慢性淋巴细胞白血病

虽然同是慢淋，但患者之间的个体差异非常大，三分之一的患者可能终身不需要治疗，三分之一的患者诊断的时候不需要治疗，只有三分之一的患者诊断的时候才需要治疗。慢淋虽然叫白血病，但它是一种低度恶性的肿瘤，长得比较慢，所以并不一定要一发现就治疗，也不是越早治疗越好的。而是要看是否有治疗指征，在没有治疗指征出现时强行进行治疗反而可能会导致副反应而得不偿失。对于当下没有治疗指征的病友，请每三个月做下血常规由医生来判断是否有治疗指征，没有的话就请继续安心地观察等待吧。慢淋疾病的治疗已经进入靶向治疗阶段了，随着BTK抑制剂等靶向药的出现，不仅让慢淋的治疗效果更好，而且治疗副反应更小耐受性更好。总而言之，咱们慢淋病友别过于焦虑，请用一个慢病的心态和思路来对待慢淋这个疾病吧

虽然都是慢淋，但患者之间的个体差异非常大，三分之一的患者可能终身不需要治疗，三分之一的患者诊断的时候不需要治疗，只有三分之一的患者诊断的时候才需要治疗。慢淋虽然叫白血病，但它是一种低度恶性的肿瘤，长得比较慢，所以不一定要一发现就治疗，也不是越早治疗越好的。而是要看是否有治疗指征，在没有治疗指征出现时强行进行治疗反而可能会导致副作用而得不偿失。对于当下没有治疗指征的病友，请每三个月做血常规由医生来判断是否有治疗指征，没有的话就请继续安心等待观察吧。慢性的治疗已经进入靶向治疗阶段了，随着BTK抑制剂等靶向药物的出现，不仅让慢淋的治疗效果更好，而且出现治疗副反应更小耐受性更好。总而言之，慢淋病友别过于焦虑，请用一个慢病的心态和思路对待慢淋这个疾病吧。

血液肿瘤可波及患者的血细胞和骨髓。骨髓是骨骼内的海绵状软组织,具有造血功能。而血液肿瘤则会导致血细胞的生物学行为以及功能发生异常。 人体内有3种血细胞： 白细胞作为免疫系统的一部分对抗感染。 红细胞可以把氧气输送到全身各处的组织、器官，并将代谢产生的二氧化碳带回肺部,通过气体交换,将其排出体外。 血小板在受伤时可有助于血液凝结。 临床有3种主要类型的血液肿瘤： 白血病 淋巴瘤 骨髓瘤 上述血液肿瘤可导致患者的骨髓和淋巴系统生成不具正常功能的血细胞，它们可能通过不同的作用方式影响不同类型的白细胞。 白血病 白血病患者会产生大量不具备正常功能的白细胞。依据其累及白细胞的种类以及属于快速生长(急性)还是缓慢生长(慢性),白血病可分为4种类型 急性淋巴细胞白血病( ALL ) 始于骨髓中称为淋巴细胞的一种白细胞。患者将会生成过多的淋巴细胞,从而挤占健康白细胞的生存空间。如果未经治疗,病情将会迅速发展。 如果伴有以下情况,则发病风险将有所上升: 有兄弟或姐妹罹患急性淋巴细胞白血病; 过去曾接受化疗或放疗治疗另一种癌症; 近距离受到大剂量辐射； 患有唐氏综合症或其他遗传病。 急性髓细胞性白血病( AML ) 始于骨髓细胞。正常的骨髓干祖细胞通常会分化成白细胞、红细胞和血小板。发生急性髓细胞性白血病会导致所有3种类型健康血细胞的数量减少。此类白血病细胞可快速生长。 急性髓细胞性白血病主要影响65岁以上的人群,男性比女性更常见。伴有以下情况者,发病风险更高:。 过去曾接受化疗或放疗治疗另一种癌症; 曾暴露于苯等有毒化学物质; 吸烟; 伴有血液疾病,如骨髓增生异常或真性红细胞增多症; 伴有遗传性疾病,如唐氏综合征 慢性淋巴细胞白血病( CLL ) 是成人最常见的白血病类型。与急性淋巴细胞白血病类似,它源于骨髓中的淋巴细胞,但生长速度较为缓慢。许多慢性淋巴细胞白血病患者直到病情进展几年后才会表现出较为明显的临床症状。 CLL 多发生于60-70岁以上的人群。血液肿瘤家族史会增加罹患该病的风险。此外，长期接触化学试剂，如除草剂或杀虫剂也会导致发病风险上升。 慢性髓细胞性白血病( CML ) 与急性髓细胞性白血病类似，也是起源于骨髓细胞。但癌变细胞的生长速度较为缓慢。 慢性髓细胞性白血病在男性人群中的发病率略高于女性。临床多为成年患者，儿童偶尔也会发病。假如曾经暴露于大剂量辐射环境中，发病风险可能会更高。 淋巴瘤 这是属于淋巴系统的肿瘤。淋巴系统包括淋巴结、脾脏和胸腺，主要功能是储存和输送白细胞帮助人体抵抗感染。淋巴瘤起源于一种称为“淋巴细胞”的白细胞。淋巴瘤有2种主要类型： 霍奇金淋巴瘤 始于称为 B 淋巴细胞或 B 细胞的免疫细胞。此类细胞会产生被称为抗体的蛋白质，用于抵抗病原体。霍奇金淋巴瘤患者的淋巴结中会产生所谓“里德-斯登伯格氏细胞”的大淋巴细胞。 非霍奇金淋巴瘤 始于 B 细胞或 T 细胞。非霍奇金淋巴瘤比霍奇金淋巴瘤更常见。上述2种类型的淋巴瘤都可以分为多个亚型，区分亚型的依据是肿瘤在患者体内的起始部位、其生物学行为及肿瘤细胞免疫标记。 淋巴瘤最常见于15-35岁及50岁以上的人群；免疫系统功能低下者更容易罹患淋巴瘤;感染 EB 病毒(疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属的成员）、人类免疫缺陷病毒( HIV )或幽门螺杆菌也会增加发病风险。 骨髓瘤 虽然病因不明确,但是现有证据表明可能与以下因素有关: 职业环境因素:没有防护的情况下经常接触工业或农业毒物。 辐射因素:长时间处在电离辐射的环境。 生活方式:例如吸烟、饮酒、肥胖等。 疾病因素:易感体质人群。特别是与病毒感染、慢性炎症、慢性抗原刺激有关的因素。 哪些人容易得骨髓瘤？ 有如下危险因素或诱因的人群，更容易得病:可以预防的因素:。 疾病因素:慢性骨髓炎、肾盂肾炎、结核病、慢性肝炎等慢性感染及自身免疫性疾病等患病人群。 辐射因素：工作中可能长期接触电离辐射的人群。 职业环境因素：没有防护或防护不足的情况下，经常接触工业或农业毒物的人群。 生活方式:长期不良生活习惯的人群,如吸烟、饮酒、熬夜等。 很难预防的因素: 年龄因素:40岁以上中老年人群。

作者：杨晓阳 免疫力低下/紊乱、血小板减少、多发性骨髓瘤、移植后患者和新冠疫苗，之前科普有介绍，请查看之前科普介绍，此处不重复。本文重点阐述之前未介绍的血液疾病是否能打新冠疫苗。 美国灭活疫苗最常见的不良反应是注射部位的疼痛（高达60％），发烧（高达50％），头痛（高达42％），疲劳（高达28％），关节痛（高达24％），肌肉疼痛和恶心。 但FDA仅报导3例重度过敏反应。 此外，有些不良反应，例如血栓栓塞事件、癫痫发作和耳鸣，是否与疫苗有关尚待考证。 疫苗与血液病概括为：不接种活疫苗、灭活疫苗相对安全、可能治疗患者疫苗有效率低、注射疫苗利大于弊，尚未有数据支持和反对，根据数据指南会不断调整。 非霍奇金淋巴瘤（惰性/恶性）患者是否应接种新冠疫苗（5.0版；最新更新于2021年2月5日） 对于侵袭性淋巴瘤患者接种新冠疫苗是安全和适当的。尚无有关免疫受损患者中疫苗安全性和有效性的数据。一般而言，建议患有侵袭性淋巴瘤的患者应接种新冠疫苗，尽管患者可能不能阐述有效的免疫应答。 对于接受含利妥昔单抗治疗方案的患者，有关疫苗接种时间的决定必须根据社区中新冠的患病率，患者的自我隔离能力以及其家人和看护者的自我隔离能力，预期的治疗时间来个性化，以及疫苗的供应情况。利妥昔单抗会钝化或完全消除对疫苗的体液反应，至少停用3-4个月内无效。但是，T细胞反应可提供一定程度的保护或降低感染的严重程度，从而证明在治疗过程中或治疗完成后进行疫苗接种是合理的。 急性淋巴细胞白血病（版本2.1；最后更新于2021年1月22日） 只要不是活的减毒病毒疫苗，被认为是安全且适当的。针对新冠，尚未公开有关免疫受损患者中疫苗安全性和有效性的数据。建议所有患有接受新冠疫苗（非活疫苗），尽管化疗时可能未产生有效的免疫应答，但仍在等待试验结果。 儿童急性淋巴细胞白血病（版本3.0；最后更新于2021年1月29日） 只要不是活的减毒疫苗，就被认为是安全且适当的。尚未公开有关免疫受损患者中疫苗安全性和有效性的数据。年龄较大的儿童建议接种。 但对培门冬或天冬酰胺酶过敏的患者，不要接种。在完成包含天冬酰胺酶的治疗阶段和其他强化治疗阶段之前，不应为老年患者接种辉瑞的mRNA疫苗。在未完成天冬酰胺酶治疗前，最好不要接种新冠疫苗。 急性髓系白血病（版本1.5；最后更新于2021年1月22日） 只要不是活的减毒病毒疫苗，就可接种疫苗。针对新冠，尚未公开有关免疫受损患者中疫苗安全性和有效性的数据。尽管化疗时可能不能产生有效的免疫应答，但仍在等待试验结果 慢性淋巴细胞白血病 （版本4.1；最后更新于2021年2月2日） 应根据报告的副作用和患者的合并症，逐例评估每位患者的疫苗安全性，但一般而言，我们建议将其用于患者。BTKis（依鲁替尼等）可能移植新冠病毒，但亦会抑制患者免疫。 慢性髓系白血病（版本2.0；最后更新于2021年1月4日） 患者被认为适合接种新冠疫苗。尽管可能存在罕见的特殊情况，但大多数患者，无论是早期治疗，持续缓解，深度缓解还是寻求“无治疗缓解”的非治疗方法，都可能是适当的，应在可能的情况下进行疫苗接种。通常，对于CML患者，既没有副作用的过度风险，也没有对有效性的担忧。 霍奇金淋巴瘤（版本5.0；最后更新于2021年2月5日） 通常，对于霍奇金淋巴瘤患者接种新冠疫苗是安全且适当的。尚无有关免疫受损患者中疫苗安全性和有效性的数据。一般而言，我们建议霍奇金淋巴瘤患者应接种新冠疫苗，尽管可能未产生强大的免疫应答。关于疫苗接种时机的决定必须根据社区中新冠的患病率，患者的自我隔离能力以及其家人和看护者的自我隔离能力，预期的治疗时间和疫苗的可用性来个性化。 骨髓增生异常综合症（版本4.1；最后更新于2021年1月22日） 接种疫苗是安全且适当的。尚未公开有关免疫受损患者中疫苗安全性和有效性的数据。作为一般性声明，我们支持MDS患者接受新冠疫苗（非活疫苗），尽管他们可能未产生有效的免疫反应，但仍在等待试验结果。 慢性骨髓增值性肿瘤（版本6.0；最后更新于2021年1月25日） 疫苗可能不会给患者带来额外的风险，但干扰素等会降低疫苗效果。全身性肥大细胞增多症/ MPN重叠综合征等患者不能接种。 再生障碍性贫血（版本2.0；最新更新为2020年11月30日） 有病例报道疫苗接种后出现再障，以及在接种疫苗后再障复发。但在新冠大流行的情况下，利大于弊，尤其是在有其他严重新冠疾病风险（例如，年龄，肥胖，与风险增加相关的其他合并症）的患者中。在开始使用ATG /环孢菌素后6个月内的患者不太可能对疫苗产生免疫反应，如果必须免疫的话，可以考虑采用被动抗体疗法或输注感染治愈者血浆。在ATG治疗后，环孢素维持治疗的患者可能新冠疫苗有反应，但肯定产生抗体低，尚无研究数据。异基因移植后6个月内或GVHD发生时，患者不太可能对疫苗产生反应。移植后患者应遵循标准的移植后指导方针进行疫苗接种。 地中海贫血（版本2.0；最新评论为2020年9月22日） 地贫无接种禁忌。 地贫理论会感染率高，但患新冠的比预期要少，可能是更早和更警惕的自我隔离。 脾切除术不会增加病毒感染或严重病毒性疾病的风险，但尚无新冠的具体数据。 目前，没有数据表明新冠病毒可以通过献血传播（但是否可以传播尚无证据），输血计划不要延迟。 没有关于祛铁和对新冠的敏感性或感染严重性的数据。如果患者暴露但无症状，则没有理由中断祛铁。如果患者出现症状，特别是中度至重度疾病，则建议中断祛铁，并在治疗医师和血液科医生之间进行持续沟通。 在新冠大流行期间对地中海贫血的干细胞移植或基因治疗有何建议？ 由于在医院中感染的风险很高，并且有发生再障危象的风险，因此大多数异基因干细胞移植和基因疗法在新冠大流行初期就被推迟了。在新冠住院人数下降的地区，患者及其医生可以开始讨论按计划进行的程序，特别是对于已经准备好基因治疗或异基因供者的患者。没有证据表明新冠可通过造血干细胞移植物传播。 疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症（VITT）。此为新发现的疾病，临床医生需关注 诊断标准： 1、4至30天前接种 2、血栓形成（通常是脑部或腹部） 3、血小板减少* 4、阳性PF4“ HIT”（肝素诱导的血小板减少症）ELISA 非常罕见，但有以下症状需考虑： 严重头痛 视觉变化 腹痛 恶心和呕吐 背痛 气促 腿痛或肿胀 瘀斑，或容易瘀伤 如怀疑：立刻查血常规、出凝血、外周血分析、PF4，治疗同肝素诱导性血小板减少性紫癜类似。 参考文献：美国血液病协会。

大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）是一种罕见的起源于大颗粒淋巴细胞，累及外周血、骨髓或脾脏的克隆性（恶性）疾病。1985年由Loughran首先提出，之后陆续有所报道。根据细胞来源分为T-大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGLL)、侵袭性NK细胞白血病(ANKL)和慢性NK细胞淋巴增殖性疾病(CLPD-NK)。其中T-大颗粒淋巴细胞白血病占所有大颗粒淋巴细胞白血病的85％。在北美占慢性淋巴增殖性疾病的2~5%，在亚洲占慢性淋巴增殖性疾病中的接近6% 。 荷兰统计的年发病率为0.72 / 1,000,000 人。平均发病年龄为60岁(4～88岁)，只有10 % 的患者年龄低于40 岁; 儿童罕见，男女比例为1：1。由于该病起病非常隐匿，疾病进展又非常缓慢，很多临床医生甚至血液科医生对其认识不足，患者往往经历多年而未得到正确诊断，因此可能存在大量未被及时确诊的患者。T-大颗粒淋巴细胞白血病的一个突出特征是40%的病例伴随其他疾病，尤其是类风湿关节炎（25%）和其他血液病。除了易合并类风湿关节炎外，T细胞大颗粒淋巴细胞白血病还容易合并其他自身免疫性疾病如干燥综合征、自身免疫性血细胞减少（溶血性贫血、纯红再障、免疫性血小板减少）。T-大颗粒淋巴细胞白血病伴发类风湿关节炎时，其与类风湿关节炎发生的次序变化较大，可先于类风湿关节炎诊断前数年即诊断，亦可与类风湿关节炎同时诊断。T-大颗粒淋巴细胞白血病还可合并其他淋巴系或髓系克隆性（恶性）血液病包括慢性淋巴细胞性白血病、滤泡淋巴瘤、毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及多发性骨髓瘤等。已经报道了一些骨髓增生异常综合征（MDS）病例与其合并，其中一些病例伴有5q-。T-大颗粒淋巴细胞白血病病因和发病机制尚不清楚。可能的发病机制是抗原的慢性刺激导致细胞毒T细胞的增殖同时伴有凋亡障碍。T-大颗粒淋巴细胞白血病细胞起源于成熟的胸腺后T细胞，具有抗原活化T细胞的所有特征，其增殖后可以发挥类似于细胞毒T细胞的功能即分泌穿孔素和颗粒酶导致“靶细胞”的溶解，如果“攻击”正常血细胞，就可以导致正常血细胞的减少。文献报道T-大颗粒淋巴细胞白血病的大多数患者的症状与中性粒细胞减少有关， 20 ~40%的患者因反复发生的细菌感染而发热 。感染部位包括皮肤、口咽部及肛周等 ，也可能发生严重败血症或肺炎。大约1/3患者完全没有症状，因常规血检发现血细胞减少，进而诊断T-大颗粒淋巴细胞白血病。T-大颗粒淋巴细胞白血病是一种慢性疾病，通常随着时间的推移，血细胞计数会逐渐下降。大多数病例至少有一系血细胞减少。20~30%的患者可以出现发热、盗汗、体重减轻等症状。20~50%的患者有轻中度脾肿大，接近20%的患者存在肝肿大。国内学者认为我国T-大颗粒淋巴细胞白血病患者贫血相关症状表现突出，如天津血研所27例资料，77．8％出现贫血（67%纯红再障），无一例出现类风湿性关节炎或干燥综合征，他们进一步总结我国T-大颗粒淋巴细胞白血病具有以下特征：（1）发病年龄相对较小 （2）脾脏肿大更为多见（3）中性粒细胞减少／缺乏少（4）未有合并类风湿性关节炎和干燥综合征者（5）合并“纯红再障”明显多（6）免疫抑制治疗疗效更好，完全血液学反应者占大多数（7）容易复发，需较长时间的免疫抑制治疗以维持疗效。T-大颗粒淋巴细胞白血病诊断的关键在于确定增殖的T细胞是否为克隆性（恶性），T细胞受体基因重排是最佳克隆性标志，但仍存在如操作过程复杂、特异性不够好等问题，我们医院从十余年前即开始应用TCRVβ24个家族的单克隆抗体检测T细胞（恶性）克隆，其原理是正常人体T细胞群是表达不同的Vβ家族亚型的混合细胞群，而T细胞恶性肿瘤只出现一个高度限制性Vβ表达的细胞克隆。近两年我院针对因血细胞减少而疑诊T-大颗粒淋巴细胞白血病的120例患者进行TCRVβ的检测结果显示：伴中性粒细胞减少的患者43人，其中31人（72.1%）检出淋巴细胞异常，有异常的31人中17/31(54.8%)为克隆性abT细胞；伴任一血细胞减少的患者77人，其中51人(66.2%)检出淋巴细胞异常，有异常的51人中29/51(56.9%)为克隆性abT细胞；伴单纯贫血的患者16人，其中11人(68.8%)检出淋巴细胞异常，有异常的11人中8/11(72.7%)为克隆性abT细胞；伴单纯血小板减少的患者8人，其中5人(62.5%)检出淋巴细胞异常，有异常的5人中3/5(60%)为克隆性abT细胞。可见伴中性粒细胞减少/血小板减少的T-大颗粒淋巴细胞白血病并不少见，因此，对原因不明的血细胞减少患者，特别是中性粒细胞减少者需注意排查T-大颗粒淋巴细胞白血病，TCRvβ检测简便易行，值得推广。T-大颗粒淋巴细胞白血病进展缓慢，生存期超过10年，除进行异基因造血干细胞移植（因移植相关死亡风险而极少采用）外无治愈手段。因此治疗目标是缓解症状，减少与“中性粒细胞减少”有关的感染等合并症，针对新诊断的无症状患者，建议观察而不是立即治疗（大约70％的患者最终需要治疗）。而对于有症状患者，需要积极治疗。T-大颗粒淋巴细胞白血病的治疗指证是：（1）中性粒细胞缺乏症（2）中性粒细胞减少症（<1000 /μL）伴反复感染（3）有症状或依赖输血的贫血（4）严重血小板减少症（<50,000 /μL）（5）需要治疗的相关自身免疫性疾病如类风湿关节炎。对于需要治疗患者尚未建立相关共识和指南，大多数患者接受免疫抑制剂（氨甲喋呤、环磷酰胺、环孢素）治疗。对于难治复发者，可以考虑以嘌呤类似物为主的全身化疗。靶向治疗如JAK-STAT抑制剂有望得到更广泛应用。总之，T-大颗粒淋巴细胞白血病是惰性（低度恶性）的淋巴增殖性疾病，主要表现为血细胞减少、脾肿大和合并自身免疫性疾病如类风湿关节炎等。在国内可能存在对该病认识不足而延误诊断的情况，需引起重视。对不明原因的血细胞减少应注意排查，TCRvβ检测简便易行，值得推广。

慢性淋巴细胞白血病是一种恶性系统的克隆性疾病，起病比较缓慢，主要表现为淋巴细胞升高。并不是所有的慢性淋巴细胞白血病都需要治疗，只要有治疗指针的患者才需要治疗，但是治疗指针非常复杂，比如患者出现了贫血、血小板减少、发烧、体重下降或盗汗就所谓的B症状才开始治疗，并不是白细胞高一定治疗，有的白细胞可能到了超过一万、十万甚至更高都不见得需要治疗，需要医生来去判断有没有治疗指征。治疗方法也是要根据病人的情况进行治疗，最主要是做预后的因素检测，比如做IgG免疫球蛋白，重链VDJ超突变，如果有超突变的患者预后就比较好。另外，也要做遗传性的检测，比如患者如果有17P缺失或者有TP53突变，这样的患者可能预后就比较差。除了之外，还有一些检查可以做，对于高危的患者更强调用特殊的药物，比如依鲁替尼等新药来进行治疗。对于年轻的标危患者传统的方法也是可以的，比如经常用的FCR方案也可以。患者的预后不一样，可能选用的方法也不太一样。

PPT摘要：大颗粒淋巴细胞白血病（Large Granular Lymphocyte Leukemia，LGLL）是一种罕见的起源于大颗粒淋巴细胞，累及外周血、骨髓或脾脏的克隆性疾病。分为T细胞来源及NK细胞来源，其中T大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）占85％。T-LGLL在亚洲占慢性淋巴增殖性疾病的近6%，荷兰统计的年发病率为0.72 / 1,000,000 人，国内尚无确切的发病率统计。平均发病年龄为60岁，儿童罕见，男女比例为1：1。T-LGLL的一个突出特征是40%的病例伴随其他疾病，尤其是类风湿关节炎和其他血液病。T-LGLL是低级别淋巴增殖性疾病，来源于克隆性扩增的细胞毒效应性记忆T细胞。其主要临床特征是血细胞减少、脾肿大和合并自身免疫性疾病如类风湿关节炎。病程长，其中位总生存期超过10年。发病机制尚不十分清楚。判断“克隆性”是确诊关键，TCRvβ检测简便易行，值得推广，对“不明原因的血细胞减少”应注意排查。对无症状患者宜采取“观察和等待”策略。对需要治疗的患者，其治疗方法尚未建立相关共识和指南，大多数患者接受免疫抑制剂（如氨甲喋呤、环磷酰胺、环孢素）治疗。对于难治复发者，可以考虑以嘌呤类似物为主的全身化疗。靶向治疗如JAK-STAT抑制剂可能有应用前景。

伊布替尼是目前慢性淋巴细胞白血病最佳治疗方案，优于免疫化疗。目前临床研究显示5年的无进展生存率（患者疾病没有进展）为70%，5年的客观缓解率为92%。但是需要指出的是，伊布替尼5年治疗，达到完全缓解的只有30%，达到MRD阴性深度缓解患者更低，是否达到深度缓解和患者生存时间没有关系。伊布替尼单药的治疗必须是持续的，不能停药。停药必然导致复发，患者应该尊重科学，不应该抱有侥幸心理。

对于以前没有接受过其他治疗，首次接受伊布替尼治疗的患者，目前临床研究显示5年的无进展生存率（患者疾病没有进展）为70%，5年的客观缓解率为92%，均优于现有的其他治疗方案。应该指出的是，伊布替尼的治疗，没有达到完全缓解不要着急，临床试验中5年治疗达到完全缓解的患者只有30%，但是只要坚持服药，大部分患者疾病是没有进展的。