库欣综合征

2025年，中华内分泌代谢杂志，发表了《库欣病诊治专家共识》，通讯作者为王卫庆教授（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科），中华医学会内分泌学分会专家起草的专家共识，旨在规范库欣病的诊断、治疗和随访流程，提高临床管理水平，改善患者生活质量。我们汇总整理部分知识点如下：1、库欣病定义库欣病是由分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）的垂体腺瘤引起的高皮质醇血症，是内源性库欣综合征的最常见病因，占60%~80%。该病临床症状多样且轻重不一，诊断和治疗具有挑战性。2、流行病学患病率与发病率：库欣病的汇总患病率为22例/百万人，年发病率为0.24/10万。瑞典全国性研究显示，1987年至2003年库欣病的发病率为0.16/10万，2005年至2013年为0.20/10万。美国健康保险数据库显示，2009年和2010年库欣病的发病率分别高达0.62/10万和0.76/10万。国内缺乏大规模流行病学数据。诊断年龄与性别差异：成人库欣病的诊断年龄多在40~60岁，女性发病率是男性的5~10倍。死亡率：持续高皮质醇血症使库欣病的死亡率高于普通人群。一项meta分析显示，库欣病患者的标准化死亡率为2.8，疾病活动状态显著高于缓解期，垂体大腺瘤高于微腺瘤。主要死因为动脉粥样硬化性心脑血管疾病（43.4%）、感染（12.7%）和恶性肿瘤（10.6%）。3、发病机制肿瘤起源：大多数垂体ACTH细胞腺瘤为单克隆起源的散发性肿瘤，少数与家族性肿瘤综合征有关。基因突变：30%~60%的ACTH细胞腺瘤存在体细胞泛素特异性蛋白酶（USP8）基因突变，导致ACTH持续过度合成。USP8突变型ACTH细胞腺瘤以肿瘤较小、侵袭性低、女性突变率高、生长抑素受体5型（SSTR5）高表达为特征。此外，USP8野生型ACTH细胞腺瘤存在USP48M415I/Y和BRAFV600E基因突变，促进腺瘤形成。4、临床表现典型症状：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤紫纹、多血质、近端肌无力、脆性骨折、非创伤性皮肤瘀斑、与年龄不符的骨质疏松等。年龄异质性：年轻患者更易出现生殖系统受累、皮肤异常、多毛和抑郁状态，而年长患者的心血管疾病、血管栓塞事件、肌无力和骨质疏松发生率更高。与其他疾病对比：与肾上腺库欣综合征相比，性欲减退、月经紊乱和多毛在库欣病中更多见。5、筛查与诊断5.1库欣综合征的筛查推荐筛查人群：1.出现与年龄不符的症状者，如高血压和骨质疏松。2.出现多种和进行性发展的典型症状提示库欣综合征可能者，如肌病、多血质、紫纹、瘀斑、皮肤菲薄。3.身高百分位数减低而体重增加的儿童。4.合并肾上腺意外瘤者。排除医源性库欣综合征：了解有无外源性糖皮质激素的应用史，包括口服、直肠用、吸入、外用或注射剂，尤其是含有糖皮质激素的外用软膏、中药甘草和关节腔内或神经髓鞘内注射剂等。5.2库欣综合征的定性诊断推荐检查方法：24小时尿游离皮质醇、午夜血或唾液皮质醇、1mg地塞米松抑制试验或小剂量地塞米松抑制试验（2mg/d×48h）。建议至少进行上述2项及以上筛查试验，如结果异常则高度怀疑库欣综合征，需要进行下一步定性和定位检查。其他垂体肾上腺激素评估：包括甲状腺功能、性激素、生长激素等。5.3库欣综合征的鉴别诊断1）假性库欣状态：非肿瘤性原因引起下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度活跃，包括精神障碍、酗酒、肥胖、糖尿病、多囊卵巢综合征、妊娠、营养不良、糖皮质激素抵抗、皮质醇结合球蛋白增加等。小剂量地塞米松抑制试验和去氨加压素试验有助于鉴别假性库欣状2）周期性库欣综合征：少见且易被忽视，出现于8%~19%的库欣综合征患者。以库欣病多见（＞50%），其次为异位ACTH综合征（约25%）和肾上腺库欣综合征（10%）。诊断标准为皮质醇波动性分泌存在三个高峰和两个低谷。对疑似患者，进行临床随访和重复实验室检测至关重要，有助于明确诊断和确认激素分泌的波动周期。皮质醇分泌的谷值期有时长达数周或数月，多次连续的午夜唾液皮质醇测定适用于需要长期监测的周期性库欣综合征患者。建议在皮质醇分泌高峰期进行动态试验和（或）岩下窦静脉采血，避免在皮质醇分泌谷值期进行以减少假阴性结果的可能。5库欣病的定位诊断(见表3)血ACTH测定：晨8:00采血，因ACTH容易降解而造成水平低下，需冰浴送检，尽快低温离心检测。大剂量地塞米松抑制试验：48小时内每6小时口服地塞米松2mg，于0小时和48小时测定血和（或）尿皮质醇水平。鉴于特异性存在一定局限性，不推荐在定位诊断中单独应用。垂体MRI：首选垂体MRI增强用于肿瘤定位。应用标准1.5TMRI仅能发现约50%微腺瘤。随着影像学技术的发展，仍有三分之一的垂体肿瘤无法检出。垂体MRI肿瘤不可见无法作为排除库欣病的依据。高分辨率垂体MRI的应用会增加垂体意外瘤的检出率，需要结合临床进行鉴别。双侧岩下窦静脉采血（BIPSS）：经岩下静脉窦导管采血测定岩下窦及外周静脉的血ACTH浓度来确认ACTH分泌的肿瘤来源，被认为是诊断库欣病的金标准。BIPSS适用于ACTH依赖性库欣综合征，尤其临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别病因时。岩下窦与外周血ACTH比值基础状态下≥2.0或去氨加压素兴奋后≥3.0时，考虑库欣病。由于ACTH分泌呈间歇性，BIPSS联合去氨加压素兴奋能促进ACTH分泌，进一步采用催乳素校正有利于减少假阴性结果。催乳素校正去氨加压素兴奋后的岩下窦/外周ACTH比值＞1.3或0.8时考虑库欣病，＜0.7或0.6时考虑异位ACTH综合征。双侧岩下窦ACTH比值大于1.4时认为腺瘤偏侧生长，其分侧定位意义相对有限，能正确定位83%的垂体微腺瘤，而MRI仅达72%。BIPSS作为有创伤性检测方法，其准确性与操作者经验技术有关。垂体发育不良、岩下窦血管丛异常分布或置管失败会导致假阴性结果。术后严重并发症如深静脉血栓、肺栓塞、蛛网膜下腔出血等少见。功能影像：当垂体MRI或BIPSS无法定位肿瘤时，正电子发射计算机断层显像（PET）可作为替代方法或与垂体MRI相结合协助肿瘤定位，新型放射性示踪剂的应用可能有助于提供额外定位线索。68Ga-DOTATATE与生长抑素受体结合，可用于检测异位ACTH分泌肿瘤，定位准确率约为65%~75%；当进一步综合18F-FDG-PET/CT扫描结果时，能定位90%异位ACTH分泌肿瘤，有助于指导临床治疗。鉴于慢性炎症可能会导致假阳性结果，68Ga-DOTATATE扫描阳性并不能直接证实神经内分泌肿瘤为ACTH的分泌来源，仍需病理明确。靶向CXCR4的68Ga-PentixaforPET/MRI可协助定位垂体ACTH瘤，灵敏度和准确度为92.7%和88.6%。此外，促肾上腺皮质激素释放激素刺激的18F-FDG、11C-蛋氨酸、18F-氟乙基-L-酪氨酸可为定位肿瘤提供额外线索。由于放射性示踪剂的衰变时间短限制了这些技术的广泛使用，值得注意的是，不同新型放射性示踪剂的临床应用价值有待进一步确认。6、治疗6.1治疗目标-治疗原发病。-实现皮质醇水平正常化。-缓解体征和临床症状。-治疗相关合并症。-保护垂体功能。-提高生活质量。6.2药物治疗适用人群：1.垂体术后疾病持续或复发。2.因高龄或严重合并症导致高手术风险。3.手术治愈可能性低。4.放射治疗后的桥接治疗。5.垂体手术术前治疗，以改善血糖和血压并减少出血倾向。-药物选择：以垂体为靶点：直接靶向垂体ACTH分泌，抑制皮质醇合成，针对肿瘤本身，缩小肿瘤体积。代表药物包括帕瑞肽（靶向SSTR5受体为主）和卡麦角林（靶向多巴胺受体）。对于大腺瘤而言，是一线药物治疗方案，尤其是帕瑞肽单药或联合治疗。-以肾上腺为靶点：针对肾上腺类固醇生成，有效控制高皮质醇血症，但对肿瘤本身无作用，也不能使HPA轴功能恢复正常。代表药物包括奥唑司他、酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、氨鲁米特、米托坦等。其中，奥唑司他于2024年获得中国药监部门批准用于治疗成人库欣综合征患者，用药对肝功能影响相对较小。-以外周组织为靶点：对糖皮质激素受体有高亲和力，可在受体水平拮抗糖皮质激素的作用，阻断皮质醇的外周效应和缓解症状，代表药物为米非司酮。米非司酮可引起糖皮质激素的垂体负反馈被阻断，ACTH分泌代偿性增加，皮质醇分泌并不降低，可能出现垂体肿瘤进展，尤其是大腺瘤。临床缺乏可靠的生化标志物来监测皮质醇浓度，增加了因过度治疗致肾上腺功能不全的风险，往往只能通过临床症状来发现是否存在肾上腺功能不全。-联合治疗：单一药物治疗无效时，可考虑联合不同作用机制的药物从而对ACTH分泌产生额外和协同抑制作用，有利于有效控制高皮质醇血症，尽早达到生化缓解以减少不良事件。有研究报道，联合使用酮康唑和美替拉酮，或联合酮康唑和奥唑司他，以最大限度发挥肾上腺阻断作用，或降低两种药物剂量。如肿瘤可见，可考虑酮康唑联合帕瑞肽或卡麦角林，或帕瑞肽联合卡麦角林，可能是合理的用药组合。其他联合用药组合，包括卡麦角林、帕瑞肽和酮康唑，或酮康唑、美替拉酮和米托坦三联疗法。-剂量滴定：应综合临床获益（如表型、体重、血压、糖代谢、生活质量改善）和生化获益来定义药物应答，而使用糖皮质激素受体阻滞剂时，仅能根据临床获益来定义药物应答。药物治疗期间需要定期监测药物的有效性和耐受性。-生化应答评估：通常进行24小时尿游离皮质醇和午夜皮质醇测定来评估药物的生化应答（不适用于米非司酮）。如考虑药物引起肾上腺皮质功能不全，优先选择测定晨血皮质醇。同时监测体重、血压、糖代谢、肌力、生活质量等来评估临床获益。-治疗调整：如服用最大耐受剂量2~3个月后，24小时尿皮质醇仍持续升高时，应考虑更换治疗方法。-耐受性监测：-启动治疗前：评估代谢指标、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、米托坦和帕瑞肽）和QT间期（酮康唑、左旋酮康唑、奥唑司他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）。-治疗期间：定期监测血钾和血镁（酮康唑、左旋酮康唑、奥司唑他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮和帕瑞肽）和心电图（酮康唑、左旋酮康唑、帕瑞肽和米非司酮）。如存在肾上腺皮质功能减退时，考虑米非司酮加用地塞米松（2~4mg），而其他药物加用氢化可的松。-密切监测：高血压和水肿（奥唑司他、美替拉酮、米非司酮）、痤疮和多毛（美替拉酮、奥唑司他）、男性性功能减退（酮康唑、左旋酮康唑）、高血糖（帕瑞肽）、冲动控制障碍（卡麦角林）。-监测肿瘤进展：应用肾上腺类固醇合成抑制剂和米非司酮时，于治疗启动后第6~12个月复查ACTH和垂体MRI，之后每年复查；应用垂体靶向药物时，根据基线垂体肿瘤大小决定垂体MRI的复查频率。6.3手术治疗-经蝶窦垂体手术：被推荐为大多数库欣病的一线治疗方法。手术缓解率为65%~90%，术后疾病持续活动状态为3.4%~35.0%。由经验丰富的垂体外科医生进行手术，有助于提高术后缓解率及减少并发症的发生率，约83%微腺瘤和68%大腺瘤可获得缓解。术后缓解与术后低水平皮质醇、非侵袭性腺瘤、术前MRI或术中定位肿瘤、病理证实ACTH瘤、术后糖皮质激素替代时间、神经外科医生经验等因素有关。-术后复发评估：复发定义为在最初缓解后再次出现高皮质醇血症的临床和生化特征。经蝶窦垂体手术5年复发率约为10%~15%，10年增至20%~25%，或每年增长约2%。已报道复发率为5%~35%，约有一半患者于术后50个月内复发，一半出现于10年甚至更久以后。推荐库欣病患者终身监测复发情况。推荐于糖皮质激素减量和HPA轴恢复时及之后每年进行复发评估，或在临床怀疑时提前评估，终身随访。通过测定午夜皮质醇、1mg地塞米松抑制试验、24小时游离皮质醇和去氨加压素试验来评估复发，其中午夜唾液皮质醇最敏感。复发患者通常首先表现为昼夜节律消失，然后糖皮质激素负反馈受损，最后出现明显的高皮质醇血症。对临床怀疑复发患者，优先进行午夜血或唾液皮质醇和1mg地塞米松抑制试验测定，而非24小时尿游离皮质醇。此外，术后早期还可进行去氨加压素试验或地塞米松联合去氨加压素试验，有助于早期预测复发。对结果轻微异常而无高皮质醇血症临床特征者，可考虑重复检查，密切监测确认，同时积极治疗合并症。术后未出现低皮质醇血症（晨血皮质醇谷值＞2μg/dL）或初次手术后出现延迟生化缓解患者的复发风险显著增加。其他预测因素包括再次手术、肿瘤直径＞10mm、海绵窦侵犯、术后糖皮质激素替代时长（＞1年）。可预测侵袭性腺瘤行为的病理特征包括Ki67指数＞3%和Crooke细胞腺瘤，有助于识别复发高风险患者。恶性和转移极为罕见。6.4放射治疗-适用人群：术后疾病持续或复发状态或侵袭性肿瘤的辅助治疗。对于手术高风险或拒绝手术患者，也可作为主要治疗方法。-疗效：立体定向放射治疗的生化缓解率约为50%~65%，90%患者的肿瘤得到控制，于3~4年后发挥最大功效。要求肿瘤与视交叉间的距离至少为3~5mm，视交叉剂量＜8Gy，以避免治疗损伤。主要不良反应包括垂体功能减退症（5年内35%~60%）、视神经病变（1%~2%）、其他颅神经病变（2%~4%），继发性脑肿瘤罕见。-监测：所有接受放射治疗的患者需要终身监测垂体激素功能，包括甲状腺功能、性激素和生长激素；同时监测肿瘤进展情况，包括ACTH测定和定期复查垂体MRI。鉴于放射治疗起效时间通常为6个月及以上，等待起效前多需要药物桥接治疗来控制高皮质醇增多症。应用降低高皮质醇血症药物治疗期间，每隔6~12个月停药，以评估放射疗效和疾病缓解情况。放射治疗后，约2/3的患者出现垂体功能减退，应至少每年检测1次垂体功能。7、随访-术后缓解评估和替代治疗：-手术缓解定义：术后出现肾上腺功能不全且需要糖皮质激素替代。-缓解标准：术后低水平的血清皮质醇水平，以＜5μg/dL(＜138nmol/L)或＜2μg/dL(＜50nmol/L)作为切点。于术后即刻血清皮质醇（术后第1天）或术后7~10天内连续监测的血清皮质醇谷值来确定缓解。-早期预测因素：术后1周内低水平的晨血清皮质醇（＜2μg/dL）、24小时尿游离皮质醇（＜20μg/24h）、ACTH水平（＜5pg/mL）或午夜唾液皮质醇。-术后评估：术后停用糖皮质激素状态下，每隔6小时测定血清皮质醇和ACTH水平直至72小时以评估缓解情况。如临床状态不稳定或药物干扰，待情况改善后于停用糖皮质激素24小时后重新评估。缓解期患者需要同时测定垂体其他激素以明确有无垂体功能减退，及时进行替代治疗。-术后复发评估：复发定义为在最初缓解后再次出现高皮质醇血症的临床和生化特征。经蝶窦垂体手术5年复发率约为10%~15%，10年增至20%~25%，或每年增长约2%。已报道复发率为5%~35%，约有一半患者于术后50个月内复发，一半出现于10年甚至更久以后。推荐库欣病患者终身监测复发情况。推荐于糖皮质激素减量和HPA轴恢复时及之后每年进行复发评估，或在临床怀疑时提前评估，终身随访。通过测定午夜皮质醇、1mg地塞米松抑制试验、24小时游离皮质醇和去氨加压素试验来评估复发，其中午夜唾液皮质醇最敏感。8、合并症综合管理-合并症：库欣病患者往往存在多种合并症，包括代谢综合征（糖尿病、高脂血症和高血压）、骨病（骨质疏松和骨折）、精神疾病（重度抑郁）、血栓栓塞、生长激素缺乏症，以及感染和皮肤疾病（痤疮、多毛症和脱发）。-管理时机：合并症的管理时机应同时甚至早于库欣病本身治疗。-长期监测和管理：尽管库欣综合征的长期缓解有助于改善合并症，但有时无法获得普遍治愈。长期缓解患者的高血压治愈率为36%~75%，其患病率仍高于健康对照组；糖尿病或糖耐量受损的治愈率为56%~83%，血脂异常为23%~60%，肥胖为44%~60%，平均缓解时间为4.1~11.2年。因此，强调对合并症进行终身监测和适当管理，以改善健康，提升生活质量。9、现状和展望-诊断和治疗挑战：库欣病临床表现多样，诊断和治疗极具挑战性，需要准确诊断和谨慎选择治疗方法，并对相关合并症进行积极管理，以优化疗效。-多学科协作：库欣病的定性和定位诊断往往需要综合临床症状且联合多项检查共同决策。治疗最终目标是控制皮质醇过度分泌，防止复发，改善生活质量。因此，强调原发病和相关合并症的早诊早治和长期随访，强化内分泌科的全程管理与多学科团队协作，对于减少致死致残率有着重要意义。-未来方向：不断优化诊断流程、寻找和鉴定疾病活动特异性的标志物、开发耐受性更好更有效的新型药物和积极控制高皮质醇血症的探索仍任重道远。

库欣病术后随访都要注意什么？前言库欣综合征（Cushingsyndrome，CS）是一种以体重增加、向心性肥胖、皮肤紫纹、高血压、低血钾为表现的临床综合征，其最常见的病因是由垂体腺瘤过度分泌ACTH引起的库欣病。库欣病的首选治疗为手术切除，术后绝大部分病人都能获得临床症状上的缓解，但仍可能面临药物方案调整、并发症治疗，以及病情复发等挑战，因此，库欣病术后仍需规范按时复诊，定期随访。一、术后糖皮质激素替代的原则1. 为什么术后还要补充糖皮质激素垂体腺瘤手术成功后，高皮质醇血症缓解，身体处于肾上腺皮质功能不足的状态。因此医生会在术后进行皮质醇的检查，如果偏低不仅提示手术成功，也提示患者需要进行糖皮质激素替代治疗，以维持人体正常的生理功能，避免应激时发生肾上腺危象。2. 调整替代治疗量的原则术后糖皮质激素的替代剂量需根据患者的体重、年龄、活动水平和应激状态调整，具体剂量应遵医嘱。在发热、感染、手术等应激状态下，患者对糖皮质激素的需求量会增加。此时应立即增加糖皮质激素剂量，通常为日常剂量的2-3倍，重症感染、胃肠道症状明显不能口服时建议尽快就医，在急诊处理。此外，术后定期复查，尤其是术后1年内的定期复查对患者的治疗调整极为重要，具体复查注意事项及随访内容见下文。二、库欣综合征相关并发症的术后随访的内分泌评估1.清晨血清皮质醇、血ACTH、24h尿游离皮质醇（24hUFC）：建议术后第一年至少每3月、术后第二年每6月复查1次，术后第三年开始可根据病情每6-12月复查1次。对于正在服用糖皮质激素（如泼尼松、氢化可的松）的患者，药物剂量过大可能会影响24h尿皮质醇检测的准确度，故是否需复查24h尿皮质醇由医生根据病情安排。此处需要强调，采血当日早晨的糖皮质激素需在采血后才能服用，以免影响血皮质醇的测定。在留24h尿皮质醇当天是否需停用糖皮质激素一定要询问医生。2.过夜1mg地塞米松抑制试验：不作为常规复查检查，但对监测复发非常敏感，如怀疑复发可能会安排这项检查。3.其它垂体激素：（1）甲状腺功能：用于评估有无甲状腺功能减退；（2）生长激素、类胰岛素样生长因子、性激素等：用于评估垂体前叶功能有无受损。中青年女性若出现长期性激素水平低下，可观察至术后1年左右，如还未恢复月经来潮，可考虑进行人工周期替代治疗；（3）血尿渗透压：用于评估有无尿崩症。4.库欣综合征相关合并症评估：术前患者因皮质醇较高可能存在低钾血症、高血压、糖尿病和骨质疏松等多种并发症，术后随着皮质醇水平的下降，这些症状可能会逐渐好转，因此往往需要根据病情进行多种药物调整，如可能停用补钾药，或减量降压和降糖药物。但骨质疏松的药物仍需长期维持应用，对于合并骨质疏松的患者术后6-12月会复查骨密度检查观察恢复情况。这些药物的调整需要听从复诊时医生的建议，不可擅自做主停用药物。5.垂体MRI：用于监测术区局部吸收情况及垂体腺瘤是否有复发迹象，通常在术后3至6个月进行首次垂体MRI，之后根据临床情况可能间隔1-2年重复1次。但若出现发热、头痛等症状，需警惕颅内感染，应立即进行头颅影像学检查和抗感染治疗。三、病情复发的判断与处置1.如何判断病情是否复发？若术后病情一度缓解，而后再次出现体重增加、向心性肥胖、高血压、糖尿病等症状，提示可能存在复发。复发评估需结合临床症状和客观指标，包括清晨血清皮质醇、ACTH、24小时尿游离皮质醇和垂体MRI等。2.复发后的处理若确诊复发，治疗方案包括再次手术、放疗、药物治疗等。难治性病例可能需要考虑肾上腺切除术。四、术后复查指标及频率表图1 垂体激素及其功能总结库欣病术后患者需长期随访、定期复查。若再次出现体重增加、向心性肥胖、高血压、糖尿病等症状，提示可能复发，需结合客观指标进一步评估。若在发热、感染、手术等应激状态下出现恶心、呕吐、低血压、神志淡漠等症状，可能提示肾上腺功能不全或肾上腺危象，应立即就医，必要时增加糖皮质激素剂量或急诊处理。规范的术后随访和及时就诊是确保患者长期健康的关键。来源泌语协行

血皮质醇节律测定的方法和意义今天我们一起来学习一下如何解读血皮质醇节律。一、背景我们知道，肾上腺是人体重要的内分泌器官。肾上腺的结构可以分为两个主要部分：皮质和髓质。肾上腺皮质又分为：球状带、束状带和网状带。   皮质醇(CS)由肾上腺皮质束状带所分泌，在血液中以结合态和游离态2种形式存在。游离态的CS仅占10%左右，具有生物活性，并可从肾脏滤过；结合态的CS主要与皮质醇结合球蛋白(CBG)相结，少量与白蛋白结合，无生物活性，不被肝细胞破坏，也不能从肾小球滤过。血浆CS的测定主要用于皮质醇增多症的诊断以及肾上腺皮质功能状态的评估。   二、测定方式   使用普通试管采集血样，采集早晨8时的血样时，患者需空腹；采集下午4时和凌晨的血样时，应保证采血前2-3h患者未进食和饮水。采用放射免疫方法。   三、正常节律及参考值范围  血CS在24h内呈现夜节律变化，上午8时浓度最高，午夜12时浓度最低，两者比值>2。男女无显著性差异。   上午8时CS浓度参考值：165~441nmol/L(7.6-12.4ug/dL)。   下午4时CS浓度参考值：55~248nmol/L(2.8~6.6ug/dL)。   午夜12时CS浓度参考值：55-138nmol/L(2.3~4.7ug/dL)。      四、注意事项1.影响测量结果的因素较多，患者采血前禁服浓茶、咖啡、有色饮料，并避免情绪波动等应激状态。对于门诊患者，一般采集其安静状态下空腹早晨8时及下午4时的静脉血，对于住院患者，可采集其早晨8时及午夜 12时的静脉血。   2.检查前避免应用某些药物，如糖皮质激素、苯妥英钠、复方氨苯蝶啶、阿司匹林及吩噻嗪类抗精神失常药以及口服避孕药，以免影响检查结果。   3.盲人、值夜班者、睡眠不佳者正常昼夜节律消失，不应视为异常。   4.血浆游离CS浓度一般与总皮质醇相平行，但在CBG下降或大手术后(尤其是心脏手术后)血游离CS可显著升高(术后血CBG明显下降)。五、临床评估   (一)生理性升高   正常妊娠、单纯性肥胖、非嗜酒者饮酒过量、口服避孕药、接受雌激素治疗、疼痛、精神刺激等导致的应激状态，可使血浆浓度升高。但昼夜节律正常，属于生理学变异。   (二)病理性升高   CS病理性升高称为皮质醇增多症(又称Cushing综合征)，血CS水平升高，正常昼夜节律紊乱，夜间CS水平也较高，分为以下几种：   1.原发性皮质醇增多症：如肾上腺皮质腺瘤或癌等原因所致肾上腺皮质功能亢进，分泌皮质醇增多。   2.继发性皮质醇增多症：如脑垂体腺瘤、下丘脑-垂体功能紊乱、异源性ACTH分泌综合征等，燕麦细胞型肺癌和胰、甲状腺、卵巢、大肠、胆囊、乳腺、纵隔等处癌组织具有分泌ACTH的功能，致体内ACTH水平升高，肾上腺皮质分泌CS增多。   3.非特异性增多：在应激状态下，血浆CS水平比正常升高2~4倍，且夜间水平无下降，无昼夜节律，见于急性感染、中枢神经系统肿瘤及炎症、颅内压升高、肢端肥大症、癌症、充血性心力衰竭(特别是右心衰竭)、肝损伤、肾血管性高血压，以及抑郁症、焦虑症、乙醇相关性Cushing综合征等。   (三)生理性降低   某些药物如水杨酸钠、苯妥英钠等，可使血CBG减少，致血浆总CS水平降低，但游离CS水平无下降，且昼夜节律正常。  (四)病理性降低   1.原发性肾上腺皮质功能减退，也称艾迪生病(Addison病)：多因肾上腺结核、自身免疫性肾上腺萎缩、转移性肾上腺肿瘤、手术切除等破坏肾上腺，导致CS分泌减少。   2.继发性肾上腺皮质功能减退：如因颅内肿瘤压迫、脑缺血坏死、颅脑手术、放疗等，致下丘脑-垂体功能紊乱，垂体分ACTH水平下降，肾上腺分泌CS减少。   (五)其他   1.临床上常以血CS和24h尿游离CS作为筛查肾上腺皮质功能异常的首选指标，也可作为ACTH、CRH兴奋试验的观察指标。   2.由于CS在血液中以结合态和游离态2种形式存在(结合态的CS浓度受到CBG浓度的影响：游离态的CS仅占10%左右，具有生物活性)。因此，血游离CS更能反映出肾上腺皮质分泌CS的功能。血游离CS测定的意义与总CS相同，但检测血游离CS的技术较复杂，临床上大多数仍采用血CS作为评估指标。来源一程医学路

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您给我信任，我还你满意——记一位库欣综合征患者治疗情况库欣综合征（又称皮质醇过多综合征）是由肾上腺皮质分泌过度的糖皮质激素引起的一种临床综合征。该症状可发生于任何年龄，常见于20-45岁之间，女性发病率高于男性。

    哈维·库欣（HarveyCushing，1869-1939），美国人，在Medscape评选的“历史上50位最有影响力的医生”中名列第16位，创立了美国神经外科医师协会（AANS），被誉为“现代神经外科之父”。    在1912年，库欣报道了垂体嗜碱细胞瘤（ACTH瘤）引起的肥胖症，并发现如同豌豆大小的垂体在人体生长发育中具有极其重要的调节作用。库欣首次详细描述了一位女性患者的满月脸、水牛背、肥胖、多血质外貌、痤疮、皮肤紫纹等异常特征，推测其与垂体瘤有关，并最终经尸检得以证实，后来被命名为“库欣综合征”。以其名字命名的库欣病（Cushingdisease）、库欣综合征（Cushingsyndrome）以及库欣反应（Cushingreflex）等一直被沿用至今。    医学界将某种疾病、某类手术方式以其发现者或发明者的名字命名，也体现出对知识的尊重。    库欣综合征又被称为高皮质醇血症，是由于长期不适当暴露于糖皮质激素引起的一种慢性全身性临床疾病。外源性使用超生理剂量的糖皮质激素是库欣综合征最常见的原因，称为外源性库欣综合征。排除外源性因素后的高皮质醇血症称为内源性库欣综合征。    内源性库欣综合征包括两类：促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性和ACTH非依赖性。ACTH依赖性库欣综合征中最常见的病因是具有内分泌活性的ACTH型垂体腺瘤，即库欣病。其他部位分泌ACTH的肿瘤较少见，称为异位ACTH依赖性库欣综合征，如肺神经内分泌肿瘤、小细胞肺癌、胸腺或胰腺神经内分泌肿瘤、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤等。ACTH非依赖性库欣综合征中最常见的病因是肾上腺腺瘤，其次为肾上腺腺癌。    因此，库欣综合征≠库欣病，库欣综合征包含库欣病。   当体内的糖皮质激素长期处于高水平时，就会发生库欣综合征，症状包括：躯干变胖，手臂和腿纤细，即“向心性肥胖”；面部变胖，即“满月脸”；肩膀之间出现脂肪隆起，即“水牛背”；腹部、臀部、大腿、乳房和腋下出现粉红色或紫色皮肤扩张纹，即“紫纹”；皮肤变薄、变脆，易淤伤；伤口愈合缓慢；痤疮；女性患者脸上和身上出现浓密的深色毛发，即“多毛症”，月经紊乱或停经；男性患者性功能减退；极度疲劳，肌肉无力；抑郁，焦虑，易怒，难以控制情绪，注意力或记忆力下降；与年龄不相称的高血压、糖尿病、骨质疏松；儿童体重增加，生长速度减慢。    当身体出现上述症状时，需警惕库欣综合征的可能性，建议到内分泌科排查（有神经内分泌专业的内分泌科更佳，推荐华山医院金垂体融合团队）。    库欣病肿瘤本身生长缓慢，绝大多数肿瘤微小，一般不会造成视神经受压等神经系统功能障碍，但肿瘤分泌的糖皮质激素可导致严重的水电解质代谢紊乱，影响全身器官功能，若不能得到及时有效的诊治，其标准化死亡率（SMR）高达4.1-16.0，即死亡率是正常人群的4到16倍，主要的致死原因为心肌梗死、卒中等心脑血管事件。与之对应的是，另一种较为严重的生长激素（GH）型垂体腺瘤，即肢端肥大症，其标准化死亡率已下降到2左右。因此，库欣病的早期诊断、早期治疗非常重要。  垂体腺瘤需要生长到足够的大小（~6mm）才会在磁共振（MRI）检查时表现为具有诊断价值的典型影像。极其微小的垂体腺瘤仅在MRI上表现为垂体内部信号不均匀，与正常垂体不易鉴别。40%的ACTH型垂体腺瘤（库欣病）为微小腺瘤，常规的MRI检查无法做出诊断；如果具有典型的库欣综合征的症状，仍需怀疑有库欣病，并进行系统的排查。这种体积微小的类型也称为MRI阴性库欣病，诊疗的难度更大。其他类型的垂体瘤做个垂体增强磁共振（MRI）、化验一套内分泌激素就能确定治疗方案；为什么库欣病要做那么多检查和化验，最后医生还说需要手术探查？    库欣病的诊断是一项复杂的系统工程，有条不紊的开展各项检查和化验对于做出精准的诊断的鉴别诊断至关重要。首先，必须通过排查24小时尿游离皮质醇、血皮质醇昼夜节律、小剂量地塞米松抑制试验来明确高皮质醇血症（库欣综合征）的诊断，以排除单纯性肥胖。其次，需要详细询问患者的用药史以排除外源性库欣综合征。之后，再根据ACTH的高低来区分是否ACTH依赖。然后再通过影像学检查（MRI、CT、B超、PET）、大剂量地塞米松抑制试验来鉴别高皮质醇血症的来源。以上排查必须逐层推进，单一的某项检查或化验结果诊断价值有限。此外，需要指出的是，以上检查、化验的准确性并非100%，一般认为其可靠性约为85%左右；必要时需进一步行双侧岩下窦采血（BIPSS），其准确性为97%-100%，是库欣综合征诊断和鉴别诊断的“金标准”。最后，只要术前的影像学检查无法明确肿瘤的位置，那么就需要外科医生在术中进行探查，该类手术难度更大。华山医院金垂体团队率先采用特殊序列磁共振和CXCR4PET-MRI可以进一步帮助肿瘤定位，为外科医生术中探查提供更丰富的肿瘤位置信息，极大提高了手术全切除率。   神经内镜具有广角视野、深部照明、抵近观察等优势。就经鼻微创手术来说，采用内镜可完成显微镜难以胜任的复杂颅底手术。对于需要在术中做探查的库欣病来说，内镜较显微镜具有更大的优势。因此，神经内镜作为近年来仍在不断发展的工具，更适用于库欣病的微创手术。华山医院金垂体团队总结了近10年内镜经鼻手术治疗逾800例库欣病的经验，提出了一套完整的库欣病手术策略，使手术全切率保持在90%-95%。   库欣病手术成功的标志是内分泌缓解。当然病人也会发现自己有脱胎换骨的容貌和体型改变，并经历痛并快乐着的过程。多数学者认为，术后早期监测血清皮质醇＜5ug/dl（140nmol/l）者为内分泌缓解；也有学者将术后早期内分泌缓解的标准提高到皮质醇<2ug/dl（55nmol/l）。需要指出的是，部分患者术后皮质醇下降至＜5ug/dl已出现明显的肾上腺皮质功能不全症状（头痛、恶心、乏力、胸闷、发热等），需即刻予以糖皮质激素替代治疗，不宜等待皮质醇继续下降。因此，库欣病手术是否成功，需根据术后监测的血皮质醇和患者是否出现肾上腺皮质功能不全症状做出综合判断，术后血皮质醇<2-5ug/dl一般可认为达到内分泌缓解。当然，后续的定期随访也非常重要。   术后一定要关心病理报告，如果有“Crooke细胞”字样描述的话，虽然仍是良性肿瘤，但复发几率很高，手术后要定期密切随访，一旦有残瘤或复发，要尽早再次手术或接受放射治疗。另外，并非所有的ACTH型垂体腺瘤都导致高皮质醇血症（库欣综合征）。部分ACTH型垂体腺瘤无内分泌活性，但是肿瘤病理免疫组化仍表现为ACTH染色阳性，这种称为静默型ACTH型垂体腺瘤（SCA），一般表现为体积较大、侵袭性较强。具有内分泌活性的ACTH型垂体腺瘤=库欣病，大多数体积较小、侵袭性不强。    目前，库欣病的药物治疗包括作用于垂体抑制ACTH分泌的帕瑞肽、卡麦角林、赛庚啶，作用于肾上腺皮质抑制皮质醇合成的酮康唑、甲吡酮、米托坦、依托咪酯，作用于靶器官拮抗糖皮质激素受体的米非司酮。遗憾的是，除了帕瑞肽，以上药物大都未在国内（大陆地区）上市，有极少数患者自行服用酮康唑治疗。所幸，库欣病的外科手术和放射性治疗的缓解率达到95%以上（华山医院金垂体团队数据）。

库欣综合征的诊断流程和临床思维库欣综合征（Cushingsyndrome，CS）是由各种病因导致的高皮质醇血症，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型表现的一种综合征，其最常见病因依次为库欣病（CD）和异位ACTH综合征（EAS），均为ACTH依赖性库欣综合征，二者的有效鉴别临床意义重大1。据欧洲数据显示，CS的年发病率为2-3/100万人，患病率约0.4/1万人。2021年9月11日，《中国罕见病定义研究报告2021》在上海发布，报告中首次提出了“中国罕见病2021年版定义”，即应将“新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病”列入罕见病。国内缺乏CS大规模的流行病学数据，如果按照上述国外数据计算，对照我国新的罕见病定义，CS属于罕见病范畴。CS患者的死亡率较正常人群高4倍，因其最重要和最常见的并发症为高血压、糖尿病、骨质疏松及代谢综合征，故增加了心血管疾病的危险性，导致库欣综合征患者的大多数死因为心脑血管事件、静脉血栓形成和严重感染1。1952年，在有效治疗之前，CS患者的中位生存期仅为4.6年。但当高皮质醇血症缓解后，其标准化的死亡率(SMR)与年龄匹配的普通人群相当，若治疗后仍存在持续性中度皮质醇增多症的患者，与普通人群相比，SMR增加3.8-5倍。这意味着，CS一旦及时诊断和有效治疗，可以减少80%的死亡率，意义颇为重大。同时，大多导致CS的垂体或肾上腺腺瘤重量仅零点几克-数克之间，通过微创手术切除，可以减轻数十千克的体重、治愈糖尿病和高血压，可谓真正的“四两拨千斤”，这也是最富戏剧性、令医生着迷和产生成就感的内分泌疾病之一。近期病区收治了一例以“头晕、头痛3月”为主诉的年轻女性患者，最终诊断为ACTH依赖性库欣综合征。经过一系列检查虽然高度怀疑库欣病，无奈垂体和胸部影像学报告阴性，垂体增强MR只能貌似看见约2mm虚无缥缈的“微腺瘤”—毕竟，高达40%的库欣病患者有隐匿性ACTH微腺瘤—即使在有经验的中心进行的垂体MR上也可能无法发现。所以，下面只能靠CS鉴别诊断的“金标准”—双侧岩下静脉窦采血（BIPSS）来进一步鉴别库欣病和异位ACTH综合征（EAS）。因我院无法开展BIPSS，后转诊至上海华山医院内分泌科，经BIPSS证实ACTH为垂体来源，库欣病诊断成立，已预约神经外科手术。库欣综合征诊断流程3ACTH=促肾上腺皮质激素；CBG=皮质类固醇结合球蛋白；CRH=促肾上腺皮质激素释放激素；DST=地塞米松抑制试验；IPSS=岩下窦采样；UFC=尿游离皮质醇。一致认为，所有直径小于6mm的病变都应进行IPSS检查，直径≥10mm的病变不需要IPSS检查，直径6-9mm的病变专家意见不一。†该替代方案没有明确的共识，需要进一步研究，这通过较暗的方框表示。绿色方框表示要考虑的要点；较深的颜色表示验证较少的测试路径。CS是否经规范化诊断和治疗对患者的预后影响显著，未能有效识别需纳入筛查的患者、不规范的功能试验、激素检验误差、不熟练的BIPSS、经验欠缺的垂体或肾上腺手术、不规范的术后内分泌评估等等，都可能导致漏诊、误诊、误治、瘤体残留、更易复发或延迟识别复发，最终无法有效降低死亡率和避免其他各种并发症。因此，遵从当前循证下的CS诊疗流程至关重要临床思维1.各种筛查试验在库欣综合征定性诊断中的敏感性和特异性？5不同筛查试验诊断库欣综合征的敏感性和特异性2.库欣病和异位ACTH综合征的鉴别？5库欣病和异位ACTH综合征的鉴别3.HDDST在库欣综合征鉴别诊断中的意义？5大剂量地塞米松抑制试验（HDDST）是鉴别垂体和异位ACTH综合征（EAS）的有效方法。如果血皮质醇被抑制到基线8时皮质醇的50%以上，则认为HDDST是可抑制的。在近90%的库欣病患者中，HDDST是可抑制的，而在EAS患者中，这一比例为10%。然而，如果尿游离皮质醇的抑制率＞90%，HDDST诊断库欣病的特异性为100%。在当前情况下，对垂体腺瘤大于6mm的ACTH依赖性库欣综合征患者，HDDST是辅助诊断。此外，HDDST对原发性色素结节性肾上腺病（PPNAD）患者也很有用，可观察到HDDST后皮质醇的反常性升高。6%-40%的EAS患者进行HDDST时血清皮质醇或24hUFC、17-羟皮质类固醇可被抑制，某些分化较好的类癌导致的EAS患者其HDDST结果可能与库欣病类似。而在库欣病患者中，亦有10%-20%的患者其HDDST结果为不被抑制。近来有回顾性研究分析了170例ACTH依赖性库欣综合征患者，发现在HDDST中，皮质醇抑制率＞52.7%表示垂体起源，敏感性为88%，特异性为90%。4.LDDST在库欣综合征鉴别诊断中的意义？HDDST是我国指南中推荐的鉴别库欣病和EAS的初步方法，但因其存在敏感性/特异性不足、潜在风险高（血糖、血压、电解质、感染、血栓）、延长住院时间和医疗花费、对HPA轴影响大而影响后续BIPSS检查等问题，很让临床医生头大。如果无需HDDST，仅靠LDDST结果可以一样鉴别库欣病和EAS的话，那就可以规避上述大多数让人头大的顾虑，用小的多的代价解决问题。2021年10月15日-17日第十三届“协和临床内分泌代谢论坛”在北京召开，北京协和医院陈适教授讲授专题：大剂量地塞米松抑制试验是否必要？—基于临床数据的新认识。他从地塞米松抑制试验的起源（1960年）开始，介绍了HDDST用于库欣综合征的鉴别的由来，目前临床实践中HDDST存在的诸多问题，LDDST和HDDST结果的相关性，然后用纳入298例库欣综合征患者的研究探讨LDDST能否替代HDDST用于库欣综合征的鉴别诊断，并给出较佳的诊断切点（LDDST皮质醇抑制率52.3%），优化了库欣综合征诊断的路径，最后得出结论：HDDST对鉴别库欣病和EAS的敏感性和特异性不高，最优抑制值并非50%，对鉴别库欣病和EAS，LDDST的诊断效力优于HDDST，使用LDDST替代HDDST串联BIPSS的新流程更简便安全省时省钱。陈适教授PPT（摘选）据此，LDDST时24hUFC（皮质醇）抑制率＞47.7%时，诊断库欣病的敏感性为73.2%，特异性93.1%。如果LDDST已用于库欣综合征的定性诊断，并且观察到皮质醇下降超过50%，则HDDST没有附加价值，不建议进行6。我院联合LDDST及隔夜HDDST结果注：LDDST血皮质醇抑制率54.78%，24hUFC抑制率54.34%；HDDST血皮质醇抑制率82.36%。上海华山医院HDDST结果注：HDDST血皮质醇抑制率82.5%。我院LDDST血皮质醇抑制率54.78%，24hUFC抑制率54.34%，均超过50%，意味着后续的HDDST其实已无必要。另外，我院LDDST中血皮质醇与24hUFC抑制率分别为54.78%和54.34%，二者抑制程度相当。我院联合法之隔夜HDDST血皮质醇抑制率为82.36%，上海华山医院经典HDDST血皮质醇抑制率为82.51%，二者亦高度吻合。5.BIPSS为何被认为是ACTH依赖性库欣综合征病因诊断的金标准？5经股静脉插管至双侧岩下窦后，在双侧岩下窦、外周静脉同时取血测定ACTH，有条件者可在静脉注射CRH1ug/kg或100ug或者去氨加压素10ug后第3分钟、第5分钟、第10分钟时取血。BIPSS是确诊库欣综合征病因的金标准，岩下窦与外周血浆ACTH比值在基线状态≥2和刺激后≥3则提示库欣病，反之则为EAS。BIPSS+DDAVP兴奋试验注：岩下窦ACTH均高于检测上限，岩下窦ACTH稀释3倍后仍大于2000pg/ml，基线及刺激后双侧岩下窦/外周ACTH均大于3，提示中枢来源，支持库欣病诊断。岩下窦引流80%的垂体静脉来源的血，在约60%的个体中，静脉引流是对称的，因此有助于肿瘤的定位诊断。CRH/DDAVP刺激的BIPSS提高了检测的特异性，刺激的BIPSS对垂体ACTH瘤定位的敏感性为85%-88%，而MR的敏感性为70%。然而，BIPSS对库欣病定侧的准确率仅为69%。此外，BIPSS同时表示肿瘤的功能和结构定位，而MR仅表示肿瘤的结构性存在。下表总结了BIPSS在定位ACTH过量来源方面的敏感性和特异性。BIPSS在定位ACTH过量来源的敏感性和特异性（%）6.联合法中HDDST和经典HDDST的判断切点是否相同？4CS的定性诊断采用LDDST，后续定位采用HDDST。但是在经典LDDST结束后，为排除对HDDST的影响，往往需要间隔1周左右才进行HDDST，完成两个试验耗时约2周，住院期间难以完成，增加患者不便和花费。20世纪90年代有学者提出进行联合小及大剂量地塞米松抑制试验（6日法）来作为CS的诊断方法，即在LDDST结束后，紧接着进行HDDST。1997年北京协和医院开始在部分病例进行联合小及大剂量DST，卢琳教授等的研究总结了北京协和医院1997-2006年联合法小及大剂量DST诊断CS的152个病例的结果，并与经典法分别行小及大剂量DST结果相比较，以评价这两种方法对临床诊断的符合率。各种地塞米松抑制试验的敏感性和特异性比较结果显示经典HDDST对CS定位诊断的符合率为88.4%，联合法诊断符合率为88.1%，两组差异无统计学意义。此外，在研究中应用50%的抑制率作为HDDST的切点，经典HDDST诊断库欣病的敏感性为81.6%，特异性为97.1%，联合法之HDDST的敏感性为77.8%，特异性为95.5%，两种方法无显著差异。如果应用80%的抑制率作为切点，经典HDDST对于诊断库欣病的敏感性则降至74.2%，而特异性增加至100%，联合法之HDDST对于库欣病诊断的敏感性进一步降至58.8%，而特异性也增加至100%，因此无论经典还是联合法之HDDST均可采用50%的抑制率作为判断是否被抑制的标准（此研究中评估指标为24hUFC，非血皮质醇）。研究显示，联合法小及大剂量DST比经典法分别行小及大剂量DST操作简便，缩短了检查时间，而且对于CS诊断的符合率相似，提示联合法小及大剂量DST可以替代经典法用于CS的定性、定位诊断。该患者联合LDDST及隔夜HDDST流程相关功能试验介绍一、过夜1mg地塞米松抑制试验1.目的：库欣综合征中，因HPA轴具有自主性，外源性糖皮质激素对内源性皮质醇分泌的抑制作用减弱或消失。该检查用于库欣综合征的定性诊断。2.方法：第1天8am取血（对照）后取血，于次日0am口服地塞米松1mg，8am再次取血（服药后）测定血清皮质醇水平。该试验流程见附表1-1，服药后血皮质醇抑制切点的敏感性和特异性见附表1-2。附表1-1过夜1mg地塞米松抑制试验流程附表1-2服药后血皮质醇抑制切点的敏感性与特异性3.结果判读（1）正常：在服药后血皮质醇＜50nmol/l（1.8ug/dl）。（2）不被抑制：在服药后血皮质醇≥50nmol/l（1.8ug/dl）。二、经典小剂量地塞米松抑制试验（48小时，2mg/d）1.原理：地塞米松通过负反馈抑制垂体前叶ACTH释放，进一步使肾上腺皮质醇分泌减少，用于库欣综合征的定性诊断。2.方法：口服地塞米松0.5mg，每6小时1次，共2天。于服药前及服药第2天留24小时尿测定尿游离皮质醇，也可于服药前及服药后8am抽血测定血皮质醇（附表2-1）。附表2-1经典小剂量地塞米松抑制试验方法及结果判读3.结果判读（1）正常：服药后血皮质醇＜50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC被抑制至正常值范围低限以下。（2）不被抑制：服药后血皮质醇≥50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC在正常值范围低限以上。三、经典大剂量地塞米松抑制试验（48小时，8mg/d）1.原理：大剂量地塞米松对垂体病变引起的库欣病分泌的ACTH会有一定抑制作用，使皮质醇分泌也相应减少。但对异位ACTH肿瘤分泌的激素抑制作用小，皮质醇分泌不能相应减少，用于鉴别库欣综合征的病因。2.方法：口服地塞米松2mg，每6小时1次，共2天。于服药前及服药第2天留24小时尿测定尿游离皮质醇，也可于服药前及服药后8am抽血测定血皮质醇（附表3-1）。附表3-1经典大剂量地塞米松抑制试验方法及结果判读3.结果判读：若服药后24hUFC或血皮质醇水平被抑制到对照值的50%以下则提示为库欣病，反之提示为异位ACTH综合征或非ACTH依赖性库欣综合征。但某些分化较好的类癌导致的异位ACTH综合征患者其结果可能与库欣病类似。而肾上腺性库欣综合征的皮质醇分泌为自主性，故大剂量地塞米松抑制试验也不被抑制。四、联合法——小及大剂量地塞米松抑制试验1.原理：同经典小剂量和大剂量地塞米松抑制试验。此外，在病理诊断明确的病例中两种地塞米松抑制试验准确性比较结果显示：联合法和经典法地塞米松抑制试验诊断准确性一致。2.结果判读：同经典小剂量和大剂量地塞米松抑制试验（附表4-1）。附表4-1小及大剂量地塞米松抑制试验方法及结果判读（1）联合法小剂量地塞米松抑制试验判读1）正常：服药后血皮质醇＜50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC被抑制至正常值范围低限以下。2）不被抑制：服药后血皮质醇≥50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC在正常值范围低限以上。（2）联合法大剂量地塞米松抑制试验结果判读1）24hUFC抑制到＜对照值的50%，支持库欣病。2）24hUFC抑制到＞对照值的50%，支持异位ACTH综合征，ACTH非依赖性库欣综合征也不被抑制。五、中剂量地塞米松抑制试验1.目的：地塞米松抑制ACTH分泌→肾上腺分泌的17α-羟孕酮和雄激素等明显减少，用于伴有高雄激素血症的先天性肾上腺皮质增生症（21-OHD和11β-OHD）和性腺来源的雄激素分泌过多、肾上腺或性腺雄激素分泌瘤所致女性男性化及多毛症鉴别。2.方法（1日法）：口服地塞米松0.75mg，每6小时1次，共1天，于服药前对照日和服药后第2日测定血17α-羟孕酮和睾酮等水平（附表5-1）。附表5-1中剂量地塞米松抑制试验方法3.结果判读：据北京协和医院的研究，回顾性分析了55例CAH、10例分泌雄激素肿瘤和20例多囊卵巢综合征，证明在CAH患者中，1日法和5日法中剂量地塞米松抑制试验的17α-羟孕酮抑制率无明显差异，两种方法均可用于CAH的诊断。此研究进一步计算了1日法中剂量DAST诊断CAH的诊断效能，血睾酮和17α-羟孕酮最佳抑制率分别为61.2%和87.1%，应用睾酮和17α-羟孕酮抑制率来作为判断标准，敏感性和特异性均超过90%。六、双侧岩下静脉窦取血（BIPSS）＋DDAVP兴奋试验1.原理：BIPSS+CRH/DDAVP兴奋试验是诊断库欣病的金标准，用于鉴别库欣病与异位综合征，适用于ACTH依赖性库欣综合征临床、生化、影像学结果不一致时，如大剂量地塞米松抑制试验不被抑制、垂体动态增强MR阴性或术后或放疗后，复发或未缓解者。禁忌用于生命体征不稳定、严重感染、凝血功能异常、出血倾向、严重精神异常的患者。2.方法（1）当天晨起空腹（禁食6-8小时），取平卧位。（2）双侧股静脉入路，X线透视下，插管至双侧颈内静脉→乙状静脉→双侧岩下窦（附图6-1）。附图6-1BIPSS插管位置示意图（3）基线：双侧岩下窦、外周（一侧股静脉），同时取血2ml，测ACTH。（4）DDAVP10ug静脉注射，3分钟、5分钟、10分钟取双侧岩下窦静脉血和外周静脉血测ACTH。（5）注意事项1）有创性血管内介入检查，应在经验丰富的医疗中心进行。2）应在皮质醇水平升高时进行，避免在周期性库欣静止期进行。3）尽量避开月经期。4）术中需监测患者症状（头痛）、血压、心率、血氧等。5）术后下肢制动4小时，注意观察穿刺点情况。6）标本应专人用冰壶快速送检检验科。3.结果判读：双侧岩下静脉窦取血（BIPSS）是确诊库欣综合征病因的金标准，岩下窦与外周血浆ACTH比值在基线状态≥2和刺激后≥3则提示库欣病，反之则为异位ACTH综合征。来源内分泌调控者

库欣综合征诊断试验怎么用？库欣综合征，诊断3步骤又称皮质醇增多症，由HarveyCushing教授于1912年首先报道。是由多种病因引起肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素从而出现一系列临床症状和体征的综合征，主要表现为满月脸、水牛背、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。库欣综合征的病因分类步骤一：库欣综合征的筛查试验美国内分泌学会指南推荐对高度怀疑库欣综合征的患者，应同时进行下述至少两项试验作为初筛检查：24小时尿游离皮质醇测定（至少2次）、午夜唾液皮质醇测定（2次）、血清皮质醇昼夜节律检测，初筛结果如正常可基本除外库欣综合征。• 皮质醇分泌特点正常人皮质醇分泌呈脉冲式，具有明显的昼夜节律，上午8时最高正常值范围为140~690nmol/L，午夜12点时最低，下午4时介于两者之间，正常值范围为80~330nmol/L。库欣综合征的患者，早晨皮质醇浓度正常或轻度增高，夜间入睡后1小时升高且与早晨皮质醇水平相当，即午夜皮质醇低谷消失，昼夜节律紊乱。1. 午夜血清或唾液皮质醇（1）进行午夜血清皮质醇测定时，应尽量保证采血时，患者处于睡眠状态，若午夜血清皮质醇 ≥50nmol/L（1.8μg/dL）；清醒状态下的血清皮质醇>7.5 μg/dL（207nmol/L），诊断库欣综合征的可能性较大。（2）唾液中皮质醇呈游离状态，能反映血液中具有生物活性的游离皮质醇水平。在收集唾液前应保持安静状态，避免食用甘草、吸烟、刷牙、使用牙线。研究显示：午夜唾液皮质醇＞2ng/mL时诊断库欣综合征的敏感性为100%，特异性96%。2. 24小时尿游离皮质醇测定（UFC）24小时UFC正常值为20~100µg/24h，正常上限波动范围为220~330nmol/24h（80~120 µg/24h）。当排泄量超过304nmol/24h（110 µg/24h）即可判断为升高。注意：饮水量≥5L/d、任何增加皮质醇分泌的生理或病理状态都会使UFC升高而出现假阳性结果；在肾功能不全患者（GFR<60mL/min）可出现UFC明显降低的假阴性结果，因此建议至少检测2次24小时UFC以增加诊断的敏感性。3.血清皮质醇昼夜节律检测测定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮质醇水平，但午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后1~3min内完成并避免多次穿刺的刺激，或通过静脉内预置保留导管采血，以尽量保持患者于安静睡眠状态。如将睡眠状态下0:00血清皮质醇切点提高至>7.5 µg/dL（207nmol/L），则特异性增至87%；如将清醒状态下0:00血清皮质醇>7.5 µg/dL（207nmol/L）的标准用于肥胖患者时，特异性仅为83%；如将切点提高至8.3~12 µg/dL（229~331nmol/L），则敏感性为90%~92%，特异性为96%。注意：检测血清皮质醇昼夜节律需要患者住院48h以上，以避免因住院应激而引起假阳性反应。▶ 当初步检查结果异常时，应进行1mg过夜地塞米松抑制试验（DST）、低剂量地塞米松抑制试验（2mg/d，48小时）来进行库欣综合征确诊。步骤二：库欣综合征的确诊实验1.小剂量地塞米松抑制试验（1）1mg过夜地塞米松抑制试验（DST）方法：第1天晨8:00测血浆皮质醇留为对照，于当日午夜0:00口服地塞米松1mg，第2日8:00 再次采血测血浆皮质醇。结果判读：服药后8:00的血清皮质醇水平正常切点值为1.8 µg/dL（50nmol/L），如服药后，血皮质醇不能被抑制到50nmol/L以下，则提示皮质醇增多症。（2）经典小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）方法：第一天8:00采血测血浆ACTH和皮质醇留作对照，并留24小时尿测UFC；第二天口服地塞米松0.5mg，q6h，连服2日；第三天，再次留24小时尿测UFC；第四天8:00采血测血浆ACTH和皮质醇。结果判读：正常人服药后血清皮质醇<1.8 µg/dL（50nmol/L），24小时UFC<27nmol/24h。库欣综合征患者服药后，24小时UFC、血浆ACTH及血清皮质醇均无明显下降。抑郁症、肥胖、酗酒和糖尿病患者的HPA轴活性增强，LDDST试验较单次测定血、唾液或尿皮质醇对这些病例更有意义。• 小剂量地塞米松抑制试验原理在下丘脑-垂体-肾上腺轴功能正常时，小剂量的地塞米松足以抑制垂体分泌ACTH，使肾上腺皮质醇分泌减少，以致血和尿皮质醇、尿皮质醇代谢产物含量均降低。库欣综合征患者的皮质醇呈自主性分泌，不能被小剂量地塞米松所抑制，不能下降到正常对照值的50%以下。▶ 如筛查试验提示有皮质醇增多症，那么下一步选用筛查试验的另一项作为确诊实验；如库欣综合征诊断确立，接下来则需进行病因检查或定位诊断。步骤三：库欣综合征的病因诊断1.血ACTH测定血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）可用于区分ACTH依赖性和非ACTH依赖性库欣综合征。一日之中最具鉴别意义的时间点在23:00~凌晨1:00，此时ACTH和皮质醇均最低。如午夜的ACTH>22pg/mL可考虑ACTH依赖性库欣综合征；如上午8:00~9:00的ACTH<10pg/mL（2pmoL/L）则提示为ACTH非依赖性库欣综合征；如上午8:00~9:00 的ACTH>20pg/mL（4pmoL/L）则提示为ACTH依赖性库欣综合征；如上午8:00~9:00 的 ACTH浓度在10~20pg/mL（2~4pmol/L），建议检测促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。注意：库欣病、异位ACTH综合征患者的血浆ACTH 常异常增高（>300pg/mL），肾性疾病引起的非ACTH依赖性库欣综合征患者则会降低甚至测不出（<5pg/mL）。02.大剂量地塞米松抑制试验（LDDST）方法：第一天8:00采血测血浆ACTH和皮质醇留作对照，留24小时尿测UFC；第二天口服地塞米松2mg，q6h，连服2日；第三天再次留24小时尿测UFC；第四天8:00采血测血浆ACTH和皮质醇。结果判读：与基础血清皮质醇、24小时UFC、血浆ACTH及皮质醇相比，服药后48小时的血、尿皮质醇抑制率>50% 则提示为库欣病患者，<50%提示为异位ACTH综合征、肾上腺肿瘤或皮质癌。• LDDST原理库欣病患者，糖皮质激素对ACTH的负反馈依然存在，只是其功能设定点高于皮质醇正常反馈设定点，因此不能被低剂量地塞米松抑制，但能被大剂量地塞米松抑制。异位ACTH综合征和肾上腺肿瘤患者的皮质醇分泌呈自主性，伴下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，故大剂量地塞米松不能抑制其ACTH分泌。3.促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）兴奋试验方法：静脉注射合成的羊或人CRH1 µg/kg或100 µg，于用药前（0min）和用药后15、30、45、60、120min分别取血测定ACTH和皮质醇水平。结果判读：在CRH刺激下，与基线相比——正常人ACTH和皮质醇可升高15%~20%；库欣病患者ACTH在15~30min升高35%~50%，皮质醇在15~45min升高14%~20%；异位ACTH综合征患者大多对CRH无反应；亦有少数异位ACTH综合征（如支气管类癌）患者对CRH有反应，故该项试验需联合其他检查来进行综合判断。4.鞍区磁共振显像（MRI）指南推荐对所有ACTH依赖性库欣综合征患者进行垂体增强MRI或垂体动态增强MRI。对临床表现典型及各项功能试验均支持库欣病诊断的患者，如检出垂体病灶（>6mm）则可确诊，不需再做进一步检查。注意：在正常人群中，MRI检出垂体瘤的比例亦有10%。5.肾上腺影像学对诊断 ACTH非依赖性库欣综合征患者有重要的意义，包括B超、CT、MRI。指南推荐首选双侧肾上腺CT薄层增强扫描。肾上腺B超：对于>1.5cm的肾上腺腺瘤，体积较大的皮质癌，B超比较容易检出，可做初筛检查。肾上腺CT薄层扫描或MRI可发现绝大部分肾上腺肿瘤：单侧肾上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮质醇，反馈抑制垂体分泌ACTH，故CT或MRI显示该肿瘤以外同侧肾上腺及对侧肾上腺细小、甚至萎缩；ACTH依赖性库欣综合征的双侧肾上腺呈现不同程度的弥漫性或结节性增粗增大；ACTH非依赖性大结节增生患者双侧肾上腺也明显增大，有单个或多个大小不等的结节；或双侧肾上腺弥漫性增大、单侧肾上腺大结节等；半数原发性色素结节性肾上腺病患者肾上腺大小形态正常，典型病例的CT表现为串珠样结节改变。6.岩下静脉窦采血（BIPSS）BIPSS是创伤性介入检查，在经验丰富的医疗中心由有经验的放射科医师进行。结果判读：库欣病患者垂体附近的ACTH浓度较周围静脉高，岩下窦与外周静脉ACTH的浓度比值有明显的梯度。当ACTH比值在基线状态≥2以及在CRH刺激后≥3则提示库欣病，反之则为异位ACTH综合征（通常<1.4）。来源内分泌时间

地塞米松抑制试验如何解读？正常生理情况下，肾上腺皮质激素的分泌受到下丘脑—垂体—肾上腺轴神经体液负反馈调节。垂体前叶分泌的促肾上腺激素（ACTH）可以刺激肾上腺皮质分泌皮质醇（Cor），而当血中的皮质醇（Cor）浓度明显升高时，又会对垂体分泌ACTH产生抑制作用。地塞米松抑制试验，就是通过给受检者口服地塞米松，利用其对垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）的负反馈作用，观察自身肾上腺皮质激素（即皮质醇，Cor）分泌减少的程度，以此来判断下丘脑-垂体-肾上腺轴功能是否正常，以及病变可能在哪个部位。地塞米松抑制试验分为午夜地塞米松抑制试验、经典小剂量地塞米松抑制试验和大剂量地塞米松抑制试验，主要用于库欣综合征的筛查、病因诊断和鉴别诊断。（1）午夜地塞米松抑制试验为库欣综合征的筛查试验，主要用于可疑库欣综合征（即皮质醇增多症）患者的初步筛查。午夜服用1mg地塞米松后，血清皮质醇≥5.0μg/dL诊断库欣综合征；血清皮质醇<1.8μg/dL排除库欣综合征；血清皮质醇介于1.8~5.0μg/dL之间为可能，需进一步行确诊试验。（2）经典小剂量地塞米松抑制试验为库欣综合征的确诊试验。口服地塞米松2mg/d（0.5mg，q6h），连续2天。试验前和试验第2日收集24小时尿测定17-羟类固醇，正常人服药后，17-羟类固醇值应降至对照日的50%以下（即抑制率≥50%），库欣综合征患者则不被抑制。也可在试验结束后当天早晨抽血，若血清皮质醇≥1.8μg/dL，同样可诊断库欣综合征。午夜地塞米松抑制试验、经典小剂量地塞米松抑制试验都属于定性试验，临床主要用于筛查和诊断库欣综合征。不能被抑制的患者为库欣综合征，能被抑制的患者为单纯性肥胖。（3）皮质醇昼夜节律该项检查也可用于库欣综合征的定性诊断。正常人血皮质醇分泌具有明显的昼夜节律变化，8am血皮质醇为全天最高，4pm降至8am的50%左右，0am降至全天最低。正常人0am血皮质醇的切点为<1.8ug/dL。皮质醇昼夜节律测定对于鉴别单纯性肥胖及库欣综合征具有重要意义。单纯肥胖患者也可有血皮质醇轻度升高，但分泌节律存在；而库欣综合征患者，既有血皮质醇升高，同时分泌节律丧失。（4）大剂量地塞米松抑制试验主要用于库欣综合征的病因诊断。服用大剂量地塞米松8mg/d（2mg，q6h），连续2天，垂体性库欣综合征（又称库欣病）患者服药第二天尿游离皮质醇（UFC）可被抑制到对照日的50%以下，而肾上腺源性皮质醇增多症和异位ACTH综合征（异位分泌ACTH的肿瘤）患者则不被抑制。来源内分泌时间