泌尿系疾病

经常会遇到患者神色紧张地问：医生，我的小便好多泡沫，别人都说尿里有泡沫就表示有肾病，该怎么办呀？快急死我了！ 尿中有泡沫，一定代表健康有问题吗？其实不是这样的。那么，为什么会出现这样的情况呢？ 正常新鲜的尿液呈透明淡黄色，颜色随着喝水量的多少有深有浅。尿液中泡沫的形成，是由于液体表面张力形成的，尿液表面张力很强，形成气泡较少。尿液含有一些有机物质和无机物，使尿液张力较弱而出现一些泡沫。 泡沫尿形成的原因 尿液中出现很多泡沫，可能是正常的现象，也可能是疾病导致的异常现象，那么，出现泡沫尿有可能的原因是什么呢？ 正常情况下： 1、尿道内分泌物多：这种情况还是比较多见的。比如说男性如果尿道中，有精液成分，就会形成泡沫尿。特别是有的人停止性生活时间长，常发生遗精，或者因为经常性兴奋，使得尿道粘液增多，尿液中有形成分增加而使得泡沫增多。 2、排尿过急、位置高：排尿过急时尿液强力冲击液面，空气和尿液混合在一起，容易形成泡沫，但较易消散。此外，排尿时站得过高，在重力作用下，尿液对液面的冲击力较大，也容易形成泡沫。 3、尿液浓缩：当喝水少、拉肚子、出汗太多这些情况，使得尿液浓缩，尿液中的一些物质相对就会多，这样也容易形成泡沫尿。 4、夫妻长期分居，停止性生活时间过长；经常性兴奋者，由于尿道球腺分泌的黏液增多，尿液表面张力减小，也会出现尿中多气泡。另外，尿急时，排尿压力加大，尿速增快，使尿液表面张力减小，也可见气泡增多。 5、其他原因：便池中有一些洗涤剂，也会使得泡沫多。 异常情况： 1、蛋白尿：尿液中蛋白含量异常升高是引起泡沫尿最常见的原因之一，尿液中蛋白质含量增多，尿液表面张力减小，在排尿时可产生较多气泡，这种泡沫尿的特点是，泡沫细密、量多，像啤酒泡沫一样，并且过了几十分钟都不消散。 蛋白尿也是各类原发性肾脏疾病表现之一，如各类原发性肾小球肾炎等和各类继发性肾脏损害，如糖尿病、高血压、痛风、肝炎等，均可以导致肾脏损害，尿液中蛋白增加。而多发性骨髓瘤、急性血管内溶血、白血病等，虽然肾功能正常，但因血液中出现大量异常蛋白质，尿液中也有蛋白漏出，形成蛋白尿。 2、泌尿系统疾病：泌尿道中有产气菌存在时，尿液中可产生气泡；可以使尿道中炎性分泌物增多，尿液成分容易发生改变，从而使得尿中泡沫增多。并且如果感染的是一些会产气的细菌，那么会让尿液产生很多的气泡。常见的包括尿路感染、膀胱炎、前列腺炎等，大多同时伴随有尿频、尿急、尿痛等症状。 3、尿糖增多：尿液中尿糖或尿酮体含量升高，尿液的酸碱度发生改变，尿液表面张力减小；尿液中的有机物质（葡萄糖）和无机物质（各种矿物盐类），也会产生一些泡沫。最常见于糖尿病患者，因为血糖升高，继发尿糖增多，使得尿中泡沫多。也可以见于一些人因为短时间进食大量的碳水化合物，或者静脉输入大量的葡萄糖，出现一过性的尿糖增加而使得尿中泡沫多。 4、尿胆红素：尿液呈豆油样改变,振荡后出现黄色泡沫且不易消失, 常见于阻塞性黄疸和肝细胞性黄胆。 5、尿道中存在精液成分：男性如果尿道中存在精液成分，可以引起泡沫尿。如逆行射精（常见于糖尿病同时伴有自主神经功能紊乱症患者）；经常性兴奋使尿道球腺分泌的黏液增多、遗精后等。 6、一些少见病：比如膀胱结肠瘘。 应对方法： 偶尔出现的泡沫尿，多半是生理性的，大多能找到引起泡沫尿的诱因，如排尿过急、尿液浓缩等。如果去除上述诱因后泡沫尿消失，且没有伴随其他异常症状或疾病，则无需太担心，建议平时多喝水。 但当小便中气泡特别多，气泡大而且持续时间较长时，应尽早去医院检查为宜。可以先做一个尿常规的检查，初步筛查尿液有没有什么问题。这个检查很方便，留一次晨尿就可以了，费用也不贵，10几元钱，各个医院都可以查。 如果排除上述非病理性因素后，尿液中仍然出现较多泡沫，或同时伴有其他异常症状或疾病，如浮肿、血尿、尿频、尿急、尿痛、夜尿增多、高血压、糖尿病等，则需要及时到肾脏内科就诊，不要因为怕麻烦而耽误了自己的健康。 总之，大家记住一点，如果尿泡沫短时间内自动消散说明没什么问题，如果尿液泡沫长时间不自动消散说明肾脏可能有问题，请重视之！长期出现尿有泡沫情况应该到正规医院做尿检。 如果已经查了尿常规，肾功能等，这些都没毛病，对于泡沫尿，那也不需要额外背负沉重的心理负担，天天乱想也能想出个毛病来！

原发性高草酸尿症（Primary Hyperoxaluria, PH）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，以肝脏乙醛酸代谢相关酶异常所致的草酸钙肾结石病、肾钙质沉着为主要临床特征。PH全世界范围内发病率为1:1000000~3:1000000，但研究表明可能存在大量潜在患者。目前已知共有3种类型的PH，PH1是最常见和最严重的一型，是由编码乙醛酸氨基转移酶（Glyoxylate Amino-transferase, AGT）的AGXT基因突变引起的，大约80%的PH患者是1型，其他还包括由编码乙醛酸/羟基丙酮酸还原酶（Glyoxylate/Hydroxypyruvate Reductase, GRHPR）的GRHPR基因突变导致的PH2和由编码4-羟基-2氧化戊二酸醛缩酶1（4-Hydroxy-2-Oxoglutarate Aldolase 1,HOGA1）的HOGA1基因突变导致的PH。PH患者最典型的临床症状就是早期发作肾结石病，肾钙质沉着和进行性肾功能损害，而且晚期肾功能严重损害患者由于大量草酸无法通过肾脏排出，会导致包括皮肤、心脏、骨骼在内的多种器官草酸沉积，又称系统性草酸沉积症，常常引发一系列严重并发症。所有PH中以PH1最为严重，超过50%的PH1患者最终会进展为肾衰竭，28%的PH1患者甚至在15岁之前就不得不接受透析治疗。 如何有效降低PH患者血浆和尿液草酸浓度，减缓患者肾功能损害是治疗PH的关键。时至今日，PH治疗方式仍十分有限，药物和肝移植等传统治疗方法虽然能够减缓疾病进展，减轻患者症状，但效果有限。近年来也出现了新的疗法来治疗PH，其中核糖核酸干扰（Ribonucleic Acid interference, RNAi）疗法已经取得突破性进展，以其为基础研发的用于治疗PH1的药物lumasiran已被美国和欧盟等国家正式获批上市。此外，基因编辑技术的迅猛发展让我们看到未来彻底治愈PH甚至是多数单基因遗传病的希望。 一.PH的传统治疗方式 维生素b6的早期服用和器官移植是PH的最传统治疗方法。维生素B6主要通过协助AGT运输到正确部位来达到治疗目的，维生素B6治疗PH的历史已经超过40年，早期研究认为只有G170R、I244T以及F152I等突变对维生素B6治疗敏感，但目前有报道AGXT基因多突变患者（A186V、R197Q以及I340M）也对维生素B6敏感，也有学者认为理论上大多数PH1患者都对维生素B6敏感。此外，有学者发现地喹氯铵、莫能菌素等在体外实验中具有和维生素B6相同的药理作用，但是目前并没有相关的人体试验数据，也并不清楚这些药物能否用于治疗PH。 对于PH患者，更为直接的治疗方式是器官移植，特别是对于处于肾衰期PH患者，器官移植几乎成为唯一选择。由于PH主要是肝脏相关酶缺陷导致肾脏损害为主要特征，所以目前主要的器官移植方式包括联合肝肾移植（Combined Liver-kidney Transplantation, CLKT）、次序肝肾移植（Sequentially Liver-kidney Transplantation, SLKT）、单纯性肾移植（isolated Kidney Transplantation, KT）以及预防性肝移植（Pre-emptive Liver Transplantation, PLT）。现行欧洲指南支持对ESRD期的PH患者行CLKT以及对于对维生素B6治疗敏感的PH患者行KT，并不赞成常规进行PLT。最近，Metry等对过去45年内总计1201例接受器官移植手术的PH患者进行了预后分析，结果显示CLKT与SLKT两种方式移植的患者预后并没有显著差异（10年生存率均为75.8%）；此外，虽然CLKT患者与KT患者术后15年生存率也没有体现出明显差异（分别为78%和60%），但两者移植肾的10年存活率差异十分显著（CLKT患者为87%，而KT患者仅为14%），他们的研究结果与指南推荐基本一致，CLKT和SLKT仍然是治疗肾衰期PH1患者的首选。也有学者认为PLT对于非肾衰PH1患者也是个不错的选择。虽然器官移植手术能够很大程度上改善PH患者预后，但供体紧缺、术后死亡率高以及长期服用抗排异药物等不利因素限制了器官移植手术的开展。 二．PH的新兴治疗方式 1. RNAi疗法 近年来，随着基因分子技术的发展，特别是1998年发现RNAi之后，以其为基础通过构建小干扰核糖核酸（small interfering Ribonucleic Acid, siRNA）来沉默特殊基因成为治疗众多疑难杂症的新思路，尤其是在发现N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine, GalNAc）等高效运载体之后，利用其对肝细胞高表达唾液糖蛋白受体1的高亲和力，可实现GalNAc-siRNA共轭双链到肝脏的靶向运输，这促进了许多以肝脏为原发病灶的RNAi疗法药物的研发，其中就包括多种治疗PH的药物。Alnylam 制药公司是进入RNAi治疗领域中最早也是目前最具影响力的公司之一，该公司拥有RNAi疗法核心专利，以其为基础开发的许多药物已获批上市，其中就包括治疗PH1的lumasiran。针对PH，目前主要确定了三个靶基因，分别是编码乙醛酸氧化酶（Glycolate Oxidase,GO）的含氧酸氧化酶1（Hydroxyacid Oxidase 1,HAO1）基因、编码乳酸脱氢酶(Lactate Dehydrogenase, LDH)的LDH基因以及编码羟脯氨酸脱氢酶（Hyroxyproline Dehydrogenase, HYPDH）的脯氨酸脱氢酶2（Proline Dehydrogenase 2,PRODH2）基因，沉默基因表达，从源头上抑制草酸生成，降低尿液草酸浓度，延缓肾损伤进程。 (1).以HAO1基因为靶点 HAO1基因编码的GO可将乙醇酸氧化为乙醛酸，PH1患者体内由于缺乏AGT，乙醛酸无法被其转化为甘氨酸，导致乙醛酸大量堆积，进而被LDH氧化为草酸，形成高草酸尿，若能抑制HAO1基因的表达，减少乙醛酸生成，便能有效减少尿液中草酸的浓度，缓解PH1的进展。动物实验表明GalNAc-HAO1 siRNA通过沉默实验动物体内HAO1基因可以降低包括小鼠、大鼠和非人灵掌类动物（Non-Human Primates,NHPs）在内的多种实验动物模型的尿液和血浆的草酸浓度，以4mg/kg剂量给药可降解NHPs体内99%的目标mRNA，而且在高草酸尿小鼠模型中，98%小鼠经过每周四次GalNAc-HAO1 siRNA治疗后尿草酸水平都恢复正常。尽管不同物种的乙醛酸代谢会有一些差异，但人体肝脏每天通过GO氧化乙醇酸生成至少1000mg乙醛酸，这表明GalNAc-HAO1 siRNA在治疗人类PH1上有巨大潜力。 Frishberg等进行的临床试验首次证明了GalNAc-HAO1 siRNA疗法的有效性和安全性，经过治疗后所有PH1患者尿液草酸含量都已达到正常或者接近正常水平，且无论是健康受试者还是患者均未出现明显不良反应。而且研究发现治疗存在明显的剂量依赖效应，每月给药剂量为3mg/kg的患者24小时尿草酸排泄量下降最快，这些受试者GalNAc-HAO1 siRNA也表现出持续降低尿液草酸的效应[12]。此后，Garrelfs等纳入来自8个国家的总计39位PH1患者进行3期双盲临床试验，他们的试验结果进一步证明了GalNAc-HAO1 siRNA疗法的有效性和安全性，84%的试验组患者24小时尿草酸排泄量不超过正常值的1.5倍，52%的试验组患者24小时尿草酸排泄量达到了正常水平，与之相比，对照组占比均为0%。而且在整个治疗过程中并未出现严重的不良反应事件，最常见不良反应为注射部位的反应，如红斑、疼痛、瘙痒、不适等，都是轻微短暂的，并没有导致治疗终止。即使是在HAO1基因突变导致GO缺失的个体中，也仅观察到明显乙醇酸尿症，并未出现其他严重症状，这也证实了GalNAc-HAO1 siRNA疗法的安全性。2020年11月19日，以GalNAc-HAO1 siRNA为基础开发的药物lumasiran在欧盟首次被批准可用于全年龄段PH1的治疗，同年11月23日，美国也批准lumasiran用于PH1的治疗。欧盟和美国的指南推荐治疗方案主要根据患者体重而定，起始每月一次负荷剂量，连续给药三个月，然后以维持剂量持续给药治疗，体重小于10kg的患者负荷剂量为6mg/kg，随后每月一次维持剂量（3mg/kg）；体重为10~20kg患者负荷剂量为6mg/kg，随后每3个月给一次维持剂量（6mg/kg）；体重大于20kg者负荷剂量为3mg/kg，随后每3个月给一次维持剂量（3mg/kg）。 (2).以LDH基因为靶点 LDH几乎存在于人体的每一种细胞中，主要调节细胞内乳酸和丙酮酸以及乙醛酸和草酸的动态平衡。LDHA基因编码的M亚基和LDHB基因编码的H亚基是构成LDH的最常见亚基，这两种亚基可以组装成5个不同的四聚体即LDH的5种同工酶。LDHA主要在肝和肌肉组织中表达，LDHB则在心、脑、肾等多种组织中表达。LDH5是肝内催化乙醛酸生成草酸的关键酶，若能直接沉默LDHA基因，降低LDH5浓度，就能大大减少肝内草酸生成，有效治疗PH，且可能对3型PH均有效。Lai等通过特殊小鼠模型证明了LDH在草酸代谢中的关键作用，在嵌合人类肝细胞的小鼠模型（80%肝细胞为人类肝细胞）中，GalNAc-LDHA siRNA对LDHA基因的抑制率超过了50%。Wood等动物实验发现给正常小鼠注射GalNAc-LDHA siRNA并不会导致其24小时尿液草酸排泄量出现明显的变化，但敲除AGT基因和GRHPR基因的小鼠的尿草酸排泄量下降却表现得十分明显，分别下降了75%和32%，而且动物实验也并未发现GalNAc-LDHA siRNA会导致明显的肝功能异常，即使抑制了LDH5的表达，小鼠也并未出现乳酸酸中毒的表现。 随后，为验证以GalNAc-LDHA siRNA为基础开发的药物nedosiran对于PH1和PH2患者的有效性和安全性，Hoppe等进行了首次人体试验，在整个治疗期间11位PH1患者（73%）和1位PH2患者（33%）24小时草酸排泄量降低到正常或接近正常水平；在整个治疗后的观察期，12位PH1患者（80%）和2位PH2患者（67%）24小时尿草酸排泄量降低到正常或接近正常水平，而且他们发现在给药剂量为160mg的亚组中，24小时尿液草酸排泄量达到或者接近正常水平的比例最高。在整个治疗后观察期，患者24小时尿草酸排泄率最大降幅为64%，达到最大降幅的平均时间为104.6天。本试验中健康受试者并未出现明显不良反应，他们体内的血乳酸和丙酮酸水平与安慰剂受试者并无明显差别；患者最常见不良反应为轻微短暂的注射点反应如红斑、疼痛、瘙痒、不适等，还有7位患者出现的不良事件较为严重，但均不认为与nedosiran有关。目前世界范围内报道的14例LDHA无功能性突变患最常见的症状为劳累性肌肉疼痛和皮肤损害，他们并没有出现急性肝损伤和肝功能异常表现，在休息状态下他们与正常人体内的血乳酸和丙酮酸水平也很相近，这说明人体还存在其他途径来调节乳酸平衡，进一步证实了nedosiran的安全性。虽然nedosiran对于PH1和PH2患者效果显著，但目前其对于PH3患者的疗效却不尽人意，最新临床试验结果显示：在经过超过3个月的治疗之后，虽然PH3患者24小时尿液草酸含量有所下降，但并未达到试验预期（降低30%以上）。除了通过抑制LDHA表达来降低LDH浓度外，直接抑制LDH活性也是个不错的方法，以此为基础的药物stripentol目前已经进入2期临床试验阶段。 (3).以PRODH2基因为靶点 PRODH2也称为HYPDH，主要催化体内内源性和食物来源的4-反式-L-脯氨酸（trans-4-Hydroxy-L-Proline,Hyp）分解，其产物是体内乙醛酸池重要来源之一，正常人尿液中15%的草酸是由Hyp代谢而来，在PH1、PH2和PH3型病人中这个比例分别为18%、47%和33%，这也说明抑制HYPDH就能减少Hyp的代谢，减少草酸前体物质的产生，可能对PH的3个亚型都有治疗效果。Buchalski等对此进行了深入研究，他们分别构建敲除PRODH2基因的小鼠模型、敲除PRODH2-GRHPR基因的小鼠模型以及敲除PRODH2-AGXT基因的小鼠模型。由于敲除HOGA1的小鼠并不会出现高草酸尿，因此无法通过动物实验来推测抑制PRODH2基因对于PH3的治疗效果。他们的研究结果表明，在配合低草酸饮食的双敲除小鼠模型（PRODH2-GRHPR或PRODH2-AGXT）中尿液中的草酸和乙醇酸减少了18%~30%，虽然尿草酸水平并没有达到正常范围，但是这对PH1和PH2型小鼠也有显著改善，而且单敲除PRODH2基因的小鼠除了血浆和尿液中Hyp水平明显升高外，其他表现与正常小鼠相似，并没有出现明显差异[22]。目前并没有相关人体试验数据，未来或许会开发出GalNAc-PRODH2 siRNA，给PH患者提供更多的治疗选择。 2.其他疗法 RNAi疗法可抑制草酸生成，增加草酸的降解也是个可以降低PH患者血浆和尿液草酸浓度的方法。目前发现食草酸杆菌是一种自然存在于小肠内以草酸为能量来源的肠道菌群，而且在动物实验中，有学者发现食草酸杆菌能够激活小肠草酸转运体，有效增加内源性草酸的排泄，降低血浆和尿液草酸浓度。但是在Milliner等以食草酸杆菌为基础开发的药物进行的2/3期临床试验中，药物组和安慰剂组血浆和尿液草酸浓度都有所下降，但两者差别并没有统计学意义。此外，ALLN-177作为一种特异性草酸脱羧酶，也可以增加小肠腔内草酸的降解，Lingeman等人体试验结果也表明ALLN-177能够有效降低继发性高草酸尿症患者24小时尿液草酸排泄量，而且拥有良好耐受性，未来ALLN-177或许也能作为治疗PH的辅助药物而投入市场. 三．PH的未来治疗方式 PH根本病因在于基因突变，如果能使用基因编辑技术从基因层面修复突变，就能彻底改善患者体内酶缺乏的情况，从根本上治愈PH。简单来说，基因编辑主要是在活细胞中插入、移除或修改特定的DNA序列。作为目前最高效、最精确的基因编辑工具，规律间隔成簇短回文重复序列及其相关蛋白9（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR-associated protein 9, CRISPR/Cas9）系统可精准完成目标基因的插入、删除以及替换。基于CRISPR/Cas9系统开发出的碱基编辑器，甚至可在不切断DNA链的情况下完成不同碱基的精确转换。CRISPR/Cas9技术的这些优点表明其在单基因疾病的治疗方面拥有巨大潜力。在医学领域，很多学者正在研究CRISPR/Cas9系统用于癌症、艾滋病、PH以及其他单基因遗传病的治疗。 Zabaleta等以腺病毒为载体搭载CRISPR/Cas9成功敲除了PH1型小鼠模型50%~60%肝细胞的HAO1基因，导致小鼠体内GO完全消失，尿液草酸浓度显著下降。Zheng等利用CRISPR/Cas9技术敲除PH1型小鼠体内大约20%肝细胞的LDHA基因，导致LDH表达下降50%，尿液草酸含量显著下降，肾钙质化明显缓解。 Esteve等利用CRISPR/Cas9技术，将具有治疗作用的AGXT微小基因插入PH1患者诱导多能干细胞的AAVS1位点，待这些诱导多能干细胞分化为肝样细胞后，其AGT表达水平显著升高，这些经过基因编辑的肝样细胞可起到原为肝移植的作用，可克服器官移植领域的供体紧缺和免疫排斥等问题。目前由于技术、伦理等方面的原因，CRISPR/Cas9技术治疗PH还停留在动物实验阶段，但基因编辑技术通过修改碱基恢复正常基因序列已被用于治疗镰状细胞贫血和β-地中海贫血等单基因病，临床试验结果显示其效果良好，在经过一年的治疗后，基因编辑技术成功修改了两位患者体内大约80%的目标基因，患者血红蛋白出现了持续性、实质性的提高，该技术理论上也可用于同为单基因病的PH患者。 随着分子生物学技术的飞速发展，PH等传统意义上的难治性疾病正在逐步减少。基因测序技术让我们明确了PH以及大多数单基因疾病的具体病因，掌握了患者体内代谢缺陷的具体通路，明确了治疗靶点，以RNAi疗法为代表的基因治疗药物对于PH治疗的成功显示出其在单基因疾病治疗领域的巨大潜力。此外，虽然基因编辑技术目前还广受争议，其有效性和安全性还需进一步检验，但其在遗传病治疗领域的巨大潜力也是毋庸置疑的，随着基因编辑技术的完善和发展，未来或可完全颠覆PH以及大多数单基因遗传病的治疗方式，彻底治愈此类疾病。

多数男性同志在大便或小便后出现了尿滴白的情况，很多人因此感到恐慌，出现各种担心，觉得是不是身体哪里出问题了。其实尿滴白也分生理性和病理性两种，区分清楚就无需太过担心。生理性尿滴白呢，一方面是多数人因为饮食习惯造成身体偏酸或偏碱的情况，会发现排出的尿液里有尿滴白，呈现浑浊状态或者出现盐类结晶，尤其是在夏天。这种情况下就需要男性朋友们合理调整饮食结构，多喝水，少吃辛辣油腻的食物。而另一方面出现这种尿滴白现象，是由于男性朋友‘杏’生活过少或不规律，而导致分泌物的一个残留，呈现白黏液体。这种情况下等结婚以后慢慢就会改善了，不需要太过担心。值得注意的是，病理性尿滴白可能是出现了前列腺炎，同时还伴有其他的症状，例如尿频尿急尿不尽、会阴疼痛、腰骶疼痛或小腹痛等。因此男性朋友一旦发现这些情况，就需要及时就医了。

尿频这个事情说大不大，但说小也不小，时常困扰着男性同志，也是一件比较尴尬的事。它看似危害不大，但频繁起夜的话，患者不仅会睡不好觉，长期下来还会造成精神衰弱的情况。所以针对于尿频这种泌尿系统疾病，还是要及时进行治疗。另外还有一些睡前小动作可以缓解尿频，不妨一起看看吧！1.用热开水泡脚。很多人之所以会出现尿频，主要和肾虚有关。日常用热开水泡脚不仅能够清除脚部的细菌，还能起到温肾壮补的作用。泡脚时还可以适当添加一些茶叶以及野菊花，坚持一周左右，可以有效缓解尿频的情况。2.手动按摩腰肾部位。尿频人群可以在每晚睡前，双手交叉握住腰肾部位，反复按摩10分钟左右，过后停下来休息5分钟，每晚睡前坚持两组，也可以有效缓解。3.睡前看些电影或书籍，适当转移注意力。出现尿频的情况还和心理方面有关，日常中出现紧张焦虑情况时就会很想排尿。因此尿频的患者在睡前适当看会儿电影或书籍，转移注意力，等看累了之后，在睡前排一次尿就可以了。但是如果尿频现象严重，建议及时就医，仔细检查。