联合免疫缺陷病

一、概述X连锁重症联合免疫缺陷症（X-SCID）是由IL2RG中半合子的致病性变异引起的细胞与体液联合免疫缺陷综合征。在典型的X-SCID中，缺乏IL2RG功能导致几乎是T细胞和自然杀伤细胞（NK）和非功能性B细胞的完全缺乏。常见症状是口腔/尿布念珠菌病，没有扁桃体和淋巴结反应，反复感染，机遇性生物感染如肺囊虫，尽管常规治疗仍然存在感染；其他常见特征包括皮疹、腹泻、咳嗽和充血、发热、肺炎、败血症和其他严重细菌感染。X-SCID在生命的头两年，几乎全都是致命的。在无X-SCID家族史和实施X-SCID新生儿筛查之前，大多数有典型X-SCID症状的男性在3-6个月之间的治疗，是没有成功的。非典型X-SCID的男性可能有免疫失调和与自身免疫性有关的皮疹、胃肠道吸收不良和身材矮小。在新生儿X-SCID的发病率为1/5万至10万。通过骨髓移植或基因治疗实现免疫系统的重建。二、临床特征 （一）典型的X-SCID出生时受影响的男性表现正常。随着通过胎盘传送给胎儿的母体血清抗体浓度下降，患有X-SCID的婴儿越来越容易感染。大多数婴儿在3-6个月之间开始看病;然而，在3个月之前出现威胁生命的感染并不罕见。由于超过75％的州参加了新生儿筛查SCID，现在常见有这种病的个体是无症状，貌似健康的孩子。延迟诊断可导致诸如生长迟缓；早期的感染有鹅口疮、中耳炎、呼吸道病毒感染及导致腹泻的胃肠疾病；继而出现口腔/尿布念珠菌病、缺少扁桃体和淋巴结，反复感染，机遇性生物体如肺囊虫感染和持续感染等特征；其他常见特征包括皮疹、腹泻、咳嗽和充血，发热、肺炎、败血症和其他严重细菌感染。（二）非典型X-SCID这类患者比较少见。其致病性基因突变导致产生少量基因产物，或有残余活性的蛋白质。这些个体可能有以T+B+NK-为特征的非典型疾病（与典型的X-SCID相反，称T-B+NK-）。如果怀疑非典型X-SCID时，进行功能检测是至关重要。这些个体可能有与皮疹、脾肿大、胃肠道吸收不良和或身材矮小相关的免疫失调和自身免疫。（三）基因型-表型相关性导致典型X-SCID的大多数致病变异是无义突变，而错义突变或其他潜在非功能丧失性变异的个体，表现的是非典型X-SCID。基因结构 IL2RG基因有8个外显子。IL2RG编码不变区γ(c)，这是白介素2、4、7、9、15和21的受体的重要组成部分。基因致病性基因有在8个外显子，已超过200个致病性突变位点。主要的是单核苷酸的改变或一些核苷酸的改变有小的插入、缺失和剪切位点缺陷。三、诊断（一）遗传学检查在先证者确定X-SCID的诊断，通过分子检测鉴定IL2RG中半合子的致病性变异。分子检测方法可以包括单基因检测，使用表型靶向检测，以及更全面的基因组测试。1.单基因检测 首先进行IL2RG的序列分析，如果没有发现致病性变异，再进行基因靶向缺失/重复分析。2.表型靶向检测 包括IL2RG和其他感兴趣基因表型靶向检测。3.全基因检测 在有X-SCID特征的个体中，如果系列单基因检测（或用包含IL2RG的表型靶向检测）未能确定致病变异，则可考虑包括外显子组测序、基因组测序和线粒体测序在内的更全面的基因组测试进行诊断。（二）实验室和影像学检查1.新生儿筛查中，T细胞受体低于正常值，显著的淋巴细胞减少症（0-3个月<3400个细胞/mm3）或T细胞（CD3+）减少症（<1500个细胞/mm3），对有丝分裂药物PHA有严重T细胞增殖缺陷。2.胸腺功能明显下降：CD4+CD45RA+幼稚T细胞或TRECs减少或缺失。3.胸部X光片缺乏胸腺影。4.在功能测试中，IL-21诱导的STAT3磷酸化与健康对照相比有降低，这表明B细胞中的共有γ链功能缺陷。阴性HIV病毒荷载测试（RNA/DNA测定）。四、治疗原则治疗目标是在症状出现之前对感染的预防和骨髓移植。临时治疗感染和使用免疫球蛋白输注和抗生素。1.骨髓移植（BMT） 对于X-SCID患儿的生存需及时的免疫重建，是免疫重建的标准手段。基因型的HLA相同的骨髓移植，超过90％的SCID个体可以重建T细胞免疫。2.注射免疫球蛋白 移植后未能发展同种异体功能性B淋巴细胞的患者，可能需要长期定期给予免疫球蛋白。3.基因治疗 基因治疗主要是BMT失败后的个体。五、遗传咨询   1.遗传方式 X-SCID以X连锁（X-linked）的方式遗传。超过一半的受累男性没有母亲家族中男性患儿早期死亡的家族史。如果先证者的母亲是杂合子(携带者)，每次怀孕致病性基因遗传男孩的概率是50％;致病性基因遗传给女性是杂合体（携带者），一般不发病。X-SCID的男性患者传递给所有的女儿，不会遗传给其儿子。如果家族性致病变异是已知的，产前检测可用于这些高危妊娠。2.杂合子（携带者）检测 如果在先证者确定了致病性变异，对高危家族中女性亲属进行分子基因检测，以确定其遗传状态，是最有价值的。这种X连锁的疾病（X-linked）来说，杂合的（携带者）女性不会发病。鉴定女性杂合子需要两个条件：（1）先前确定了家族中患者IL2RG致病性变异；（2）如果没有受累的男性可以做检测，则首先做序列分析；如果未检测出致病性变异，则通过基因-靶向缺失/重复分析。3.产前检查和基因诊断 受累的家庭成员中确定了IL2RG致病性变异，要对有风险的妊娠进行产前检测和植入前遗传诊断。妊娠脐带血采样（PUBS）因为母亲的血液污染会产生误诊为正常结果。建议经验丰富的高危围产期医师，遗传学专家和免疫学家共同参与处理。

一、概述重症联合免疫缺陷病（SCID）是一组胸腺、淋巴组织发育不全及Ig缺失的遗传性疾病，机制是不能产生体液免疫和细胞免疫应答。50%～60%呈X-性连锁隐性遗传方式，大多数患者(95%)是男孩；也有常染色体隐性遗传方式及散在病例；涉及到众多个基因。重症联合免疫缺陷一般是指那些在生命的早期就有致命性的疾病。临床上常见的SCID有性连锁重症联合免疫缺陷病和腺苷脱氨酶缺陷症（ADA-SCID）。这些缺陷作为一个整体，可能在出生的第一年内是致死性的，而所有形式的疾病都伴随有严重的T细胞分化障碍。该病的发病率为1/75000个新生儿。由于患病婴儿的早期死亡，有可能被低估。在近亲结婚的地区，发病率较高。多见于新生儿、婴幼儿。二、临床表型乳突炎；中耳炎；结膜炎；脑膜炎；关节炎；不能生长发有；腹泻；肺炎；全丙种球蛋白减少血症；重症联合免疫缺陷：反复机会性感T细细胞减少症；反复感奕导致发有迟後；B细胞减少症；化脓性鼻炎。典型症状有以下几种。1.慢性腹泻由于机体免疫功能缺乏，使肠道易受细菌威胁而导致慢性腹泻。会出现小便次数增加，大便稀，肚子疼痛，幼儿容易重度失水。2.肺部感染由于细菌感染，容易引起肺脓肿。其会出现脓性痰液或血痰、呼吸窘迫等症状。3.口腔感染患者口腔由于缺乏细胞免疫，容易生疮，表现为大面积溃烂。4.其他症状皮肤黏膜感染及慢性消耗症状（1）皮肤黏膜感染：该病患者易受念球菌等霉菌感染，引起皮肤红肿溃烂，消化道感染形成红斑，疱疹等。（2）慢性消耗症状：由于长期的免疫缺失，使身体遭到反复感染，引起的面容憔悴，体力不支，生活能力低下等症状。患儿会产生贫血，且常为维生素B12和叶酸的大细胞贫血。5.并发症淋巴组织肿瘤、生长发育迟缓及听力减损。（1）淋巴组织肿瘤：由于机体产生各种炎症，使淋巴结增生肿大。一般表现为颈部无痛性增大，会使患者出现经常性的发热，有时会出现疱疹。（2）生长发育迟缓：由于机体免疫功能不足，使身体各方面机能下降。会出现肠胃脆弱，器官发育缓慢，常表现为消瘦、面色憔悴。（3）听力减损：耳部出现炎症，较长时间无法治愈，使耳部神经受损，听力减弱甚至消失。三、检查1.血常规评估淋巴细胞的数量和免疫蛋白的比例是否正常。2.淋巴亚群分析从减少细胞中，看减少T细胞所占的比例。3.淋巴细胞增殖实验检测淋巴细胞是否具备增殖能力。4.基因检查涉及到X-性连锁隐性遗传的(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21)公用受体γ链的基因突变，常染色体隐性遗传的致病性基因有IL-7Rα、JAK3、PNP、RAG1、RAG2、ZAP-70、DNAPKcs、Coronin-1A等。四、诊断标准1.血常规评估检测淋巴细胞数量新生儿期绝对数＜3000/ul，或小于三岁儿童淋巴细胞＜1000/ul。2.淋巴亚群分析各细胞均减少，但是T细胞能看出明显严重减少。3.淋巴细胞增殖实验经抗原刺激后T细胞无法增殖。4.有明确基因突变。四、治疗重症联合免疫缺陷患者一般为1岁以内的幼儿，若不及时发现，会导致死亡。患儿出现一系列异常情况时，需要及时就医。在未进行造血干细胞移植的患者中，该疾病在婴儿期都是致命的。如果移植在新生儿3个月前进行，成功率高达96%。在未来的儿十年内，基因疗法的应用，这些疾病就可以被完全治愈。X、预防措施1.避免近亲结婚。2.在有该病史的家庭中，孕育下一代时，进行遗传咨询。3.在胎儿时期可进行基因诊断，可判断其是否为该病患者，进而做出下一步决定。

原发性联合免疫缺陷病01全世界有超过600万人受到原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficieneydiseases,PID)影响，其中70%至90%仍未得到确诊。目前已知超过430种不同类型的PID，可分为十大类疾病，原发性联合免疫缺陷病是其中一类。原发性联合免疫缺陷病(Primarycombinedimmunodeficiency,CID)是一组以T细胞和B细胞缺陷为主，同时可伴有不同程度其他细胞缺陷，由多个不同的遗传物质改变所引起疾病。其中最为严重的类型称为严重联合免疫缺陷病(severecombinedimmunodefiency,SCID)，临床通常表现为出生后2～5个月内出现生长发育停滞、持续性腹泻、鹅口疮、细菌感染、肺囊虫肺炎、和播散性卡介苗感染等。CID总患病率为1/10万～1/7.5万，美国发病率为1/5.8万。由于多数致病基因为常染色体隐性遗传模式，中东地区近亲结婚现象高发，因此发病率较高，约为1/1万。目前亚洲人群和国内尚缺乏大样本流行病学数据。原发性联合免疫缺陷病病因02CID由T细胞发育和(或)功能相关基因缺陷所致，由于B细胞的成熟依赖于T细胞的辅助，所以CID尤其是SCID患者B细胞即使数目正常也常常存在功能缺陷，造成IgG、IgA和IgM产生低下或亲和力降低或体液免疫记忆功能缺陷。SCID患者根据是否存在B淋巴细胞和NK细胞缺陷，目前发现的能引起SCID的突变基因主要有17个。其中X连锁严重联合免疫缺陷病最常见，占所有SCID患者总数的50％左右，其次为ADA缺陷，约占SCID患者总数的20％，其他常染色体隐性遗传SCID占40％左右。原发性联合免疫缺陷病症状03感染症状CID患者均有不同程度的感染。典型SCID患儿出生时一般没有特别表现，由于患儿存在细胞免疫异常，感染部位及病原多种多样，包括反复肺炎，反复鹅口疮，持续腹泻，反复中耳炎，持续病毒感染（如呼吸道合胞病毒、EBV、CMV等），卡氏肺囊虫等条件致病菌感染也较常见。SCID患者多在2岁内出现致死性感染，危及生命。一般CID感染频率及严重度较SCID轻。疫苗病症状SCID免疫功能极度低下，可发生减毒活疫苗感染和播散。我国计划免疫均需接种卡介苗，且接种往往在患者出现临床症状前按计划接种卡介苗，可能造成SCID患儿发生严重播散性卡介苗病，造成移植困难。减毒脊髓灰质炎疫苗接种后可发生小儿麻痹症，且长期排毒，可能造成病毒变异而复毒，危害公共卫生安全。SCID患儿接种减毒轮状病毒疫苗也可发生严重腹泻。发育症状CID显著特征是生长发育落后或停滞。尤其SCID患者表现更突出。均与患儿反复感染、腹泻和相应基因缺陷有关。极少患儿于生后1岁才出现生长发育落后的报道。其它症状SCID患儿还可伴有皮疹、肝脾淋巴结肿大类似红皮病表现，另一部分患儿可出现类似红皮病、肝脾肿大、脂溢性皮炎、血细胞减少症，硬化性胆管炎。部分CID也可有自身免疫性表现、血管炎、坏疽性脓皮病、炎症、过敏、特殊面容、畸形及肿瘤等。CID患儿症状一般比SCID稍轻，存活时间较长。原发性联合免疫缺陷病检查04CID一般会通过血常规、免疫蛋白、基因测定等分析诊断。血常规检测SCID患者淋巴细胞绝对计数可明显降低，而其他CID患者淋巴细胞比例可无明显差别，对诊断具有提示意义。淋巴细胞分类根据不同的基因突变可呈现不同的淋巴细胞表型分析，可以初步对CID患者的类型进行判断。免疫球蛋白测定SCID免疫球蛋白常全面低下，由于母源性免疫球蛋白的存在，出生时IgG可正常，3月龄后逐渐下降。需注意进行血清IgG水平评估时须除外丙种球蛋白输注的影响。部分CID患儿免疫球蛋白水平可正常。免疫功能检测通过分析特异性抗体反应结果及T细胞增殖反应是否存在异常，判断患者的细胞/体液免疫功能，对诊断具有重要意义。T细胞受体检测通过定量PCR的方法进行TREC检测，可早期发现SCID患儿。该手段可用于新生儿筛查，敏感性高，可早期发现SCID。母源性细胞植入测定几乎所有X连锁严重联合免疫缺陷病均存在母源性淋巴细胞植入，因此，通过HLA分型、DNA多态性标记检测等方法，可以确定患者体内是否存在母源性细胞植入，对诊断具有重要提示意义。基因分析表型明确的患者可采用Sanger测序，表型不明患者可采用高通量测序。鉴别：需要排除继发性免疫缺陷病，尤其是继发性免疫缺陷综合征(AIDS)，和其它类似CID临床表现的免疫缺陷病相鉴别。原发性联合免疫缺陷病治疗05对于SCID患者一旦确诊，应积极防治感染和并发症。造血干细胞移植是有望根治本病的最有效治疗方法。另外，基因新疗法也已经进入临床试验阶段。对症治疗SCID为儿科急诊，一旦确诊，应迅速完成对患儿的评估，包括详细病史、生长发育状况、感染情况等。同时患者宜严格保护性隔离、限制不必要外出，防止交叉感染，积极支持治疗，1月龄以上宜以复方新诺明预防卡氏肺囊虫，发生感染时，需注意SCID患者感染往往严重、迁延、难治，宜早期经验性强有力联合杀菌剂清除感染。另外，特别注意真菌、结核、EBV、CMV、卡氏肺囊虫、原虫的筛查和治疗。禁止接种一切减毒活疫苗，输注血液制品应经过辐照清除具有增殖能力的细胞。尽量延长患者寿命，保护脏器功能，尽可能为移植准备。替代治疗积极规律静注人免疫球蛋白（IVIG）替代治疗。注意免疫球蛋白代谢个体差异较大，宜根据患者输注前的谷浓度调整免疫球蛋白替代剂量及间隔时间。干细胞移植异基因造血干细胞移植是目前可根治各型SCID的唯一方法，已广泛应用于临床，目的在于实现T、B、NK细胞免疫功能的长期重建。移植的预后可能受多种因素的影响。研究显示B+SCID患者移植后具有更好的免疫重建质量，存活率高于B-患者。基因治疗目前SCID的基因治疗主要针对IL2RG缺乏(X1-SCID)的患者，并已取得了一定成效。尽管该领域仍然存在未解决的问题和许多挑战，但是基因编辑在原发性免疫缺陷病根治中具有巨大的潜力毋庸置疑。相关药物人免疫球蛋白部分诊疗机构06重庆医科大学附属儿童医院赵晓东 主任医师、教授擅长：小儿免疫缺陷、风湿性疾病、过敏性疾病和肾炎、肾病诊治。【出诊科室】肾病免疫科【出诊时间】周一上午（出诊时间变动以科室公布为准）复旦大学附属儿科医院王晓川 主任医师、教授擅长领域：小儿临床免疫，包括各种原发性免疫缺陷病、免疫低下、过敏性疾病诊治。【出诊科室】小儿免疫科【出诊时间】周三上午周五下午（出诊时间变动以科室公布为准）首都医科大学附属北京儿童医院毛华伟主任医师擅长：幼年特发性关节炎、系统性红斑狼疮、幼年皮肌炎、硬皮病、白塞病、川崎病、过敏性紫癜、系统性血管炎等儿童风湿免疫性疾病;原发性免疫缺陷病(PID);自身免疫、自身炎症性疾病;反复感染、反复发热、周期性发热等疾病;免疫性疾病患者疫苗接种咨询等。【出诊科室】风湿免疫科【出诊时间】周一上午周二下午周三上午（出诊时间变动以科室公布为准）北京协和医院宋红梅主任医师、博士生导师擅长：儿童疑难病的诊治，包括风湿免疫病特别是不明原因发热和自身炎症性疾病、肾脏病、感染性疾病以及部分遗传性疾病。【出诊科室】小儿免疫科【出诊时间】周一上午周二下午周三上午（出诊时间变动以科室公布为准） 深圳市儿童医院杨军副主任医师擅长领域：擅长儿童肾脏及免疫系统疾病，如风湿性关节炎,急性肾炎,狼疮性肾炎,小儿肾病综合症等.【出诊科室】小儿免疫科【出诊时间】周一周二下午周三上午周五周日全天（出诊时间变动以科室公布为准）相关组织PID加油宝贝关爱中心简介PID加油宝贝关爱中心成立于2017年2月8日，由热心公益事业的患者及家属组成。网址：http://www.chinapid.org.cn日常1.严格遵循医嘱用药，不可以擅自停药或自行调整药量，也不能擅自加用其他药物或保健品。一旦发生不适反应，要及时就医，按医生调整剂量或改变的方案治疗。2.避免接种麻疹、风疹、水痘等减毒活疫苗或菌苗，以防发生严重感染。3.要注意室内清洁，定期消毒，保持皮肤清洁、干燥，勤洗手、洗澡和更换衣物，养成良好的个人卫生习惯。4.患者可以适当的进行体育锻炼，有助于增强体质，提高机体的抗病能力，但要注意劳逸结合，避免做剧烈运动。5.进行针对新生儿筛查的可以改变疾病状况，做到早发现早治疗。

X-SCID为一种由IL2RG基因变异致外周血T细胞和NK细胞缺失，虽有B细胞但功能障碍的疾病。绝大部分病例免疫学表型为T-B+NK-。X-SCID是PID中最严重的类型，病死率极高。 1.临床表现：本病以反复严重多病原感染和生长落后为主要表现，可有母系男性早期死亡家族史。患儿通常在3~6月龄出现严重感染，但也可新生儿期发病。表现为与抗菌药物无关的口腔念珠菌病，持续性腹泻，呼吸道各种细菌、病毒（如呼吸道合胞病毒、腺病毒、偏肺病毒、副流感病毒、巨细胞病毒等）、卡氏肺囊虫、真菌、卡介苗与结核、寄生虫等广泛病原和机会感染。感染部位以呼吸道为主，但其他组织部位甚至全身型感染也常见。如果不进行造血干细胞移植，X-SCID患儿通常在生后2岁内死亡。患儿由于长期感染、腹泻等，大多有明显生长落后。部分非典型X-SCID患儿起病偏晚，临床表现相对较轻，具有相当数量的T淋巴细胞，可能与IL2RG基因轻型错义变异有关。另外部分患儿由于母体细胞植入，可发生植物抗宿主病表现，如皮疹、腹泻等。 2.实验室检查与诊断：绝大部分患儿外周血淋巴细胞绝对计数

2017年，我门诊上遇到一个非常罕见的婴儿腹泻病例，今天分享给大家。1.那天上午，我门诊来了一个患儿家长，好像是孩子的奶奶，她拿着厚厚的病历资料前来咨询病情。孩子还在当地省儿童医院ICU，因为病情危重暂时过不来。这个老太太好不容易得了一个大胖孙子奇奇，一家人视作掌上明珠。但是好景不长，厄运开始降临了。就在奇奇出生13天的时候无明显诱因出现腹泻，排黄色稀水样便，每天7-8次，量中等。家人就带他到村卫生室，医生开了些蒙脱石散和益生菌吃，效果不佳。在奇奇出生26天的时候无明显诱因大便带少量血丝，1 ~ 2次/d。家人又带他到了村卫生室，医生开了头孢吃了一个礼拜，没有什么效果。奇奇出生40天时候，出现发热，最高温度为39.0℃，予以口服布洛芬后体温能降至正常，但易反复。家人急坏了，就带着他去了县人民医院儿科就诊，儿科医生诊断为“出血性肠炎”，把奇奇收入院，予以头孢、磺苄西林等抗生素抗感染，炎琥宁抗病毒，酚磺乙胺、维生素K1止血，补液等对症治疗，住院治疗了4天症状未见明显好转。奇奇还是不断的发热，大便还是粘液血便，一家人快要急疯了，带着奇奇去了省儿童医院消化科。儿科医生询问了孩子的病史，发现除了奇奇出生后8天因"脐部炎症反应"住院治疗3 天外，其他出生史、生长发育史、家族史均无特殊情况。门诊医生帮奇奇做了入院体格检查：孩子神志是清楚的，精神欠佳，无皮疹、皮下出血、皮下结节、瘢痕，全身浅表淋巴结无肿大，口腔黏膜正常，咽部黏膜充血，颈软，心肺检查无异常，腹平坦，腹部柔软，腹部无包块，肝脏未触及，脾脏未触及，肠鸣音活跃，肛周无病变。入院初步诊断“慢性腹泻”，于是完善检查，寻找病因。2.我打开孩子厚厚的化验单一张一张看了起来。血常规白细胞计数：12.13×10^9/L(参考值4.0-10.0×10^9/L)，淋巴细胞计数：0.89×10^9/L（参考值4.0-8.4×10^9/L)大便常规白细胞2 ~ 4/HP，隐血试验阳性。肝功能丙氨酸转氨酶高:116.30 IU/L（参考值：7 ~ 40.0 IU/L）谷草酰乙酸转氨酶高：125.90 IU/L（参考范围13.0 ~ 35.0 IU/L）其他检查血电解质、肾功能、心肌酶、凝血功能在正常范围，风湿全套、结核抗体检查阴性。TORCH优生优育五项检测正常，血EB病毒、巨细胞病毒均在正常范围。大便细菌培养、血培养普通及高渗培养阴性免疫功能体液免疫：免疫球蛋白IgG2.61g/L（3.20 ~ 7.20 g/L）、IgM0.08g/L（0.23 ~ 0.91 g/L）、IgA0.07g/L（1.60 ~ 2.20 g/L）细胞免疫：总T淋巴细胞为1.19%（64% ~ 73%）、辅助/诱导性T淋巴细胞为0.16%（29% ~ 36%）、抑制性/细胞毒性T淋巴细胞为0.99%（24% ~ 34%）、CD4/CD8比值为0.17（1.60 ~ 2.20）、B淋巴细胞6.15%（14% ~ 21%）我看这孩子血常规淋巴细胞低，免疫功能细胞免疫和体液免疫都低，可能存在联合免疫缺陷的可能，这种免疫缺陷容易引起极早发型炎症性肠病。3.什么是极早发型炎症性肠病极早发型炎症性肠病见于6岁以下儿童，尤其是婴幼儿。加拿大多伦多大学sickkids儿童医院Muise教授首先命名该病。这个病存在于特定基因缺陷的患儿中，出生后很快出现口腔溃疡、腹泻、发热，部分还伴有肛周脓肿等，且极易发展为败血症，甚至导致死亡。更不幸的是，由于这类疾病伴有较强家族史，患儿的同胞兄长、姐姐可能已因类似疾病去世，对于一个家庭而言，更是雪上加霜。一般来说，通过肠镜检查，会发现这部分患儿肠道有多发溃疡，极早发型炎症性肠病患儿发病年龄早、具有较强家族史，多由单基因缺陷所致，与儿童及青少年炎症性肠病的发病机制不同，而且患儿的消化道及全身症状更重，具有较高的病死率。我们医院诊治这个病在国内甚至国际上都非常出名。部分患儿通过造血干细胞移植治愈。奇奇在外地ICU住院，来不了上海，我和他们医生联系了一下，做了肠镜检查。发现奇奇的横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠黏膜充血、水肿、点状糜烂出血，乙状结肠及直肠多发大小约0.5 ~ 1.0 cm溃疡，周边充血水肿。4.我建议奇奇家长再给孩子做一个基因检测，明确一下病因。奇奇家长很为难，因为他们来自农村，看病已经花了好多钱了，现在测基因又需要一笔费用，一下子拿不出来。我当时还有一点科研经费，就对奇奇家长说，要不血样邮寄过来，我们出钱帮奇奇免费测一下基因，奇奇家长同意了。很快孩子和父母的血样邮寄到上海。我叮嘱基因检测的老师一定要抓紧时间，因为一般需要3个月才能出结果，孩子疾病根本等不起。2周后测序分析发现了问题。奇奇的病是白细胞介素2 受体γ（IL2RG）基因突变引起的。妈妈是携带者，爸爸是正常的。IL2RG位于性染色体，多个数据库已报道与严重的联合免疫缺陷相关。男性染色体是XY，女性染色体XX。家系验证分析结果显示，在母亲的两条XX性染色体上有一条X染色染上的IL2RG基因突了，这个有IL1RG基因突变的坏染色体遗传给了儿子奇奇，然后奇奇有上述临床表现，该变异为致病性变异。奇奇爸妈结婚有25%概率生个有病的儿子，25%的概率生个携带致病基因但不发病的女儿，25%的概率生个正常的女儿，25%的概率生个正常的儿子。这样的妈妈以后再怀孕，可以通过抽羊水测孩子脱落的上皮细胞或者抽孩子脐带血可以检测到孩子是否有问题。奇奇目前诊断为1.婴儿极早发型炎症性肠病；2.重症联合免疫缺陷（IL2RG基因突变）。目前造血干细胞移植可以治疗这个病。这个病例太罕见了，我们科室在2019年《中华炎症性肠病杂志》首次报道该病，这是后话。我赶紧打电话奇奇所在医院的主治医师，告诉他基因检测结果。那里的儿科医生说，奇奇仍有腹泻、反复发热，后来出现了脓毒症，多脏器功能衰竭，家属放弃治疗出院了，出院1周后死亡了。我愣在那里，心里非常的难过。参考文献：1.L2RG基因突变致婴儿类炎症性肠病结肠炎一例报道并文献复习,中华炎性肠病杂志, 2019,3(2): 149-153.2. X－连锁严重联合免疫缺陷病一家系突变分析及产前诊断研究，中华儿科杂志，2012,50(11): 851-854

原发性免疫缺陷PID患儿容易发生各种病原微生物的感染，而且一旦感染病情往往较严重，甚至可以致死。美国免疫实施咨询委员会和许多国际组织均建议PID应根据情况接种疫苗。 PID的预防接种 PID患者原则上可接种灭活疫苗，与免疫功能正常者通常具有相同的安全性；然而，PID患者的免疫保护的强度和持久性会降低。PID患儿是否可接种活疫苗，需根据不同的PID种类决定。 联合免疫缺陷（CID） CID是指T细胞和B细胞功能联合缺陷引起的PID。CID细胞介导的免疫反应和产生抗体均有严重缺陷。根据病情轻重分为重症联合免疫缺陷（SCID）和临床症状轻于SCID的CID两大类。 接种建议　可以接种： CID患儿可接种任何灭活疫苗。禁忌接种： CID患儿禁忌接种各类减毒活疫苗， 如卡介苗（BCG）、 脊髓灰质炎减毒活疫苗（OPV）、 麻疹疫苗、 风疹疫苗、 腮腺炎疫苗、 水痘疫苗等。SCID患儿恢复免疫接种应在干细胞移植治疗成功， 并已停止对移植物抗宿主病治疗1年后。

原发性免疫缺陷病是一种遗传性疾病。到目前为止已经明确的原发性免疫缺陷病种类已达到150多种，并且还在以每年发现1到2种新的原发性免疫缺陷病的速度发展。一般多在婴儿期和儿童期发病，但是有些类型的原发性免疫缺陷病可在较晚的年龄甚至成人发病，大约40%的病例发病于1岁以内，40%发病于5岁以内，15%发病于16岁以内，仅5%发病于成人期。孩子出现什么表现时，家长要怀疑原发性免疫缺陷病并及时求医？美国Jeffrey Modell基金会提出了原发性免疫缺陷病的预警症状。其一是孩子的病史，一年中有8次以上中耳炎，或2次以上严重鼻窦炎，或2次以上肺炎，或在非常见部位发生深部感染2次以上，或反复发生深部皮肤或脏器感染，或需用静脉注射抗生素才能清除感染，或由非常见或条件性致病菌感染，或家庭有原发性免疫缺陷病病史的孩子；其二是孩子的症状，孩子出现生长发育停滞，缺乏淋巴结和扁桃体，见有皮肤病变如毛细血管扩张，出血点等，发生皮肤真菌感染，红斑性狼疮样皮疹，出现共济失调（这是家长最易发现的迹象，如孩子走路不协调，写字不稳），一岁以后还出现鹅口疮和口腔溃疡。对以上两类孩子则需要怀疑可能患有原发性免疫缺陷病。一旦家长怀疑孩子患有原发性免疫缺陷病，应及时携带孩子到医院免疫病专科就诊。医生有可能选择检测几项免疫学指标，如血清免疫球蛋白水平、血清IgG亚类水平、血清补体水平、T细胞亚群、B细胞数量、NK 细胞数量、吞噬细胞功能、细胞表面分子、拍胸片检查有无胸腺等。必要时可检测细胞因子，甚至还可以采取基因检测，明确疾病基因定位。确诊后，就可开始作相应治疗，家长应耐心配合医生，共同帮助患儿与疾病作抗争。