斑块，边缘清晰，无特殊症状。3、神经系统异常:儿童神经纤维瘤患者可能出现视神经胶质痛，表现为进行性视力丧失、视神经萎缩、局部疼痛或眼球突出。儿童神经纤维瘤患者还可能在10岁以后发生听神经痛，表现为听力丧失、耳鸣、眩晕及面肌无力。脑部还可见到脑膜瘤、星形细胞瘤及室管膜瘤，脊髓及神经根也可波及。温馨提醒：若小朋友全身多处长有咖啡斑的虽没有临床症状，仍然建议每年一次行眼科等相关科室(眼科、儿保科、骨科、心内科、皮肤科、儿保科等多学科)检查一次,特别是眼底检查、发育情况的评估等，至少一次的心血管方面的检查,如心脏彩超。

我们会发现网络上存在不同的声音，褒贬之声皆有。实际上在医学文献与临床治疗中我们发现，咖啡斑皮损边界是否规则与治疗效果息息相关。皮损边缘锐利且不规则的（图1），治疗效果要明显优于皮损边缘光滑圆润且规则的（图2）；皮损颜色不均匀的，治疗效果要优于颜色均匀的。此外，年龄小的治疗效果优于年龄大的，皮损面积小的治疗效果优于皮损面积大的，皮损位置处于侧面部的，治疗效果要优于皮损位置处于面中部及眼周的。综合判断，满足的条件越多，治疗的效果也就越确切。

前期写过一篇关于咖啡斑的科普，得到患者及患儿家长高度关注。我想一方面，有些是处于担心多发咖啡斑可能合并其他并发症风险；另一方面，面部也是咖啡斑的好发部位，出于美观需求，寻求治疗。接下来我将对咖啡斑的治疗给大家简单分享一下。对于咖啡斑的主要治疗手段是激光，其中包括Q-开关绿宝石激光、Q-开关Nd:YAG激光、Q开关红宝石激光等。作为一种表皮的色素沉着斑，常用的波长包括755nm、532nm等。随着技术的发展，皮秒级Q-开关激光应用具有良好疗效的同时，可减轻治疗带来的不良反应。如下图所示为Q-开关755nm激光治疗前后的对比图。咖啡斑治疗间隔2-3个月，根据治疗反应不同，大概需要3-5次治疗。有数据表明，采用Q-开关755nm激光治疗咖啡斑12月（每3个月治疗1次），有效率约为73%，痊愈率约41%（颜色消退＞75%）。影响咖啡斑治疗的因素可能包括咖啡斑的颜色、形状、边缘。颜色浅的咖啡斑治疗效果往往较好；形状不规则的咖啡斑治疗效果往往比形状规则的治疗效果好；边缘不光滑的咖啡斑治疗效果往往比边缘光滑的咖啡斑的治疗效果要好。Q-开关激光是咖啡斑的治疗的主要手段，部分患者可取得良好疗效，但是不同患者治疗效果不一，对激光反应的不稳定性是治疗难点；同时，咖啡斑治疗后复发率较高，也给疾病的治疗带来了困难。我们医院拥有皮秒级755nm激光，可一定程度上减轻咖啡斑治疗过程中的疼痛感及治疗后的不良反应，提高治疗效果。同时为了进一步寻求提高治疗效果，减少复发，目前我科开展一项Q-开关755nm激光联合外用药（药物免费）治疗咖啡斑的临床观察。有需要的患者朋友可以到北京儿童医院皮肤科—激光血管瘤门诊（每周四全天均可）诊治。

01雀斑发病年龄：3-5岁开始，随年龄增多，常染色体显性遗传。发病机制：一项研究发现，编码促黑细胞受体的基因的某一部分出现变异，日晒诱发的情况下，雀斑患者的细胞突起（树枝部分）更粗大，生成的黑素颗粒也更大，使面部能看到，形成雀斑。【基因变异+日晒】https://www.lexcellence.com.tw/%E9%99%A4%E6%96%91%E5%A4%A7%E4%BD%9C%E6%88%B0-%E9%9B%80%E6%96%91%E7%AF%87/好发部位：只发生在暴露部位，面部，尤以鼻梁及脸颊最常见，也可见于颈、肩、前臂、手背、胸背、下肢等。颜色：数个至数百个，淡褐色至棕褐色米粒大小斑点，1-3mm，也可稍大。形态：圆、椭圆或不规则形，边界清楚，孤立而不融合。春夏为重（随日晒强度变化），表现为数目多、体形大、颜色深。数目和累计范围可逐渐扩大，并相互融合。病理特征：表皮基底层黑素细胞数正常，黑素颗粒增多（制造黑色素的活性上升，功能增强）。就如同肌肉健硕的体质一般，这些黑素细胞天然能在相同阳光当量照射下产生更多的黑色素，肉眼可见的色斑。治疗：已经出现的皮损可以彻底去除，注意防晒可以避免复发。02褐青色斑发病期：多16-40（25-35）岁，25%有家族史。颜色：黑灰褐色斑点位置：多数在颧，颞部，鼻梁处一般没有（和雀斑鉴别的主要特征），少数可在眼睑、鼻翼，绝大多数对称分布。形态：圆形、椭圆形，边界较清，也有融合，直径病理特征：真皮上部散在梭形黑素细胞，数量较少。发病机制：有遗传易感性，真皮中有先天性休眠或未激活的色素细胞（可能因为胚胎神经嵴细胞在迁移中未能通过表皮或真皮交界，而停留在真皮内），后天受到非特异性因素刺激时（紫外线、局部手套表达异常等）作用下，导致黑素细胞分化并产生黑色素。诱发因素有：暴晒、化妆品、性激素波动、慢性炎症等。虽然概率很小，激光、光子治疗也可能诱发。治疗：调Q、皮秒、超皮秒03太田痣发病期：约50%出生即有，其余多在1岁内发病，也有晚发或妊娠期间发病颜色形态：蓝黑、蓝灰色斑片，颜色均匀或网状，好发于单侧眶周、颧部、颞部及前额、鼻部，可累及同侧巩膜，偶有双侧发病；位置：累及巩膜及同侧面部，沿三叉神经眼支、上颌支走行分布的灰蓝色或褐青色斑片样色素沉着。同侧颞、颧、上下眼睑及颊部，鼓膜、眼、口腔、鼻腔等黏膜也可受累病理特征：黑素细胞（数量较多）、黑素颗粒位于真皮浅中层发病机制：可能与遗传有关，常染色体显性遗传。胚胎发育时期，黑素细胞由神经嵴向表皮移动，未能通过真-表皮交界，停在真皮层，分泌黑素颗粒。治疗：约50%患者出生时即有，建议在1岁时开始治疗，3岁前完成。年龄越小,疗效越明显。因为年龄较小的患儿皮肤比较薄、软,黑色素分布的也较浅,再加上患儿身体代谢能力比较强,生命力比较旺盛,会加快黑色素的排出。如果年龄稍大、皮损颜色较深,则需要增加治疗次数。04伊藤痣发病期：约50%出生即有，大多数获得性出现在青春期前，很少成年后。颜色形态：淡青、灰蓝、褐青、至蓝黑色颜色均一的斑片，斑片中可出现散在斑点。位置：后锁骨、臂外侧神经区域，一侧肩、颈、锁骨上区、肩胛、上臂外侧，个别可发生双侧。病理特征：真皮网状层胶原纤维间散在梭形、树枝状、星形黑素细胞。（树突状黑素细胞随意地分散在真皮上部）发病机制：同样是神经嵴发育到神经皮肤单位的过程中黑素细胞迁移受阻所致。05蒙古斑发病期：90%以上黄色人种出生时可见，一般3-7岁自然消退位置：新生儿腰骶、臀部、后背，泛发者也可见于头面、掌趾、外生殖器形态：灰蓝或青色类圆形斑片，颜色均匀、边缘不规则，大小因人而异，单发或多发病理特征：真皮中下层胶原纤维间可见梭形黑素细胞，有较多黑色颗粒发病机制：同样是神经嵴发育到神经皮肤单位的过程中黑素细胞迁移受阻所致。特殊情况：如果蒙古斑中合并血管性疾病，要考虑色素血管斑痣性错构瘤病06咖啡斑发病期：多出生时、婴儿期或儿童早期出现，见于10%~20%正常人（随身体增大，皮损比例增大），也可作为潜在遗传性皮肤病的一个标志（尤其皮损多发时，提示Ⅰ型神经纤维瘤病）。位置：身体任何部位，主要非暴露部位形态：数毫米至数十厘米大小不等浅褐色斑，边界清楚，色泽均匀，单发或多发。病理特征：皮损处黑素细胞产生较多的黑色素小体，角质形成细胞内黑素小体增多。发病机制：皮损处黑素细胞产生较多黑素小体，角质形成细胞内黑素小体也较多补充：直径大于1.5cm、超过6个时，提示神经纤维瘤病可能治疗：通常需要治疗1-14次（说明个体差异很大，效果难以预测）07单纯性雀斑样痣发病期：幼年儿童位置：任何部位形态：片状单侧分布，针尖至米粒大小1-5mm斑点，棕-棕黑色，颜色均匀，一般不融合雀斑样痣                       雀斑病理：基底层黑素细胞增加，表皮突延长发病机制：推测由于基因突变使神经外胚层发育异常，使表皮基底层黑色素细胞数目及黑色素颗粒增多，日晒作用下，使表皮真皮交界处形成小的痣细胞巢。    雀斑样痣                          斑痣08斑痣（又称斑点状黑子样痣）发病期：出生时或幼年发病，位置：好发于躯干，全身各处形态：咖啡斑样色素斑上出现颜色更深的斑疹、丘疹、结节或斑块（咖啡斑+雀斑样痣或色素痣的组合表现）病理：咖啡斑样皮损处表现为表皮基底层黑素细胞及色素增加。斑疹、丘疹、结节处表现为交界痣、复合痣、皮内痣、蓝痣、Spitz痣等09脂溢性角化发病期：中老年人，男性多见位置：头面部、颈部常见，除手掌与足趾外身体的任何部位形态：圆形或椭圆形，境界清楚，表面粗糙或呈乳头状隆起的疣状表面，正常皮色-淡褐色-暗褐色-黑色，数目多少不等，数毫米至数厘米病理：表皮角化过度，棘层肥厚，主要由基底样细胞构成，表皮内可见假性角囊肿、色素颗粒。10汗孔角化症发病期：家族性通常于20至40岁起病，散发性起病较晚位置：前臂和下肢远端的曝光部位形态：多发红褐色斑块及散在丘疹，直径5mm-20mm；部分皮损呈环形，边界清晰，可见细线状、隆起的角化性边缘病理：表皮角化过度和角化不全柱，即角质样板层，其下方的表皮内可见角化不良细胞。皮突变平，真皮层可见显著的日光性弹力纤维变性发病机制：与遗传易感性、日光暴露、人工紫外线辐射等因素相关。免疫抑制剂、衰老等因素也可促发本病。家族性表现为常染色体显性遗传模式。散发性家族史阴性，但目前认为家族性和散发性均与甲羟戊酸通路基因的先天性杂合突变相关治疗：1、超脉冲CO2激光。2、调Q激光。3、外用10%浓度以上果酸或者0.05%以上浓度维A酸可以改善。11炎症性色色素沉着发病期：各种急性或慢性炎症后继发的色素沉着，好发于肤色较深人种位置：局限于原发炎症部位形态：色素沉着斑，表皮型呈褐色或黑褐色，真皮型表现为蓝灰色病理：表皮型表现为表皮中色素增加，真皮型表现为真皮浅层嗜黑素细胞增加。12黄褐斑发病期：中青年女性，男性也可发生，冬轻夏重位置：颧部和颞部，鼻、额、眶周、口周形态：褐色或深褐色斑片，蝶状或不规则分布病理：表皮基底层色素增加，真皮乳头层可见嗜色素细胞13文身位置：不溶性的颜料颗粒较大，组织细胞不能吞噬，借助刀尖或针尖刺进真皮内，形成永久性色素图案形态：呈蓝色的靛蓝，红色的朱砂，绿色的络绿，黑色的碳末病理：真皮中上部可见色素颗粒，周围可见数量不等的组织细胞、淋巴细胞或浆细胞14Becker痣又称色素性毛表皮痣，是一种皮肤错构瘤发病期：常见于青春期，罕见情况下可能出生时、儿童期开始发病，一般不会自行消退，随着生长发育会变化发展。位置：好发于肩胛部位，上臂、下肢少见亦可发生，一般单侧，也有双侧的报道，形态：界清、单侧、不规则的褐/棕色色素沉着斑，上可出现毛发，有病例仅有色素斑而无毛发生长病理：表皮基底层黑素细胞及色素增加，可伴表皮增厚，皮突延长，真皮毛囊增多，立毛肌增生发病机制：有报道提示雄激素受体表达增加，可能与遗传及基因突变、雄激素刺激有关治疗：见“斑/痣”群，以“脱毛、去除色素、解决毛周角化”的治疗顺序和策略15蓝痣（三种类型，见“斑/痣”群）真皮黑素细胞形成的良性肿瘤发病期：儿童期及青春期，1/4可出现与中年人位置：50%手足伸侧，头颈部好发形态：普通蓝痣扁平或稍隆起的天蓝色或蓝黑色丘疹、结节或斑块，皮损境界清楚，表面光滑，直径通常小于1cm，多孤立，也可多发病理：真皮胶原纤维间可见梭形细胞，呈束状或弥漫分布，细胞长轴可与表皮平行排列，细胞只能可见大量色素颗粒。发病机制：一般来说真皮内的黑素细胞会在妊娠后期消失，但头皮、骶尾肢端伸侧会残留部分黑素细胞，这些部位最常发生蓝痣。治疗：当直径小于1cm，临床表现稳定，没有非典型性，位于典型部位的无需去除。【稳定时无需处理】当出现新发皮损、多发结节或斑块状损害可通过组织学检测评估【变化时需明确良恶性】不典型的细胞型蓝痣及色素性上皮性黑色素细胞瘤需彻底切除16面颈部毛囊红斑黑变病发病期：好发青年男性形态：境界清楚的红斑及色沉，混合呈红棕色，毛细血管扩张、色斑上可出现毛囊性丘疹及角栓；可能看到米糠状鳞屑。轻微瘙痒；位置：常对称发生于耳前、颈前和上颌区病理：基底层色素增加，毛囊漏斗扩大充以板层状角质栓，表皮轻度角化过度，真皮浅层毛细血管扩张发病机制：侵犯毛囊的红斑色素沉着病，常染色体隐性遗传；自发突变；维生素A缺乏。治疗：治疗此病，比较漫长，可外用角质剥脱剂如尿素软膏、阿达帕林、维A酸类药膏及口服维生素A（脂溶性维生素不可以长期大剂量）改善，有条件的可考虑化学换肤术，如果酸、水杨酸等，也有不错的效果。强脉冲光涵盖红色和黑色靶色基的吸收光。严重者可口服异维A酸治疗，以促进角质剥脱，色素代谢。17瑞尔黑变病发病期：中年女性位置：面颈部，前额、颧部贴、颞部最明显，口周与下颌部常不被侵犯，偶可见上胸部形态：最初表现为局限在毛孔周围淡褐-紫褐色斑斑，排列成网点状，后逐渐融合为弥漫、片状、网状排列的色沉斑，上覆微细的粉状鳞屑，呈特征性粉尘样外观，边界不清，可伴毛囊性角化过度。数年后，皮损逐渐消退被轻微凹陷的皮肤萎缩取代。补充：部分初期轻度红斑，可伴瘙痒，消退后出现色沉病理：轻度角化过度，基底细胞液化变性，真皮浅层较多黑色颗粒和噬黑素细胞发病机制：推测由于战争环境下长期使用低劣食品所致。与紫外线照射、劣质化妆品、染发剂等致敏性接触物有关。一些维生素、微量元素缺乏、服用光敏性药物也可能导致该病。治疗：防晒、避免接触可疑致敏物是最重要治疗手段，补充A、B族维生素，口服或外用抗炎、抗氧化、去色素药物。