慢阻肺

春节期间，哮喘和慢阻肺（COPD）患者需要格外注意，因为节日期间的许多常见因素都可能诱发或加重病情。以下是一些关键注意事项，帮助您平安健康地度过春节：一、核心原则：坚持规范治疗1.规律用药：节日期间务必按时使用维持性药物（如吸入剂），切勿因“过年不吃药”的旧俗随意停药或减量。2.备足药物：提前检查药物库存，备足整个春节期间的药量（建议多备1-2周余量），避免因药店关门或出行而断药。3.随身携带急救药：如短效支气管扩张剂（沙丁胺醇气雾剂等），确保随时可取，尤其在外出时。4.必要时年前到医院复诊，在医生指导下调整用药方案二、避免环境诱发因素1.远离烟雾：严禁吸烟：避免主动和被动吸烟，亲友聚会时明确告知勿在室内吸烟。减少油烟：烹饪时保持通风，使用油烟机，避免长时间待在厨房。远离烟花爆竹：尽量避开燃放区域，烟尘可能诱发急性发作。2.保持居室空气清洁及温湿度适宜室内力求简单洁净，不建议有鲜花和宠物室内定时通风，但避免冷风直接吹袭。使用空气净化器减少粉尘、螨虫等过敏原。室内温度保持18-23°C，湿度45-65%3.注意保暖防感冒：春节气温低，外出时佩戴口罩、围巾，避免冷空气直接刺激气道。减少在人群密集处停留，勤洗手，预防呼吸道感染。三、饮食管理1.避免诱发性食物：慎食可能引起过敏的食物（如海鲜、坚果等，根据个人过敏史）。少吃生冷、过甜、过咸、过辣的食物，避免刺激呼吸道。2.节制饮食：·不过饱，避免胃食管反流诱发哮喘。·少食易产气食物（如豆类、碳酸饮料），防止腹胀影响呼吸。3.限制饮酒：酒精可能干扰药物代谢，且部分人可能对酒精敏感，建议不饮或少量浅尝。四、活动与作息1.劳逸结合：避免熬夜、过度劳累，保证充足睡眠，免疫力下降易诱发感染。参与家务或活动时量力而行，避免剧烈运动或长时间劳累。避免大扫除，以免因为尘螨、霉菌等吸入过敏2.适度活动：选择温和的室内活动（如散步、太极），避免在寒冷干燥的户外长时间运动。五、出行与聚会1.做好防护：乘坐公共交通工具或进入人多场所时，佩戴医用口罩。随身携带疾病卡片（写明病情、用药、紧急联系人）。2.控制情绪：避免过度兴奋、激动或焦虑，情绪波动可能诱发喘息。如感到疲劳或不适，及时休息，不必强撑参与所有聚会。3.避免带病聚餐切记与患有呼吸道感染的亲友聚餐，以免加重病情，相互传染。六、应急准备1.识别急性加重信号：如出现气促加重、咳嗽加剧、痰量增多或颜色变黄、使用急救药效果变差等情况，及时就医。2.明确就医渠道：与您的医生和附近医院保存联系方式。若症状突然恶化（如严重呼吸困难、口唇发紫），立即呼叫急救车。特别提醒家属家人应了解患者的病情和急救知识，协助营造无烟环境，提醒服药，并关注患者状态变化。总结：春节重在团圆与喜悦，哮喘/慢阻肺患者只需比平日多一些规划与警惕，坚持治疗、规避风险，便能享受一个安稳祥和的节日。祝您新春快乐，健康平安！呼吸好大夫魏春华医生，春节期间24小时为您提供咨询服务及线下就诊服务。我们是您的医生、您的朋友、您的家人！

慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)简称慢阻肺，是以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常慢性炎症反应有关。肺功能检查对确定气流受限有重要意义。在吸入支气管扩张剂后，第一秒用力呼气容积(FEV₁)/用力肺活量(FVC)(FEV₁/FVC)＜0.70表明存在持续气流受限。慢阻肺与慢性支气管炎和肺气肿(emphysema)有密切关系。慢性支气管炎是指在除外慢性咳嗽的其他已知原因后，患者每年咳嗽、咳痰3个月以上并连续2年者。肺气肿则指肺部终末细支气管远端气腔出现异常持久的扩张，并伴有肺泡壁和细支气管的破坏，而无明显的肺纤维化。当慢性支气管炎、肺气肿患者肺功能检查出现持续气流受限时，则能诊断为慢阻肺；如患者只有慢性支气管炎和(或)肺气肿，而无持续气流受限，则不能诊断为慢阻肺。一些已知病因或具有特征病理表现的疾病也可导致持续气流受限，如支气管扩张症、肺结核纤维化病变、严重的间质性肺疾病、弥漫性泛细支气管炎以及闭塞性细支气管炎等，但均不属于慢阻肺。慢阻肺是呼吸系统疾病中的常见病和多发病，患病率和病死率均居高不下。1992年在我国北部和中部地区对102230名农村成年人进行了调查，慢阻肺的患病率为3%。近年来对我国7个地区20245名成年人进行调查，慢阻肺的患病率占40岁以上人群的8.2%。因肺功能进行性减退，严重影响患者的劳动力和生活质量。慢阻肺造成巨大的社会和经济负担，根据世界银行/世界卫生组织发表的研究，预计至2020年时慢阻肺将占世界疾病经济负担的第五位。【病因】本病的病因与慢性支气管炎相似，可能是多种环境因素与机体自身因素长期相互作用的结果。具体见慢性支气管炎。【发病机制】(一)炎症机制气道、肺实质及肺血管的慢性炎症是慢阻肺的特征性改变，中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等炎症细胞均参与了慢阻肺的发病过程。中性粒细胞的活化和聚集是慢阻肺炎症过程的一个重要环节，通过释放中性粒细胞弹性蛋白酶等多种生物活性物质引起慢性黏液高分泌状态并破坏肺实质。(二)蛋白酶-抗蛋白酶失衡机制蛋白水解酶对组织有损伤、破坏作用；抗蛋白酶对弹性蛋白酶等多种蛋白酶具有抑制功能，其中α₁-抗胰蛋白酶(α₁-AT)是活性最强的一种。蛋白酶增多或抗蛋白酶不足均可导致组织结构破坏，产生肺气肿。吸入有害气体和有害物质可以导致蛋白酶产生增多或活性增强，而抗蛋白酶产生减少或灭活加快；同时氧化应激、吸烟等危险因素也可以降低抗蛋白酶的活性。先天性α₁-抗胰蛋白酶缺乏多见北欧血统的个体，我国尚未见正式报道。(三)氧化应激机制许多研究表明慢阻肺患者的氧化应激增加。氧化物主要有超氧阴离子、羟根、次氯酸、H₂O₂和一氧化氮等。氧化物可直接作用并破坏许多生化大分子如蛋白质、脂质和核酸等，导致细胞功能障碍或细胞死亡，还可以破坏细胞外基质；引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡；促进炎症反应，如激活转录因子NF-kB,参与多种炎症介质的转录，如IL-8、TNF-a以及诱导型一氧化氮合酶(NOS)和环氧化物酶等的转录。(四)其他机制如自主神经功能失调、营养不良、气温变化等都有可能参与慢阻肺的发生、发展。上述炎症机制、蛋白酶-抗蛋白酶失衡机制、氧化应激机制以及自主神经功能失调等共同作用，产生两种重要病变：第一，小气道病变，包括小气道炎症、小气道纤维组织形成、小气道管腔黏液栓等，使小气道阻力明显升高。第二，肺气肿病变，使肺泡对小气道的正常牵拉力减小，小气道较易塌陷；同时，肺气肿使肺泡弹性回缩力明显降低。这种小气道病变与肺气肿病变共同作用，造成慢阻肺特征性的持续气流受限。【病理改变】慢阻肺的病理改变主要表现为慢性支气管炎及肺气肿的病理变化。慢性支气管炎的病理改变请见慢性支气管炎章节。肺气肿的病理改变可见肺过度膨胀，弹性减退。外观灰白或苍白，表面可见多个大小不一的大疱。镜检见肺泡壁变薄，肺泡腔扩大、破裂或形成大疱，血液供应减少，弹力纤维网破坏。按累及肺小叶的部位，可将阻塞性肺气肿分为小叶中央型、全小叶型及介于两者之间的混合型三类，其中以小叶中央型为多见。小叶中央型是由于终末细支气管或一级呼吸性细支气管炎症导致管腔狭窄，其远端的二级呼吸性细支气管呈囊状扩张，其特点是囊状扩张的呼吸性细支气管位于二级小叶的中央区。全小叶型是呼吸性细支气管狭窄，引起所属终末肺组织，即肺泡管、肺泡囊及肺泡的扩张，其特点是气肿囊腔较小，遍布于肺小叶内。有时两型同时存在一个肺内称混合型肺气肿，多在小叶中央型基础上，并发小叶周边区肺组织膨胀。【病理生理】慢阻肺特征性的病理生理变化是持续气流受限致肺通气功能障碍。随着病情的发展，肺组织弹性日益减退，肺泡持续扩大，回缩障碍，则残气量及残气量占肺总量的百分比增加。肺气肿加重导致大量肺泡周围的毛细血管受膨胀肺泡的挤压而退化，致使肺毛细血管大量减少，肺泡间的血流量减少，此时肺泡虽有通气，但肺泡壁无血液灌流，导致无效腔样气量增大；也有部分肺区虽有血液灌流，但肺泡通气不良，不能参与气体交换，导致功能性分流增加，从而产生通气与血流比例失调。同时，肺泡及毛细血管大量丧失，弥散面积减少。通气与血流比例失调与弥散障碍共同作用，导致换气功能发生障碍。通气和换气功能障碍可引起缺氧和二氧化碳潴留，发生不同程度的低氧血症和高碳酸血症，最终出现呼吸功能衰竭。【临床表现】(一)症状起病缓慢，病程较长。主要症状包括：1.慢性咳嗽随病程发展可终身不愈。常晨间咳嗽明显，夜间有阵咳或排痰。2.咳痰一般为白色黏液或浆液性泡沫性痰，偶可带血丝，清晨排痰较多。急性发作期痰量增多，可有脓性痰。3.气短或呼吸困难早期在较剧烈活动时出现，后逐渐加重，以致在日常活动甚至休息时也感到气短，是慢阻肺的标志性症状。4.喘息和胸闷部分患者特别是重度患者或急性加重时出现喘息。5.其他晚期患者有体重下降，食欲减退等。(二)体征早期体征可无异常，随疾病进展出现以下体征：1.视诊胸廓前后径增大，肋间隙增宽，剑突下胸骨下角增宽，称为桶状胸。部分患者呼吸变浅，频率增快，严重者可有缩唇呼吸等。2.触诊双侧语颤减弱。3.叩诊肺部过清音，心浊音界缩小，肺下界和肝浊音界下降。4.听诊两肺呼吸音减弱，呼气期延长，部分患者可闻及湿性啰音和(或)干性啰音。【实验室和其他辅助检查】(一)肺功能检查是判断持续气流受限的主要客观指标。使用支气管扩张剂后，FEV,/FVC＜0.70可确定为持续气流受限。肺总量(TLC)、功能残气量(FRC)和残气量(RV)增高，肺活量(VC)减低，表明肺过度充气。(二)胸部X线检查慢阻肺早期胸片可无异常变化，以后可出现肺纹理增粗、紊乱等非特异性改变，也可出现肺气肿改变。X线胸片改变对慢阻肺诊断特异性不高，但对于与其他肺疾病的鉴别具有非常重要的价值。对于明确自发性气胸、肺炎等常见并发症也十分有用。(三)胸部CT检查CT检查可见慢阻肺小气道病变的表现、肺气肿的表现以及并发症的表现，但其主要临床意义在于排除其他具有相似症状的呼吸系统疾病。(四)血气检查对确定发生低氧血症、高碳酸血症、酸碱平衡失调以及判断呼吸衰竭的类型有重要价值。(五)其他慢阻肺合并细菌感染时，外周血白细胞增高，核左移。痰培养可能查出病原菌。【诊断与稳定期病情严重程度评估】主要根据吸烟等高危因素史、临床症状、体征及肺功能检查等，并排除可以引起类似症状和肺功能改变的其他疾病，综合分析确定。肺功能检查见持续气流受限是慢阻肺诊断的必备条件，吸入支气管扩张剂后FEV₁/FVC＜0.70为确定存在持续气流受限的界限。目前多主张对稳定期慢阻肺采用综合指标体系进行病情严重程度评估。1.症状评估可采用改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷(mMRC问卷)进行评估(表2-3-1)2.肺功能评估可使用GOLD分级：慢阻肺患者吸入支气管扩张剂后FEV₁/FVC＜0.70;再依据其FEV₁下降程度进行气流受限的严重程度分级，见表2-3-2。3.急性加重风险评估上一年发生2次或以上急性加重或FEV,%pred＜50%,均提示今后急性加重的风险增加。依据上述症状、肺功能改变和急性加重风险等，即可对稳定期慢阻肺患者的病情严重程度做出综合性评估，并依据该评估结果选择稳定期的主要治疗药物(表2-3-3)。在对慢阻肺患者进行病情严重程度的综合评估时，还应注意慢阻肺患者的各种全身合并疾病，如心血管疾病、骨质疏松、焦虑和抑郁、肺癌、感染、代谢综合征和糖尿病等，治疗时应予兼顾。【鉴别诊断】(一)哮喘慢阻肺多为中年发病，症状缓慢进展，多有长期吸烟史。哮喘多为早年(如儿童期)发病，每日症状变化快，夜间和清晨症状明显，也可有过敏史、鼻炎和(或)湿疹，可有哮喘家族史。大多数哮喘患者的气流受限具有显著的可逆性，合理使用吸入糖皮质激素等药物常能有效控制病情，是其与慢阻肺相鉴别的一个关键特征。但是，部分哮喘患者随着病程延长，可出现较明显的气道重塑，导致气流受限的可逆性明显减小，此时临床很难与慢阻肺相鉴别。慢阻肺和哮喘亦可同时存在于同一位患者。(二)其他引起慢性咳嗽、咳痰症状的疾病如支气管扩张、肺结核、肺癌、特发性肺纤维化等，具体见慢性支气管炎章节。(三)其他引起劳力性气促的疾病如冠心病、高血压性心脏病、心脏瓣膜疾病等。(四)其他原因所致的呼吸气腔扩大肺气肿是一病理诊断名词。呼吸气腔均匀规则扩大而不伴有肺泡壁的破坏时，虽不符合肺气肿的严格定义，但临床上也常习惯称为肺气肿，如代偿性肺气肿、老年性肺气肿。临床表现可以出现劳力性呼吸困难和肺气肿体征。需综合分析临床资料以进行鉴别。【并发症】(一)慢性呼吸衰竭常在慢阻肺急性加重时发生，其症状明显加重，发生低氧血症和(或)高碳酸血症，出现缺氧和二氧化碳潴留的临床表现。(二)自发性气胸如有突然加重的呼吸困难，并伴有明显发绀，患侧肺部叩诊为鼓音，听诊呼吸音减弱或消失，应考虑并发自发性气胸，通过X线检查可以确诊。(三)慢性肺源性心脏病由于慢阻肺肺脏病变引起肺血管床减少及缺氧致肺动脉收缩、血管重塑，导致肺动脉高压、右心室肥厚扩大，最终发生右心功能不全。【治疗】(一)稳定期治疗1.教育和劝导患者戒烟；因职业或环境粉尘、刺激性气体所致者，应脱离污染环境。2.支气管扩张剂是现有控制症状的主要措施，可依据患者病情严重程度参照表2-3-3选用。(1)β₂肾上腺素受体激动剂：短效制剂如沙丁胺醇(salbutamol)气雾剂，每次100~200μg(1～2喷),定量吸入，疗效持续4～5小时，每24小时不超过8～12喷。特布他林(terbutaline)气雾剂亦有同样作用。长效β₂肾上腺素受体激动剂有沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formot-erol)等，每日仅需吸入2次。(2)抗胆碱能药：短效制剂如异丙托溴铵(ipratropium)气雾剂，定量吸入，起效较沙丁胺醇慢，持续6～8小时，每次40～80μg,每天3～4次。长效抗胆碱能药有噻托溴铵(tiotropiumbro-mide),选择性作用于M₁、M₃受体，每次吸入18μg,每天一次。(3)茶碱类药：茶碱缓释或控释片，0.2g,每12小时1次；氨茶碱，0.1g,每日3次。3.糖皮质激素对高风险患者(C组和D组患者),有研究显示长期吸入糖皮质激素与长效β₂肾上腺素受体激动剂的联合制剂可增加运动耐量、减少急性加重发作频率、提高生活质量。目前常用剂型有沙美特罗加氟替卡松、福莫特罗加布地奈德。4.祛痰药对痰不易咳出者可应用。常用药物有盐酸氨溴索，30mg,每日3次，N-乙酰半胱氨酸，0.2g,每日3次，或羧甲司坦，0.5g,每日3次。5.长期家庭氧疗(LTOT)对慢阻肺并发慢性呼吸衰竭者可提高生活质量和生存率。对血流动力学、运动能力和精神状态均会产生有益的影响。使用LTOT的指征为：①PaO₂≤55mmHg或SaO₂≤88%,有或没有高碳酸血症。②PaO₂55～60mmHg,或SaO₂＜89%,并有肺动脉高压、心力衰竭所致水肿或红细胞增多症(血细胞比容＞0.55)。一般用鼻导管吸氧，氧流量为1.0～2.0L/min,吸氧时间10～15h/d。目的是使患者在静息状态下，达到PaO₂≥60mmHg和(或)使SaO₂升至90%以上。(二)急性加重期治疗慢阻肺急性加重是指咳嗽、咳痰、呼吸困难比平时加重或痰量增多，或咯黄痰，或者是需要改变用药方案。1.确定急性加重期的原因(最多见的急性加重原因是细菌或病毒感染)及病情严重程度，根据病情严重程度决定门诊或住院治疗。2.支气管扩张剂药物同稳定期。有严重喘息症状者可给予较大剂量雾化吸入治疗，如应用沙丁胺醇500μg或异丙托溴铵500μg,或沙丁胺醇1000μg加异丙托溴铵250～500μg,通过小型雾化器给患者吸入治疗以缓解症状。3.低流量吸氧发生低氧血症者可鼻导管吸氧，或通过文丘里(Venturi)面罩吸氧。鼻导管给氧时，吸入的氧浓度与给氧流量有关，估算公式为吸入氧浓度(%)=21+4×氧流量(Lmin)。一般吸入氧浓度为28%～30%,应避免吸入氧浓度过高引起二氧化碳潴留。4.抗生素当患者呼吸困难加重，咳嗽伴痰量增加、有脓性痰时，应根据患者所在地常见病原菌及其药物敏感情况积极选用抗生素治疗。门诊可用阿莫西林/克拉维酸、头孢唑肟0.25g每日3次、头孢呋辛0.5g每日2次、左氧氟沙星0.4g每日1次、莫西沙星0.4g每日一次；较重者可应用第三代头孢菌素，如头孢曲松钠2.0g加于生理盐水中静脉滴注，每天1次。住院患者当根据疾病严重程度和预计的病原菌更积极地给予抗生素，如给予β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂、大环内酯类或喹喏酮类，一般多静脉滴注给药。如果找到确切的病原菌，应根据药敏结果选用抗生素。5.糖皮质激素对需住院治疗的急性加重期患者可考虑口服泼尼松龙30～40mg/d,也可静脉给予甲泼尼龙40～80mg,每日一次。连续5~7天。6.祛痰剂溴己新8～16mg,每日3次；盐酸氨溴索30mg,每日3次，酌情选用。如患者有呼吸衰竭、肺源性心脏病、心力衰竭，具体治疗方法可参阅有关章节治疗内容。【预防】戒烟是预防慢阻肺最重要的措施，在疾病的任何阶段戒烟都有助于防止慢阻肺的发生和发展。控制职业和环境污染，减少有害气体或有害颗粒的吸入。积极防治婴幼儿和儿童期的呼吸系统感染。流感疫苗、肺炎链球菌疫苗、细菌溶解物、卡介菌多糖核酸等对防止慢阻肺患者反复感染可能有益。加强体育锻炼，增强体质，提高机体免疫力，可帮助改善机体一般状况。此外，对于有慢阻肺高危因素的人群，应定期进行肺功能监测，以尽可能早期发现慢阻肺并及时予以干预。慢阻肺的早期发现和早期干预十分重要。

总有患者问，慢阻肺需要长期治疗吗？能治愈吗？     慢阻肺和高血压糖尿病一样，是需要长期治疗的，那么这是为什么呢？   慢阻肺是一种慢性炎症导致的气流受限为特征的疾病。这种气流受限是不完全可逆的，而且呈进行性进展的，如果我们不治疗他就会发展，甚至发展为呼吸衰竭、肺心病等等，所以慢阻肺需要长期治疗的。    通过治疗慢阻肺是可以改善症状，改善肺功能，提高免疫力，改善生活质量， 能够提高活动能力，比如有些人只能行走十几米，甚至每天早上穿衣都很困难，穿完上衣要歇一会再穿裤子；有人上厕所最发愁的是起来如何提裤子，发展到这种情况如果我们不治疗，是会进一步发展到呼吸衰竭的。   慢阻肺像高血压、糖尿病、冠心病一样，它虽然是一种不能治愈的疾病，但是通过治疗它可以很好的改善他的临床症状，改善生活质量、提高肺功能，增强免疫力，使他能够生活自理、正常生活，比如有的人治疗前只能在屋里行走，穿衣去厕所都很困难，经过治疗以后可以散步甚至可以去旅游，生活质量就大大提高了。

慢阻肺（COPD）患者吸氧需遵循“低流量、低浓度、控制性氧疗”的原则，以避免二氧化碳潴留和呼吸性酸中毒，具体方法如下：1.急性加重期吸氧（医院或急救场景）目标血氧饱和度（SpO₂）：88%~92%（而非普通患者的94%~98%）。给氧方式：优先使用Venturi面罩（可精确调节氧浓度）：24%浓度：流量2~3L/min；28%浓度：流量4L/min。鼻导管：仅限轻度缺氧，流量1~2L/min（需注意实际吸入氧浓度不稳定）。监测：吸氧30分钟后必须复查动脉血气（ABG），调整氧流量以避免CO₂潴留。2.稳定期长期家庭氧疗（LTOT）指征（满足任一条件）：PaO₂≤55mmHg或SaO₂≤88%；PaO₂55~60mmHg且合并肺动脉高压、右心衰竭或红细胞增多症（血细胞比容>0.55）。方法：经鼻导管吸氧，流量1~2L/min；每日吸氧时间≥15小时（包括夜间），目标PaO₂≥60mmHg或SaO₂≥90%。注意事项：绝对禁止吸烟或靠近明火，防止火灾；便携式氧气瓶可用于外出活动（如步行时血氧下降，需评估“活动性氧疗”）。3.特殊情况处理运动时吸氧：若静息血氧正常但运动时SpO₂航空旅行：机舱压力相当于海拔8000英尺，若静息SpO₂关键提醒：避免高浓度吸氧：慢阻肺患者长期高流量吸氧可能抑制呼吸驱动，导致CO₂潴留和昏迷。定期复查：家庭氧疗患者需每3~6个月复查ABG，评估疗效和安全性。如有疑问或症状加重（如意识模糊、呼吸困难恶化），需立即就医调整氧疗方案。

从2001年至今，慢性阻塞性肺疾病全球创议（GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease,GOLD)已经成为慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD，简称"慢阻肺"）的诊治规范，它每年都在不断更新，但慢阻肺的两大核心管理目标一直未变：减少症状（缓解症状、改善运动耐力、改善健康状况）和降低风险（预防疾病进展、预防和治疗急性加重、降低死亡风险），因此慢阻肺的治疗也紧紧围绕这两个目标进行。其中，稳定期慢阻肺的治疗非常关键，从其治疗评估来讲，经历了迭代更新，从最初的以第1秒用力呼气容积（forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1）和症状为评估依据，逐渐进展为纳入急性加重风险的综合评估，再凝练为根据症状和急性加重风险分为A、B、E组进行个体化评估，确定初始治疗方案，之后根据呼吸困难和急性加重情况进行随访，并调整方案。因此，GOLD2024年指南推荐的慢阻肺常用治疗药物主要包括以下几类：吸入支气管扩张剂［长效抗胆碱药（long-actingmuscarinicantagonist,LAMA)、长效β2受体激动剂（long-actingbeta2-agonist,LABA)、LAMA+LABA]、吸入支气管扩张剂＋吸入性糖皮质激素（inhaledcorticosteroid,ICS)(LABA+ICS、LABA+LAMA+ICS)、非甾体抗炎药（罗氟司特）、抗生素（大环内酯类药物）、黏液调节剂（N﹣乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦）。随着研究的不断深入，针对慢阻肺的新药也在不断研发、不断进行临床验证。一、慢性阻塞性肺疾病已有治疗药物的新发展一些研究者探索对目前已经应用于慢阻肺治疗的药物进行改造，主要是增加受体选择性和／或延长药物作用时间，主要包括以下几类。1．新型吸入β2受体激动剂新型吸入β2受体激动剂abediterol是每天应用1次的长效药物，它有更佳的β2受体选择性，对心率的影响更小。一项纳入70例不同程度慢阻肺患者的随机双盲安慰剂对照II期临床试验表明，2.5μg、5μg、10μg的abediterol均可改善患者FEV1，效果明显优于150μg茚达特罗。2．改良的长效毒蕈碱受体拮抗剂雷芬那辛（revefenacin）是一种每天使用1次的长效毒蕈碱受体拮抗剂，与噻托溴铵相比，雷芬那辛呈剂量依赖方式改善FEV1，但两者差别很小。9例随机对照试验的系统评价认为，针对中度至极重度慢阻肺患者，雷芬那辛的疗效和安全性证据级别低，应该进行进一步的研究。3．含双重支气管扩张成分的分子结构吸入剂含双重支气管扩张成分的分子结构吸入剂（muscarinicantagonistandβ2-agonist,MABA）兼有毒蕈碱拮抗剂和β2受体激动剂作用，主要包括batefenterol、LAS190792和navafenterol，主要用于稳定期慢阻肺。针对325例稳定期慢阻肺患者的研究结果表明，batefenterol能显著改善FEV1。关于MABALAS190792的I期和II期临床试验结果尚未发表。纳人73例中重度慢阻肺患者的研究提示，每天1次的navafenterol可改善患者肺功能，减轻症状，且耐受性良好。4．新型吸入性糖皮质激素velsecorat是选择性糖皮质激素受体调节剂，具有低溶解度、肺内滞留时间长的特点，因此能够延长在气道内的抗炎效果，减少不必要的系统副作用，但临床研究结果尚未公布。5．新型吸入磷酸二酯酶（phosphodiesterase,PDE)4和PDE3/4选择性抑制剂CHF6001是吸入型PDE4抑制剂，在应用维持三联治疗的61例稳定期中重度慢阻肺患者的II期临床试验中发现，与安慰剂相比，CHF6001可降低患者痰中肿瘤坏死因子﹣α(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)、leukotrieneB4(LTB4)、C-X-Cmotifligand8(CXCL8)、matrixmetalloproteinase9(MMP-9）的表达。吸入型PDE3/4抑制剂恩塞芬汀（ensifentrine）能够呈剂量依赖性改善413例中重度慢阻肺患者的FEV1，效果优于噻托溴铵。6．新型静脉及吸入型重组人α1﹣抗胰蛋白酶抑制剂在慢阻肺患者中，有不到1％的患者伴有严重的α1﹣抗胰蛋白酶缺乏，这类患者可以静脉注射INBRX-101或吸入Ka-mada-AAT。168例α1﹣抗胰蛋白酶缺乏的慢阻肺患者吸人Kamada-AAT50周，安全性佳，但没有影响首次急性发作时间，其他临床研究数据尚待发表。二、治疗慢性阻塞性肺疾病的新药研发靶点近年来的研究表明，慢阻肺的发生发展是一个复杂的过程，涉及多种炎症细胞、炎症介质和相关细胞信号通路的病理过程，慢阻肺还可调节杯状细胞增殖、黏蛋白合成和黏液分泌（图2-15-1)，这些进展既为揭示慢阻肺的发病机制提供了新见解，也为慢阻肺治疗新药的研发提供了新靶点。三、慢性阻塞性肺疾病的治疗新药进展（一）抗氧化剂以往研究发现，慢阻肺的抗氧化治疗效果较差。96例稳定期慢阻肺患者应用N﹣乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC)3年（600mg，每天1次），与安慰剂相比没有显著改善肺功能、急性加重率或生活质量评分。相反，应用高剂量NAC(600mg，每天2次）1年改善了慢阻肺患者小气道功能和急性加重率。众所周知的PANTHEON研究给予1006例中重度慢阻肺患者高剂量NAC(600mg，每天2次）1年，发现显著减少了基于症状的急性发作次数，但首次发作时间没有延迟，进一步的亚组分析提示，目前或曾经吸烟者、正在使用支气管扩张剂但未用ICS者获益更明显。近年来，也有学者在探讨改变抗氧化剂的输送方式，如吸入型抗氧化剂，通过使用纳米或微载体来增强抗氧化剂的溶解度和生物利用度，但尚无临床研究数据。（二）新型抗炎药1．抗介质或介质受体靶向生物制剂目前已开发了许多针对特定细胞因子的单克隆抗体和小分子实体，包括针对白介素（interleukin,IL)-13或IL-1R1、IL-5或IL-5R、IL-8、IL-18、IL-33，胸腺基质淋巴细胞内皮素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）的单克隆抗体和／或拮抗剂。(1）抗IL-5抗体：30％的稳定期慢阻肺患者和20％的慢阻肺急性加重期患者IL-5、痰及血嗜酸性粒细胞增多。一项单中心、随机对照双盲试验纳入了18例中重度慢阻肺患者，他们每年出现≥1次急性加重、需要应用泼尼松龙治疗、痰中嗜酸性粒细胞＞3%，在标准治疗外加用美泊利珠单抗治疗6个月后，痰和血嗜酸性粒细胞显著减少，但肺功能、生活质量评分、气道重塑痰标志物和急性加重率没有改善。两项随机对照双盲试验选取了应用含有ICS的三联治疗、既往有中重度急性加重病史的慢阻肺患者，发现应用1年美泊利珠单抗轻微减少了嗜酸性粒细胞增多（≥150/pl）患者的中重度急性加重率。此外，一项针对101例同样的中重度慢阻肺患者的随机双盲对照试验也显示，加用抗IL-5Ra单抗benralizumab48周没有明显改善中重度急性加重率。目前认为，血嗜酸性粒细胞计数≥220/pl、每年≥3次急性加重、FEV1<40%、应用支气管扩张剂FEV1改善＞15％的中重度慢阻肺患者加用benrali-zumab可能会受益。(2)IL-33抑制剂：对343例应用三联／两联药物维持的中重度慢阻肺患者应用抗IL-33单抗itepekimab(300mg，每2周皮下注射一次，持续24~52周），发现戒烟者效果明显。(3)TRAIL、IL-22、IL-36和TSLP抑制剂：尚无临床数据公布。迄今为止、多数抗介质或介质受体靶向生物制剂因研究显示临床效果不佳或出现不良事件而暂停，这些结果提示按照炎症亚型进行分组可能有助于靶向治疗。2、趋化因子修饰剂在慢阻肺稳定期和／或急性加重期患者中，关于趋化因子及其受体的表达报道不一。大多数针对趋化因子受体和介质的药物研究已经停止，只有CXCRI和CXCR2拮抗剂仍处于临床研究阶段。一项应用CXCR2拮抗剂QBM076(150mg，每天2次）的II期临床试验在纳入21例GOLD1~3级患者后终止，因为3例受试者用药3周后出现中重度血转氨酶水平升高，但无症状且可逆。在一项为期6个月的双盲随机试验中，CXCR2拮抗剂MK-7123显著改善中重度慢阻肺患者的FEV₁，但患者的中性粒细胞计数呈剂量相关性减少。非常有意义的是吸烟者效果更佳。3．炎症信号通路的小分子抑制剂(1）核因子κB(nuclearfactorκB,NF-κB）抑制剂：NF-κB在慢阻肺患者中表达上调，它通过上调炎症基因表达在慢性和急性炎症反应中发挥重要作用。edasalonexent(CAT-1004）是一种口服NF-κBp50抑制剂，在进行性假肥大性肌营养不良（迪谢内肌营养不良）患者中已成功完成II期临床试验，正在进行IⅢ期临床试验。(2)Janus激酶抑制剂：慢阻肺稳定期和急性加重期的关键介质如IL-6、CXCL9、CXCL10和CXCL11等均可激活Janus激信号通路，这意味着抑制该途径可能具有潜在的治疗作用。但目前发现，该类药物如tofacitinib、baricitinib和upadacitinib口服时会增加心脏病、脑卒中、癌症、高凝状态和死亡风险，考虑到口服制剂的长期安全问题，临床正在开发局部应用的剂型如吸人制剂，但目前无相关的临床研究数据。(3）促分裂原活化的蛋白质激（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）抑制剂：RV568是窄频谱p38MAPKα、γ抑制剂，在动物模型中它可明显抑制支气管上皮细胞IL-6和CXCL8的释放，减少支气管肺泡中的中性粒细胞，尽管有临床前数据和II期临床试验表明其可改善慢阻肺患者的肺功能，但临床开发已经停止。(4)PI3Kδ抑制剂nemiralisib由于风险大于获益，已于2020年2月停止使用。选择性吸人PI3Kδ抑制剂GSK045以及泛PI3K抑制剂ZSTK474在小型临床试验中均能显著抑制稳定期慢阻肺患者痰中的中性粒细胞。4．新的抗微生物制剂一项单中心、随机对照双盲研究评估了吸人高分子量透明质酸（highmolecularweighthyaluronicacid,HMW-HA)41例需要无创通气治疗的慢阻肺患者的影响，发现HMW-HA缩短了呼吸衰竭的持续时间，减少了对无创通气的需求，其机制与改善纤毛黏液清除率、减轻炎症有关。来法莫林（lefamulin）是一种截短侧耳素类抗生素，被批准用于治疗社区获得性细菌性肺炎，在Ⅲ期临床试验中，它显示了对慢阻肺的治疗疗效，而且与莫西沙星相比，具有非劣效性。5．新型抗纤维化药有研究报道，小气道纤维化在慢阻肺进展中起主要作用，小气道上皮细胞的细胞外囊泡释放的miRNA如miRNA-34a、miRNA-570可激活成纤维细胞，促进细胞衰老，吸入这些miRNA的拮抗剂可能会防止气道纤维化。尽管临床前研究结果令人鼓舞，但尚未进行临床试验。（三）自身抗体一些慢阻肺患者的发病机制与自身抗体有关，在这些患者中可以观察到拮抗II型肺泡上皮细胞的血清自身抗体水平升高，提示抗自身抗体疾病的治疗可能对某些亚型的慢阻肺患者有效。一些代谢途径激活状态的改变在慢阻肺患者的固有免疫反应中起着不可或缺的作用，因此，通过调节关键代谢酶而恢复正常代谢功能可能为慢阻肺患者的固有免疫功能障碍提供治疗机会。例如，由于糖酵解参与了固有免疫细胞成熟、迁移、分化和活化的早期过程，增强糖酵解可能会成为一种潜在治疗目标。氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitiveamineoxidase,SSA减轻香烟烟雾暴露小鼠的中性粒细胞和巨噬细胞炎症，抑制小气道周围胶原沉积，增强肺功能。遗憾的是，目前这一领域尚无针对慢阻肺的临床研究数据。（四）其他一项大型随机双盲临床试验表明，与不服用维生素E相比，持续10年服用维生素E（每天600IU）降低了慢阻肺的发病风险。一项纳入49例稳定期慢阻肺患者的双盲随机对照试验表明，每天服用300mg柠檬酸镁、连续使用6个月可显著降低C反应蛋白水平，但未改善患者的肺功能、握力、下肢肌力、6min步行试验距离和生活质量。一项开放标签临床试验中，30例以慢性支气管炎为主的男性慢阻肺患者应用洋常春藤提取物AGNPP709(syn-atura)3个月，可显著改善慢阻肺评估测试（COPDassessmenttask,CAT）评分，降低全身纤维蛋白原水平。另外，也有研究在探讨一些旧药在慢阻肺的新用途。两项正在进行的多中心研究中拟明确芬太尼是否会减轻慢阻肺患者的呼吸困难，且副作用低于吗啡。曲前列环素和西地那非主要用于治疗肺动脉高压，目前有两项研究在评价曲前列氨酯改善慢阻肺患者运动耐力、西地那非改善慢阻肺严重肺动脉高压症状的作用，还有前瞻性研究探讨抗抑郁药舍曲林是否可以改善慢阻肺患者的呼吸困难评分。另一项正在进行的为期一周的前瞻性随机试验，拟明确治疗2型糖尿病的药物利拉鲁肽能否改善慢阻肺患者的肺功能和生活质量。这些研究结果尚待公布。总之，慢阻肺的发病机制复杂，与炎症介质和细胞因子的激活、炎症信号通路、蛋白酶／抗蛋白酶失衡、氧化﹣抗氧化失衡等多种因素有关，这些因素相互影响、重叠，因此基于单一靶点的干预难以达到预期治疗效果，还需要针对慢阻肺的发病机制进行深入研究，筛选、研发兼具有效性和安全性的慢阻肺治疗药物，针对不同临床表型的药物治疗可能是未来的发展趋势。