男性不育

   很多朋友做了备孕检查后，发现畸形精子的比例很高，非常担心。其实现实并非想象中那么严重，人类一次射精有几千万~1亿条精子，本来就是以数量取胜的。大部分精子虽然存在缺陷，但在受孕过程中基本不会受精，而是被自然选择淘汰了。   4%是判定精子畸形比例是否达到异常的关键阈值。在使用规范的染色程序和严格的Kruger标准评估后，精子正常形态率＜4%，也就是畸形精子比例＞96%的情况下，就会判定为畸形精子症而正常形态精子的比例＞14%，则判定为正常。如果在4~14%之间，则认为是临界范围，对于备孕的准爸爸们来说，可以有进一步提升的空间。可以通过服用锌硒等微量元素，或者维生素E、维生素C、叶酸等补充剂改善精子形态，增加自然备孕的成功率。

最新数据表明，我国出生人口与育龄夫妇的生育力持续下降，不孕不育的发病率在育龄人群中已高达18%，主要原因之一是精子发生障碍。精子发生障碍是配子发生障碍的重要类型，是不孕不育的疑难重症，当前缺乏诊断分型与指导性治疗方案。01什么是精子发生障碍精子发生是指精原干细胞自我更新与增殖分化，精母细胞减数分裂与精子形成三个连续的过程。遗传、先天缺陷、环境和不良生活习惯等多种因素都会对精子发生产生影响。在精子发生过程中，生精细胞（如精原细胞、精母细胞和精子细胞）定向分化为精子的过程受到严重损伤，这可能导致重度少精子症、隐匿精子症或非梗阻性无精子症，即所谓的精子发生障碍。02精子发生障碍“一分为三”分型定义本文参考国内外文献与男性不育临床研究，基于生精障碍临床样本库，将生精障碍分为“局灶型”、“阻滞型”与“衰竭型”三种类型。局灶型：当大部分睾丸生精小管无精子，而局部生精小管有精时，命名为“局灶型”。阻滞型：当睾丸精子发生进行到某一阶段，而没有实现完整精子发生，出现精子发生停滞，命名为“阻滞型”。衰竭型：当生精微环境破坏严重，或者生精小管仅有个别生精细胞存在，提示睾丸精子发生功能严重受损，趋于衰竭，命名为“衰竭型”。值得注意的是：三型之间可以相互转化，并非一成不变。03精子发生障碍分型诊断局灶型：常见于Y染色体无精子症因子c区缺失、腮腺炎性睾丸炎、隐睾或克氏征等病史。通过病史、精液分析、遗传学检测，尤其离心找精子来确认是否为局灶型，比如精液中有稀少精子，或者离心见精子，排除不全梗阻因素导致的重度少精子症。“局灶型”经穿刺取精术或者显微取精术能够发现局限性生精灶。阻滞型：其睾丸往往大小正常、促性腺激素（卵泡刺激素或黄体生成素）多正常或略高于正常值，经染色体核型、Y染色体微缺失、全外显子组测序多见遗传学异常，例如：性染色体与常染色体平衡易位，引起减数分裂障碍。“阻滞型”虽然睾丸体积正常，但是实施取精手术，仅能发现较多生精细胞，病理检查生精小管Johnsen评分在4～7分，多阻滞于精母细胞阶段。衰竭型：多无明显原因，常表现为睾丸体积小于正常、性激素水平显著异常（卵泡刺激素显著升高）。“衰竭型”往往经内分泌治疗或手术取精，从精液中或睾丸中均不能发现精子，且其生精细胞缺乏，或仅发现支持细胞或偶见生精细胞。04精子发生障碍分型治疗局灶型：患者首选内分泌治疗。研究表明，芳香化酶抑制剂可以提高睾丸内源性雄激素水平，促进精子发生。对于内分泌治疗持续3～6个月后未获得足够疗效的患者，考虑进行显微取精术，以获取精子并通过冻融技术辅助生殖。阻滞型：一般经全外显子组测序、染色体核型分析及Y染色体微缺失检测，发现明确的遗传变异。对没有明显遗传学异常“阻滞型”生精障碍，可尝试内分泌治疗，每月定期复查，精液离心寻找精子。手术一般选择睾丸活检，明确病理类型，确诊阻滞程度，不建议常规实施显微取精术。未来可探索通过纳米脂质体递送特异性mRNA至生精小管，以干预阻滞过程。衰竭型：目前应基于样本库与多中心研究数据，从更广泛的家系研究或表观遗传角度探讨致病原因，或基于原始生殖细胞向精原干细胞定向分化的视野，探索治疗靶点。有研究报道FANCM致病变异，导致睾丸生精衰竭，睾丸中仅仅见支持细胞或偶见生精细胞。对这类患者应寻找早期干预措施，寻找预防生精衰竭的诊疗方法。三型分类法强调根据患者病因个性化定制治疗方案，对实现精准医疗具有重要意义。分型诊疗目的在于减少非必要的显微取精手术，以降低医疗资源消耗和患者负担。参考文献[1]中华预防医学会生育力保护分会,中国医师协会生殖医学专业委员会.育龄人群不孕不育防治临床实践指南（2024）[J].中华生殖与避孕杂志,2024,44(12)：1215-1234.[2]杨增明,孙青原,夏国良,等.生殖生物学（第二版）[M].北京：科学出版社,2019:113-123.[3]DuL,ChenW,ChengZ,etal.NovelGeneRegulationinNormalandAbnormalSpermatogenesis[J].Cells,2021,10(3):666.[4]SubriniJ,TurnerJ.Ychromosomefunctionsinmammalianspermatogenesis[J].Elife,2021,10:e67345.[5]JenardhananP,PanneerselvamM,MathurPP.Effectofenvironmentalcontaminantsonspermatogenesis[J].SeminCellDevBiol,2016,59:126-140.[6]李宏军,洪锴,李铮,等.男性不育诊疗指南[J].中华男科学杂志,2022,28(01):66-76.[7]BoehmU,BoulouxPM,DattaniMT,etal.Expertconsensusdocument:EuropeanConsensusStatementoncongenitalhypogonadotropichypogonadism--pathogenesis,diagnosisandtreatment[J].NatRevEndocrinol,2015,11(9):547-564.[8]ModgilV,RaiS,RalphDJ,etal.Anupdateonthediagnosisandmanagementofejaculatoryductobstruction[J].NatRevUrol,2016,13(1):13-20.[9]YeL,HuangW,LiuS,etal.ImpactsofImmunometabolismonMaleReproduction[J].FrontImmunol,2021,12:658432.[10]曹云霞,高明.精子发生障碍的遗传学研究进展[J].国际生殖健康/计划生育杂志,2014,33(3):182-185.

最新的循证医学研究发现，补充维生素D治疗后，男性不育患者精子总活力和PR精子百分率方面得到了显著改善。国外的临床研究也证实，维生素D治疗可改善精子总活力和前向精子运动百分率。精子可直接利用细胞中三磷酸腺苷(ATP)水解所释放的能量来维持其运动能力。活化的维生素D可能结合和激活在精子颈部区域的维生素D受体，发挥其非基因组效应。参考文献：中华生殖与避孕杂志，黄臻伟等。

精液检查是评估男性生育力的最主要和最直接的方法，然而无精子症患者精液检查如何进行一直是个难题。对于无精子症患者而言，常规精液检查难以发现精液中的精子，所以深度精液检查可增加精液中发现精子的概率。精液离心检查可增加无精症患者精液中发现精子的概率，但是目前效率有限。因为仍然是精液抽样镜检，即从离心浓缩后的精液中取一部分进行镜检，而未对全部精液进行检查，这有可能造成精子的漏检。同时，离心后精液中各组分浓度都增加，如圆细胞等杂质的浓缩增加了对精子准确分辨的难度。我中心在国际上率先开创性使用拉条培养法找精子，将全部精液放置于不同密度的介质,利用不同成熟阶段精子以及细胞成分之间存在的密度差异，去除多数精液中的杂质，将精子优选出来，改善观察视野。为进一步改善处理后的精子活力，使用稀少精子体外培养剂将活动的精子从背景中更好的分辨出来，大大的提高了稀少精子的检出率，为患者带去福音。特点：分析全部离心精液，增加精子找寻概率缺点：精液报告时间延长，平均3-4小时李朋医生建议：1、禁欲5-7天来医院检查；2、下午两点前来医院进行拉条法检查；3、取精前口服他达拉5mg一粒

特发性高促小患者，经历了药物治疗失败，显微取精失败。半年后尝试一次“拉条”检查，应用单精子冷冻技术冷冻精子30条，应用Strawtop稀少精子冷冻技术冷冻精子1管。从“能检查出精子”，到“能冷冻好精子”，到“解冻后能最大程度保留胚胎的发育潜能”，三项关键技术——“拉条”检查技术、CryoPiece单精子冷冻技术、Strawtop稀少精子冷冻技术——缺一不可。借这个病例提醒患者就诊时切忌自己想当然的做决定，否则容易掉入自我理解的误区：1、都已经应用“拉条”检查技术找精子了，那么自怀的概率微乎其微。2、抓住有精子的窗口期，尽可能在短时间内通过多次冷冻，积攒够做二代试管所需要的精子数量，不要盲目乐观，认为精子数量一定越来越多。3、“拉条”检查冷冻上精子后，也不要擅自停药（如果没有用药则维持不用药策略），直到取卵日用新鲜精子授精后冷冻好足够的可移植胚胎。4、胚胎实验室二代授精时优先使用新鲜精子。虽然单精子冷冻解冻精子的胚胎发育潜能和新鲜精子并无统计学差异，但是大数据是大数据，落在每个人头上我们要保的就是确定性。我们是反复强调把最好的精子留在取卵日，但是精子本身也有发育周期，这很难控制。

1、精子数量、活力基本正常的时候，才参考DNA碎片的结果；数量、活力差的时候，先不要关注DNA碎片。2、精子数量、活力改善以后，DNA碎片往往也能变好。3、做“试管”，胚胎碎片不等于精子DNA碎片，胚胎碎片多往往不是精子DNA碎片导致的。在生殖门诊，患者朋友比较常见困惑有两个，一个是精子“畸形率”高（前面的科普有介绍），另一个就是精子DNA碎片。尤其是那些妻子经历过胎停、流产，或者人工授精、试管婴儿不成功，胚胎碎片多的朋友，往往对精子DNA碎片的结果非常关注。那么精子DNA碎片的结果应该怎样评估呢，究竟影响有多大，怎么才能让我的指标变好，让太太更顺利地受孕呢？以下，是我们关于精子DNA碎片的视频科普，希望能让有需要的朋友解除疑惑，并且帮助大家更快地实现生育小朋友的愿望。目前，关于改善精子活力、形态、DNA碎片率的方法都是相似的，主要还是通过良好的生活习惯以及服用抗氧化的微量元素使睾丸生精、附睾存精的环境变好。备孕状态的朋友，须要避免熬夜、戒烟戒酒、减少食用酸辣油腻等口味重的食物、适当补充抗氧化的维生素、在充分休息的状态下适当体育锻炼、检查评估是否存在精索静脉曲张，通过以上处理，精子活力、形态、DNA碎片率往往可以得到不同程度的改善。这里特别提醒大家的是，建议在休养状态好的前提下，规律排精，一般3-5天排精1次（性生活或者手淫都可以），根据个人实际情况更频繁地排精我们也不反对，但如果是长时间禁欲、10天、甚至半个月一个月都不排精，我们是不建议的，因为长时间禁欲可能导致精子老化，DNA碎片率升高。中山六院生殖男科张靖