狼疮性肾炎

（一）狼疮性肾炎（LN）的诊断和病理表现：1.狼疮性肾炎的诊断：在确诊为系统性红斑狼疮（SLE）的基础上，患儿有下列任一项肾受累表现者即可诊断为狼疮性肾炎：（1）尿蛋白检查满足以下任一项者：1周内3次尿蛋白定性检查阳性；或24h尿蛋白定量>150mg；或尿蛋白/尿肌酐>0.2mg/mg，或1周内3次尿微量白蛋白高于正常值；（2）离心尿每高倍镜视野红细胞>5个；（3）肾小球和（或）肾小管功能异常；（4）肾穿刺组织病理活检异常，符合狼疮性肾炎病理改变。2.狼疮性肾炎临床分型：（1）孤立性血尿和（或）蛋白尿型；（2）急性肾炎型；（3）肾病综合征型；（4）急进性肾炎型；（5）慢性肾炎型；（6）肾小管间质损害型；（7）亚临床型：系统性红斑狼疮儿童无肾脏损害临床表现，但存在轻重不一的肾脏病理损害。3.狼疮性肾炎肾脏病理分型：中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的儿童狼疮性肾炎（lupusnephritis，LN）肾脏病理标准是以国际肾脏病学会和肾脏病理学会（ISN/RPS）2003年版本作为参照标准。（1）肾小球病理变化：I型：轻微系膜性狼疮性肾炎。光镜下肾小球正常，但免疫荧光和（或）电镜可见系膜区免疫复合物沉积。Ⅱ型：系膜增生性狼疮性肾炎。光镜下可见单纯系膜细胞不同程度增生或伴有系膜基质增多，伴系膜区免疫复合物沉积；免疫荧光和电镜下可见少量上皮下或内皮下免疫复合物沉积。Ⅲ型：局灶性狼疮性肾炎。分活动性（A）或非活动性（C）病变，呈局灶性(受累肾小球<50％)节段性或球性的肾小球内增生、膜增生和中重度系膜增生或伴有新月体形成，典型的局灶性的内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴有系膜改变。Ⅲ(A)：活动性病变：局灶增生性狼疮性肾炎。Ⅲ(A/C)：活动性和慢性病变：局灶增生和硬化性狼疮性肾炎。Ⅲ(C)：慢性非活动性病变伴有肾小球硬化：局灶硬化性狼疮性肾炎。应注明活动性和硬化性病变的肾小球的比例。Ⅳ型：弥漫性狼疮性肾炎。活动性或非活动性病变。呈弥漫性(受累肾小球≥50％)节段性或球性的肾小球毛细血管内增生、膜增生和中重度系膜增生，或呈新月体性肾小球肾炎，典型的弥漫性内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴有系膜病变。Ⅳ型狼疮性肾炎又分两种亚型：Ⅳ-S狼疮性肾炎：即超过50％的肾小球的节段性病变。（S：节段性）Ⅳ-G狼疮性肾炎：即超过50％肾小球的球性病变。（G：球性）若出现弥漫性“白金耳样”病变时，即使轻度或无细胞增生的狼疮性肾炎，也归入Ⅳ型弥漫性狼疮性肾炎。Ⅳ-S(A)：活动性病变：弥漫性节段性增生性狼疮性肾炎。Ⅳ-G(A)：活动性病变：弥漫性球性增生性狼疮性肾炎。Ⅳ-S(A/C)：活动性和慢性病变：弥漫性节段性增生和硬化的狼疮性肾炎。Ⅳ-G(A/C)：活动性和慢性病变：弥漫性球性增生和硬化性狼疮性肾炎。Ⅳ-S(C)：慢性非活动性病变伴有硬化：弥漫性节段性硬化性狼疮性肾炎。Ⅳ-G(C)：慢性非活动性病变伴有硬化：弥漫性球性硬化性狼疮性肾炎。（2）肾小管损害：肾小管损害的病理表现包括肾小管上皮细胞核固缩、肾小管细胞坏死、肾小管细胞扁平、肾小管腔内有巨噬细胞或上皮细胞、肾小管萎缩、肾间质炎症和肾间质纤维化。（3）血管损伤：①狼疮性血管病变：表现为免疫复合物（玻璃样血栓、透明血栓）沉积在微动脉腔内或叶间动脉，也称为非炎症坏死性血管病。②血栓性微血管病：与狼疮性血管病变在病理及临床表现上相似，其鉴别要点为存在纤维素样血栓。③坏死性血管炎：动脉壁有炎症细胞浸润，常伴有纤维样坏死。④微动脉纤维化：微动脉内膜纤维样增厚不伴坏死、增殖或血栓形成。（4）增生性狼疮性肾炎的活动指数和慢性指数：对增生性狼疮性肾炎，在区分病理类型的同时，应评价肾组织的活动指数和慢性指数，以指导临床治疗和判断预后。如果活动指数值≥11/24分，是积极使用激素冲击和免疫抑制剂治疗的指征，慢性指数值≥3/12分，则预示着预后不良，容易进展为终末期肾脏病（End-stagerenaldisease，ESRD）（下图）。增生性狼疮性肾炎活动指数和慢性指数量化表（二）狼疮性肾炎的治疗（1）治疗原则：狼疮性肾炎临床表现与病理类型具有一定的对应关系，但并不完全平行。因此，不推荐以临床表现作为制定治疗方案的依据。确诊为狼疮性肾炎者应尽早行肾活检，以利于依据不同肾脏病理特点制定治疗方案。（2）治疗目标：①长期保护肾功能，预防疾病复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量和生存率；②病情完全缓解：尿蛋白/肌酐比值<0.2mg/mg，或24h尿蛋白定量<150mg，镜检尿红细胞不明显，肾功能正常；病情部分缓解：尿蛋白降低≥50%，非肾病范围；血肌酐稳定（±25%）或改善，但未达正常水平。③治疗目标最好在起始治疗后6个月达到，最迟不能超过12个月。（3）治疗策略①一般性治疗羟氯喹是狼疮性肾炎的基础治疗药物，剂量：4~6mg/(kg·d)；控制高血压和尿蛋白：对于合并有蛋白尿伴或不伴高血压的患儿，肾素-血管紧张素系统阻滞剂[血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂]均应作为首选药物。②针对不同病理类型的治疗方案：a.Ⅰ型和Ⅱ型狼疮性肾炎：患儿只要存在蛋白尿，应加用泼尼松治疗，并按临床活动程度调整剂量和疗程。b.增殖性（Ⅲ型和Ⅳ型）狼疮性肾炎：增殖性狼疮性肾炎是一种进展性疾病。总体来时，增殖性狼疮性肾炎预后较差。Ⅲ型和Ⅳ型狼疮性肾炎的治疗传统分为的诱导缓解治疗和维持治疗两个阶段。诱导缓解治疗疗程为一般6个月，个别更长，若病情稳定且达到部分缓解或完全缓解，则进入维持治疗；若治疗反应差，则选择其他诱导缓解治疗的替代方案。维持治疗疗程为不少于3年，对于达到部分缓解的患儿可能需继续维持治疗更长时间。诱导缓解治疗阶段：一般6个月，首选糖皮质激素+环磷酰胺冲击治疗。维持治疗阶段：糖皮质激素减量；在完成6个月的诱导缓解治疗后呈完全反应者，停用环磷酰胺；在最后一次使用环磷酰胺后2周加用其他免疫抑制剂序贯治疗，首推吗替麦考酚酯（MMF），其次可选用硫唑嘌呤。c.Ⅴ型狼疮性肾炎：表现为非肾病范围蛋白尿且肾功能稳定的单纯Ⅴ型狼疮性肾炎，使用羟氯喹、ACEI及控制肾外狼疮治疗。表现为大量蛋白尿的单纯Ⅴ型狼疮性肾炎，除使用ACEI，尚需加用糖皮质激素及以下列任意一种免疫抑制剂，即MMF、硫唑嘌呤、环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）。对于Ⅲ+V和Ⅳ+Ⅴ型的狼疮性肾炎可采用泼尼松+MMF+他克莫司或泼尼松+环磷酰胺+他克莫司的多靶点联合治疗。d.Ⅵ型狼疮性肾炎：具明显肾衰竭者，予以肾替代治疗（透析或肾移植）。③狼疮性肾炎复发的治疗：急性加重时先甲泼尼龙冲击，随后口服泼尼松及逐渐减量；对完全缓解或部分缓解后复发的狼疮性肾炎患儿，建议使用原来治疗有效的诱导缓解及维持治疗方案。④难治性狼疮性肾炎的治疗：难治性狼疮性肾炎定义为：一种以上免疫抑制剂(包括糖皮质激素、环磷酰胺、他克莫司、霉酚酸酯和环孢素)治疗6个月无应答或维持治疗期复发，肾脏病理改变或抗体持续阳性。经多种方案治疗（如糖皮质激素加环磷酰胺冲击，或糖皮质激素加霉酚酸酯等治疗3个月）后仍无效的狼疮性肾炎患儿，建议在继续使用糖皮质激素的基础上，将霉酚酸酯+他克莫司联用，或使用利妥昔单抗，每次剂量375mg/m2，采用每周静脉注射1次,可用2～4次。贝利尤单抗：目前贝利尤单抗获得我国国家药品监督管理局和美国食品药品监督管理局的批准可用于5岁及以上系统性红斑狼疮（SLE）儿童的治疗，包括狼疮性肾炎（LN）的治疗。通常用于中度活动性患儿。对于活动性SLE患儿，在激素和（或）免疫抑制剂治疗的基础上，静脉滴注贝利尤单抗（10mg/kg，前3次每2周给药1次，随后每4周给药1次）可降低严重复发风险和激素用量，提高临床缓解率，严重不良反应包括感染、消化道反应、肌肉骨骼系统损伤、输液反应等。

泰它西普为14年长病程、狼疮性肾炎合并难治性肾病综合征患者带来新希望一例19岁女性患者因“尿泡沫14年，加重4月”，于2022年1月24日到东南大学附属中大医院就诊。该案例为青年女性患者，慢性起病，病程长。病理确诊为狼疮性肾炎（LN）（IV—II—IV+V），使用多种免疫抑制剂（激素、吗替麦考酚酯、雷公藤、环磷酰胺）后，疾病多次复发，总体疗效差。同时，患者伴有血液系统、肾脏系统、免疫系统损伤，LN表现为肾病综合征（NS），SLEDAI评分18分，狼疮重度活动。给予泰它西普160mgqw、醋酸泼尼松片25mgqd、羟氯喹0.1gbid，辅以降尿酸、补钙、护胃、预防抗感染治疗后，患者的多项临床指标均得到缓解，仅7周时间已接近完全缓解。本案例由东南大学附属中大医院肾内科汤日宁教授分享。泰它西普作为治疗系统性红斑狼疮的“双靶点”生物制剂，为活动性狼疮性肾炎合并难治性肾病综合征提供了一个更好的治疗选择。—案例详情—患者基本信息性别：女年龄：19岁主诉：尿泡沫14年，加重4月病史：2007年6月，患者出现尿泡沫增多，伴双下肢红斑，雷诺现象，至儿童医院就诊，尿常规示尿蛋白阳性，抗核抗体及24小时尿蛋白结果不详。肾穿刺活检病理示狼疮性肾炎IV-G（A），予“甲泼尼龙片12mg/早、8mg/晚，吗替麦考酚酯250mgbid”。定期复查尿蛋白及抗核抗体，尿蛋白在1+-3+波动。2008年3月，患者加用羟氯喹，根据检查结果调整药物剂量，治疗效果不详。2012年3月，患者因“椎体压缩性骨折”住院。调整药物为“醋酸泼尼松片15mg/早、双嘧达莫片25mgtid、吗替麦考酚酯250mgtid、羟氯喹0.1gbid”，卧床休息半年。2013年12月，患者因“双下肢水肿”住院。肾穿刺活检病理示狼疮性肾炎II型。调整药物为“醋酸泼尼松片20mgtid、双嘧达莫片25mgtid、羟氯喹0.1gbid、吗替麦考酚酯250mgbid”，激素逐渐减量。2014年2月至2015年2月，患者复查尿蛋白3+，共行10次环磷酰胺治疗，累积量8.3g。2016年8月，患者因“口腔溃疡、发热”住院。补体水平降低（具体不详），尿蛋白呈阳性（具体不详），行丙种球蛋白冲击治疗4天共70g，症状好转后出院。出院后调整药物为“醋酸泼尼松片10mgbid、双嘧达莫片50mgbid、白芍总苷胶囊0.3gbid”。2016年9月至2020年，患者长期行中药及小剂量激素治疗，定期复查尿常规，期间多次尿蛋白呈阳性。2020年，抗核抗体呈1：100阳性，尿蛋白1+。患者停用激素，仅口服中药治疗。2021年10月，患者尿泡沫增加，抗核抗体呈1：1000阳性，抗dsDNA抗体呈阳性，24小时尿蛋白为4.5g/24h。给予“醋酸泼尼松片50mgqd，雷公藤2粒bid、环磷酰胺50mgbid”。复查尿蛋白定量未见明显下降。2021年12月，患者因“白细胞减少、脱发、月经紊乱”停用环磷酰胺及雷公藤，激素逐渐减量。2022年1月8日减为“醋酸泼尼松片10mgqd”，继续予中药护肾治疗。2022年1月20日，患者复查尿常规示尿蛋白3+、尿隐血3+，至东南大学附属中大医院治疗。—入院检查—入院查体2022年1月24日，患者满月脸，有明显脱发。辅助检查（2022年1月24日）有“高尿酸血症”2年余，现口服“非布司他片10mg/日”，目前尿酸水平控制可。血常规WBC2.63×109/LHb111g/LPLT112x109/L生化+电解质白蛋白34.7g/L尿素8.3mmol/L肌酐47μmol/L甘油三酯3.13mmol/L尿液检查蛋白质2+潜血3+红细胞140.9/μL管型5.09/μL红细胞形态混合型以多形型为主，红细胞25.4万/mL24小时尿蛋白定量3.573g/24h抗核抗体ANA1：100阳性抗dsDNA抗体68.47IU/ml抗核小体抗体弱阳性（±）体液免疫特定蛋白检测补体C30.323g/L补体C4＜0.0635g/L外周血淋巴细胞亚群CD4+T细胞计数245.3个/μLCD8+T细胞计数517.19个/μLCD4/CD80.47肾脏穿刺原理PASM染色示毛细血管基底膜不规则增厚伴节段基底膜钉突形成。电镜示肾小球系膜区、上皮下、节段内皮下及节段基底膜内见大量大小不等的电子致密物沉积。光镜示系膜细胞和基质中-重度弥漫增生。病理诊断为狼疮性肾炎[ISN/RPSIV-G（A/C）+V型]。SLEDAI评分：18分，狼疮重度活动影像学检查：泌尿系彩超、双肾动脉彩超、腹盆部CT平扫、心脏彩超等未见明显异常。—诊断—1.狼疮性肾炎（LN）IV+V型2.系统性红斑狼疮（SLE）3.难治性肾病综合征（NS）4.高尿酸血症—治疗方案—（2022年1月25日-2022年5月19日）药物治疗醋酸泼尼松片10mgqd→甲泼尼龙24mgivqd3天→醋酸泼尼松片25mgqd羟氯喹片0.1gbid泰它西普160mgqw辅以降尿酸、补钙、护胃、预防抗感染治疗—随访及后续情况2022年2月24日，泰它西普治疗4次后，患者尿蛋白显著减少。2022年4月16日，泰它西普治疗8次后，尿蛋白定量几乎正常。2022年6月7日，泰它西普治疗4个月后，尿蛋白呈阴性。2022年7月16日，24小时尿蛋白降至0.362g/24h（图1）。图12022年2月5日至2022年7月16日，患者接受泰它西普等药物治疗后，尿蛋白逐渐恢复至正常水平。2022年3月24日，泰它西普治疗6次后，患者尿红细胞计数由25.45万/mL降低至0个/μL（图2）。图22022年1月25日至2022年7月16日，患者接受泰它西普等药物治疗后，尿红细胞计数逐渐转阴。2022年3月18日，接受泰它西普仅7周时间，患者抗dsDNA抗体水平由68.47IU/ml降低至27.18IU/ml（图3），抗核小体抗体由弱阳性转为阴性。图32022年1月24日至2022年7月18日，患者接受泰它西普等药物治疗后，抗dsDNA抗体水平逐渐下降。截至2022年7月16日，患者补体C3由0.323g/L提高至1.13g/L，已处于正常水平，补体C4由0.0635g/L提高至0.125g/L；IgG由13.5g/L降低至6.65g/L，IgM由1.29g/L降低至0.46g/L，IgA由2.07g/L降低至1.47g/L（图4）。图42022年1月24日至2022年7月16日，患者接受泰它西普治疗后，补体C3、补体C4水平逐渐上升，IgG、IgM、IgA水平呈下降趋势。—案例小结—图5患者主要诊疗情况概览该案例女性患者19岁，病程长达14年。2007年6月，患者5岁时肾脏病理活检示狼疮性肾炎IV-G（A），给予甲泼尼龙、吗替麦考酚酯和羟氯喹治疗。2013年12月，患者11岁时肾脏病理活检示狼疮性肾炎II型，给予醋酸泼尼松片、双嘧达莫片、羟氯喹和吗替麦考酚酯治疗。2014年2月至2015年2月间，患者复查示尿蛋白3+，给予环磷酰胺治疗。然而，2016年至2020年，患者多次尿常规复查仍呈阳性。2022年1月20日，患者因“尿泡沫加重4个月”再次入院就诊，并诊断为狼疮性肾炎IV+V型合并难治性肾病综合征。经过泰它西普160mgqw联合其他药物治疗后，患者的多项临床指标，且起效迅速，仅7周时间患者已接近完全缓解。SLE是自身免疫性疾病的原型疾病，肾脏是SLE最常累及的器官，我国SLE患者在起病时超1/4已存在肾脏损害，90%在发病过程中组织学上有肾脏受累的病理表现，因此LN的诊治是SLE系统治疗的关键一环1。LN患者主要表现为血尿、肾功能衰竭、间歇性发热、口腔溃疡、红斑、蛋白尿等一系列临床症状。如何有效治疗LN是改善其生活质量的关键所在2。相较于治疗无效或部分缓解的LN患者，完全缓解的患者有着更好的临床结局。因此，尽早获得肾脏缓解，预防疾病复发，有助于改善生活质量，提高生存率。2019EULAR/ERA-EDTA指出，LN的治疗目的是优化（保存或改善）肾功能，同时在3个月内使蛋白尿减少至少25%，在6个月内减少50%，并在12个月前将尿蛋白/肌酐比值降至500-700mg/g以下，肾病性尿蛋白可能需要额外6-12个月才能达到完全的临床反应，这提示LN的治疗不能操之过急。2019中国LN指南也认为，LN的治疗需要从诱导到维持连续的长期治疗，治疗期间需要定期随访，评估肾脏及SLE的治疗反应和疾病复发情况1。本案例中，患者使用了吗替麦考酚酯、雷公藤、环磷酰胺等多种免疫抑制药物，然而疾病多次复发，总体疗效差。对于难治性肾病综合征患者，“双靶点”生物制剂——泰它西普显示出了良好的疗效，仅7周时间患者已接近完全缓解。相较于已上市的单靶点生物制剂，泰它西普可同时抑制BLyS和APRIL两个使B淋巴细胞分化成熟的关键因子，能够更加有效地降低机体免疫反应，对于治疗起到“双管齐下”的效果。关键性临床数据显示，泰它西普对SRI的改善程度明显优于目前已上市的生物制剂。同时，泰它西普能够直接通过细胞进行代谢，而不是肝肾代谢，能够显著降低传统药物的不良反应，具有更高的安全性3。对于活动性LN的基础治疗，我们期待泰它西普的继续探索，为患者带来更多临床获益。作者简介：参考文献：[1]朱延通,冯学兵.狼疮肾炎诊治进展[J].中国实用内科杂志,2021,41(09):741-744.[2]全晓莹,刘华锋.狼疮性肾炎的临床治疗研究进展[J].中国社区医师,2022,38(03):4-6.[3]刘洁,连鹏.荣昌生物泰它西普、维迪西妥单抗挺进国家医保目录[N].烟台日报,2021-12-06(004).声明：未经允许，图片禁止转载！

LN需终身随访，主要是评估狼疮活动及缓解的程度、疾病是否复发、有无脏器损伤及并发症与合并症等。随访指南建议活动期至少每月随访1次，疾病稳定期每3-6月1次。监测指标包括血常规，尿常规，尿蛋白/肌酐比值（ACR），24小时尿蛋白定量、血生化、补体、血沉及狼疮自身抗体滴度等。

LN需要服用很长一段时间的药物，随着对疾病的认识深入，目前建议狼疮活动控制后（通常6个月），至少还需要维持三年用药，停药前最好做一次重复肾活检。LN的用药包括诱导期及缓解期用药。LN的不同阶段，用药的目的、种类及剂量有所不同。所有患者首先非特异性的优化治疗，比如控制血压，血脂，尿酸等。无论患者有没有皮肤损害，除非有一些禁忌症，比如：视网膜黄斑病变等，患者均建议使用抗疟药羟氯喹，其主要作用是抗炎、免疫调节、抗血小板聚集等。免疫抑制治疗是LN治疗最重要的环节。免疫抑制剂众多，对于活动性、增殖性狼疮（肾活检类型为III、IV合并或不合并V型），一线用药主要包括糖皮质激素和吗替麦考酚酯（MMF）及其类似物。静脉注射环磷酰胺对于多种LN也很常用，可以用在多种类型的狼疮肾炎，肾功能快速进展的，高活动度，对生育要求较低的患者。其他的二线药物包括大剂量丙球冲击等。复发性狼疮，可以原方案重复治疗，也可以不同方案切换。生物制剂是一类特殊的免疫抑制药物，主要是清除产生抗体免疫细胞的数量和活性，利妥昔单抗（CD20单抗）这一类的生物制剂对抗体的清除作用较强，有一定的副作用，目前推荐使用在复发性或者难治性狼疮患者。另外一类，贝利尤单抗与泰它西普，推荐使用控制狼疮活动及预防疾病复发，使用疗程至少两年半。LN的缓解期用药，主要包括诱导期药物的减量，如果使用了多靶点方案（激素+MMF+他克莫司），也推荐多靶点方案维持。此外其他控制狼疮的药物还有丙种球蛋白、来氟米特、一些中成药。计划怀孕的患者维持期可以将MMF换成硫唑嘌呤。

LN病理分类至少分为6型，此外，还存在一些特殊的LN分型，如狼疮足细胞病、狼疮血栓性微血管病等；不同分型还存在一定比例的叠加（如V+III型或V+IV型）；LN在不同的治疗阶段还存在病理类型的转换。肾脏活检使临床肾脏医生能够识别和分类不同形式的LN、判断疾病活动和预后、精确的指导治疗；同时，病理诊断是疾病诊断的“金标准”。所以，初发的SLE合并蛋白尿、血尿、肾功能异常；复发的LN；停药前均建议行肾活检

众所周知，系统性红斑狼疮（systemiclupuserythe-matosus,SLE)是一种常见自身免疫性疾病，其发生率在我国约为万分之7，多发于生育年龄妇女。SLE常累及多系统、多脏器，包括皮肤、黏膜、关节、肾脏、血液、神经系统等，具有抗核抗体、双链DNA抗体等多种自身抗体。尽管超过90%的患者为女性，尤其是13~40岁的青年女性，老年、儿童及男性狼疮也并不罕见。SLE的发病机制尚未完全阐明，目前认为在遗传、环境、激素等诸多因素作用的背景下，由于细胞凋亡清除障碍，自身抗原外露，激活免疫系统，继之T、B淋巴细胞相互作用并增殖，浆细胞分泌自身抗体而致病。SLE一旦累及肾脏，即表现为狼疮性肾炎（lupusnephritis,LN），患者的治疗难度明显增加，缓解率降低，临床结局更差，甚至发展为终末期肾脏病，即尿毒症。图1SLE是一种多系统受累的自身免疫病SLE是一种自身免疫疾病，其主要治疗为免疫抑制治疗。对于重症增生性狼疮性肾炎，即肾脏病理呈III或IV型±V型的患者，传统的免疫治疗采用激素联合免疫抑制剂，常用的包括 环磷酰胺（CTX）、吗替麦考酚酯（MMF）、 他克莫司等，改善了LN患者的临床预后，但也存在缓解率低，药物相关并发症等问题。临床研究发现，目前激素+传统免疫抑制剂的1年完全缓解率仅在30%左右。另一方面，激素和传统免疫抑制剂往往存在明显的“靶外”副作用，如糖皮质激素常出现向心性肥胖、股骨头坏死，远期的心血管副作用等；CTX等烷化剂存在骨髓抑制、不孕不育、肿瘤等副作用；他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂（CNI）存在复发率高、长期治疗的肾脏毒性等等。临床实践也发现，这些药物的使用会明显增加感染，包括致命性感染的风险。所以，LN的传统免疫抑制治疗像一把“双刃剑”，有利有弊，利在促进疾病的缓解，弊在药物相关的感染与器官损伤。那么，有没有更好的选择呢？有没有更少副作用、更高缓解率的药物呢？多达数十种新型药物，其中主要是生物制剂用于SLE和LN的临床研究，这些临床研究有的已经结束，有的还在进行中。主要包括针对干扰素受体、白介素、B细胞、浆细胞、补体、B淋巴细胞刺激因子（BAFF）等的单抗，还有新型钙调磷酸酶抑制剂等。图2免疫反应过程示意图及免疫抑制剂和生物制剂的靶点阿尼鲁单抗（Anifrolumab）可拮抗所有1型干扰素的相关活性，在3期临床研究中发现，阿尼鲁单抗能改善SLE患者的临床症状，因此2021年美国药品和食品管理局（FDA）批准了阿尼鲁单抗用于治疗中度至重度SLE患者，尤其适用于狼疮性皮损患者。然而Anifrolumab治疗LN的II期临床未达主要终点，III期临床正在进行中。贝利尤单抗是B淋巴细胞刺激因子的单克隆抗体，BLISS-52和BLISS-76研究已经证实了贝利尤单抗在SLE患者中的疗效，使贝利尤单抗于2011年获得FDA批准用于SLE的治疗。2020年公布的BLISS-LN研究评估了贝利尤单抗合并常规治疗在活动性狼疮肾炎（III或IV±V型）成年患者中的疗效和安全性。结果显示，贝利尤单抗联合常规治疗可显著提高LN的缓解率，降低肾脏相关事件或死亡的风险。所以，贝利尤单抗也获得了FDA的批准用于LN的治疗，并进入KDIGO指南LN的一线治疗。目前，贝利尤单抗已经进入我国医保，上海新华医院肾脏内科使用贝利尤单抗有接近三年的丰富经验，贝利尤单抗在明显提升疗效的同时，还能大大减少激素和免疫抑制剂的剂量，减少副作用，对LN治疗半年以上的缓解率高达75%，且没有一例发生重症感染。泰它西普是一种TACI-Fc融合蛋白，它靶向两类对B淋巴细胞发育至关重要的细胞信号分子：BAFF和增殖诱导配体，从而降低B细胞介导的免疫反应，起到治疗SLE的目的。在中国进行的IIb期临床试验提示，对中度至重度的SLE患者，泰它西普在第48周达到SLE应答指数4(SRI-4)响应的患者比例显著高于安慰剂组，并且三个剂量组的泰它西普的严重不良事件和反应的比例都和安慰剂相近，表明泰它西普具有良好的耐受性。由此泰它西普获得中国国家药监局(NMPA)批准在中国的有条件上市，用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)。目前治疗LN的III期临床已开始。尽管靶向清除B细胞的利妥昔单抗治疗LN的LUNAR研究未证实疗效，2代的CD20单抗奥妥珠单抗（Obinutuzumab）能更大程度地清除B细胞，已进行的II期临床研究证实，对于狼疮性肾炎III/IV±V型患者，奥妥珠单抗联合MMF+激素治疗的“标准治疗”，76周、104周完全肾脏缓解率优于安慰剂+标准治疗，血清学指标，包括dsDNA滴度、补体水平均较安慰剂组显著改善，安全性方面与安慰剂组基本相似。全球III期的REGENCY研究已启动，让我们拭目以待。伏环孢素（Voclosporin）是一种新型、潜在同类最佳（best-in-class）的CNI。与传统的CNI相比，伏环孢素可能不需要治疗药物监测、效力进一步增加和代谢谱改善。II期临床研究证实，对增生性LN使用剂量为23.7毫克的Voclosporin，24周完全缓解率为32.6%，48周完全缓解率上升至49.4%。该数据几乎是对照组中仅服用MMF+激素患者完全缓解率的两倍。仅服用MMF的患者24周和48周治疗期后完全缓解率分别仅为19.3%和23.9%。进一步III期临床研究也证实，伏环孢素比安慰剂组的蛋白尿缓解率更高，然而伏环孢素组的血清学指标与安慰剂相比无明显差异，这也再次引起了伏环孢素对LN的疗效，至少在部分上，源自于其非免疫抑制作用的争论。2021年1月，VCS成为获FDA批准的第一个治疗LN的口服药。综上所述，SLE和LN应根据患者受累部位及严重程度确定免疫抑制治疗方案，选择能控制病情的最小剂量的免疫抑制药物，使患者缓解并维持长期稳定。随着生物制剂为主的新药在临床研究中取得了良好疗效，贝利尤单抗、伏环孢素已经进入指南推荐的LN一线治疗推荐，利妥昔单抗、奥妥珠单抗乃至阿尼鲁单抗也是非常有希望的治疗药物，对于难治性狼疮性肾炎患者，我中心有过很多成功的案例。SLE和LN患者不再只能用激素和传统免疫抑制剂治疗，新型生物制剂药物使SLE和LN的治疗进入了新纪元！

一般来说，狼疮性肾炎患者应该选择营养丰富、均衡且多样化的饮食方式，其中应包含丰富的新鲜水果和蔬菜、全谷物以及适量的肉类、禽类和鱼类。01、切勿用膳食补充剂或保健品完全代替处方药如果患者计划使用膳食补充剂或保健品辅助狼疮的治疗，建议首先与主管医生讨论。这一点尤其重要，膳食补充剂或维生素并不能取代处方药的疗效，擅自停药会导致病情复发甚至加重。因此，切勿为了盲目追求膳食补充剂或保健品，而放弃使用处方药。02、使用糖皮质激素的饮食注意事项激素是治疗狼疮的重要药物。然而，它也有一定的副作用，合理的饮食选择，可以减少这些副作用。激素可以升高血压以及血脂的水平，也会引起水钠潴留，患者服用激素，则应限制饮食中的盐分和脂肪。激素还可导致骨质丢失，引发或加重骨质疏松。因此，患者需要注意补充富含钙和维生素D的食物。例如深绿色的多叶蔬菜（菠菜、西兰花、油菜、芥菜）、牛奶和含维生素D的钙补充剂。另外，长期口服激素还可能引起血糖水平异常，应当注意监测血糖，必要时控制饮食（比如减少食用升糖指数较高的食物、控制进食量）以维护好血糖水平。03、尿少、水肿时的饮食建议如果患者存在液体潴留（如肢体水肿、腹水和胸水等）的问题，则应减少食用的盐和含钠食物的份量，特别是应避免加工食品（如咸菜、薯片和腌制品等），以免增加钠水潴留，不利于病情缓解。04、富钾饮食的建议由于疾病、药物和饮食等多方面影响，患者可出现低钾血症，引起乏力、腹胀和肌肉麻痹等症状。因此，当出现血钾低的情况时，患者可适当食用香蕉、苹果、橙子、西红柿等含钾丰富的水果蔬菜来补充。但是，如患者已有肾功能衰竭、血钾高者等情况则需要谨慎进食含钾高的食物，以免引发或加重高钾血症。05、出现蛋白尿时的饮食建议狼疮患者出现蛋白尿，提示存在肾脏损害，蛋白从尿中丢失，易引起低蛋白血症。因此，需补充足够的蛋白，而优质蛋白是较为理想的选择。优质蛋白质的氨基酸模式接近人体蛋白质的氨基酸模式，容易被人体吸收利用。例如，动物蛋白质中的蛋、奶、肉、鱼等以及大豆蛋白。06、避免食用引起光过敏的食物一些食物，如香菜、芹菜可以诱发或加重狼疮患者光过敏，使患者面部红斑皮损增加，应尽量避免食用光敏性比较强的食物，如果有食用，可以采取适当的防晒保护措施，尽量避免光过敏的产生。除此之外，还有一些蘑菇、香菇、莴苣、韭菜以及豆荚等也尽量避免白天食用，如食用后，最好不要过多接受阳光照射，以免发生光过敏反应。或者由于食物代谢很快，可选择晚餐的时候食用，第二天中午时它们就不再有光敏作用了，但要避免过度食用。另外，光过敏反应与个人体质也有一定关系，可以根据自身情况来合理取舍。07、狼疮的饮酒建议对于患者来说，适度饮酒应该影响不大。然而，饮酒可能会降低某些药物的疗效，也会引起新的健康问题和/或使现有症状加重。例如，非甾体抗炎药（如阿司匹林、布洛芬和萘普生等）可能会引起消化道的损害如消化道溃疡、胃肠道出血，而饮酒会增加溃疡或出血的几率。另外，如果患者喝酒，可能会减弱抗凝药物如华法林和一些免疫调节药如甲氨蝶呤的疗效。08、能否饮茶和咖啡茶里面的茶多酚有清除自由基、抗氧化等作用，可能对患者有益。还有研究发现，绿茶有抗炎和免疫调节作用，可能对狼疮病情有改善作用。有些敏感者可能，喝茶后出现失眠和血压心率的变化，需要注意。绿茶也含少量维生素K，会起到拮抗华法林的作用，因此，服用华法林期间，应尽量避免饮用绿茶。对于咖啡，目前无充足的证据显示咖啡会加重狼疮病情。然而，咖啡刺激胃酸分泌，对胃黏膜有刺激作用。咖啡因可使敏感者血压升高、心率增快，还可以升高甘油三酯，对狼疮患者脏器造成损害。夜间喝咖啡也易导致一些敏感者失眠，也会产生不利影响。因此，狼疮患者喝咖啡应酌情考虑。09、避免食用苜蓿，谨慎食用杨桃和大蒜苜蓿（俗称三叶草）是狼疮患者避免食用的一种食物。苜蓿片（一种营养片）与狼疮样综合征或狼疮发作有关。苜蓿引起的狼疮样效应包括肌肉疼痛、疲劳、血液检查结果异常、免疫系统功能改变和肾脏问题。这些效应可能是由于氨基酸L-刀豆氨酸（存在于苜蓿种子和新芽中，而不是叶子中）引起的，它可以激活免疫系统并增加炎症。杨桃有潜在的神经毒性和肾毒性，狼疮患者应谨慎食用。特别是尿量明显减少、接受透析的晚期肾功能衰竭的患者，更易引起杨桃中毒。此外，大蒜含有大蒜素、阿霍烯和硫代亚磺酸盐，有研究认为这些成分能激活免疫系统，可能对狼疮患者不利。目前对于大蒜的研究较少，值得进一步探讨其对狼疮的影响。10、避免使用增加出血风险的食物一些食物，可能会抑制血小板聚集，如人参、大蒜和姜。当患者存在血小板减少或正在服用阿司匹林或华法林等药物，那么这些食物应尽量避免，以降低淤血（皮下出血）或其他部位出血的风险。值得一提的是，姜黄素（与姜不同）有抗炎、调节免疫细胞（如Th17/Treg细胞）的作用，对狼疮有潜在的益处。11、狼疮患者应该停止食用红肉吗没有科学证据表明停止食用红肉会对狼疮产生有益的影响。相反，如果患者有狼疮肾炎、蛋白质丢失，那么红肉可以提供蛋白质；如果处炎症活动期，身体需要消耗比平时更多的蛋白质，红肉也可以补充蛋白质；红肉也富含多种维生素B，有助于降低甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，并改善狼疮患者的临床症状。12、海鲜能不能食用海鲜（如鱼、虾）是补充优质蛋白质的较好选择。许多海产品也富含Omega-3不饱和脂肪酸等健康成分。有研究表明，膳食补充Omega-3可能有助于改善症状性疾病的活动。值得注意的是，对于有些患者，食用海鲜后会出现过敏现象，应当小心。13、含有雌激素的制品能不能食用狼疮在育龄期女性更为常见，有研究表明，雌激素参与了狼疮的发病。因此，对于含有雌激素的食物或其他用品，如蜂王浆、含雌激素避孕药等，应当尽量避免食（使）用。14、狼疮患者是否可以食用素食或纯素食素食或纯素食饮食应该是可以的，但患者需要额外补充多种维生素包括维生素B12、维生素D等，因为植物来源的食物缺乏上述维生素。否则，患者可能会因缺乏维生素而出现不良影响，如缺乏维生素B12可出现贫血和神经损害。同样，也需要混合蛋白质来源，以便获得完全蛋白质（含有必需氨基酸），例如大米和豆类，或者玉米和小麦。值得注意的是，植物蛋白质通常缺乏一种或多种氨基酸，这使其不足以作为唯一的蛋白质来源；而动物蛋白质、乳制品和鸡蛋是完全蛋白质，是较为理想的选择。15、能否食用人参“补身体”患者生病期间，亲朋好友一定非常关心患者，给患者买各种各样的补品，比如人参。有报道认为人参含人参皂甙，可能激活免疫系统，加重狼疮病情；人参还可能干扰激素和其他治疗狼疮药物的作用，减弱药物疗效；如前所述，人参可能增加出血风险。但也有些研究发现，人参皂苷可能改善狼疮患者的症状。因此，目前有关人参的认识还存在争议，值得注意。16、狼疮患者应进行无麸质饮食吗乳糜泻与多种自身免疫性疾病有关，在狼疮中少见，但仍有个案报道。乳糜泻患者对含麸质（也称麦胶、面筋）的食物敏感，如大麦、小麦、黑麦、燕麦，引起发病。如果狼疮患者合并乳糜泻，则无麸质饮食至关重要，可进食不含麸质的大米、荞麦和藜麦等。而如果患者无乳糜泻，则进食含麸质食物一般不会对病情有影响。17、饮食应结合运动饮食结合运动，可以让患者更多收益。