尿道癌

李思明盛锡楠北京大学肿瘤医院来自肾盂和输尿管的尿路上皮癌，又称为上尿路尿路上皮癌（UTUC），约占西方人群尿路上皮癌（UC）的5%-10%[1]。由于发病率不高，UTUC的治疗总体上缺乏高级别循证医学证据，并在大多数情况下需要参照来自下尿路的膀胱尿路上皮癌（UBC）的治疗来进行。因此，UTUC诊治水平亟待提高。每年的美国临床肿瘤学会-泌尿生殖肿瘤年会(ASCO-GU)都会有一定数量的UTUC研究，代表着该领域的国际前沿进展。本次整理2022年ASCO-GU大会的UTUC研究，与读者一起了解UTUC最新动态。一、UTUC围手术期研究进展POUT研究奠定了含铂方案术后辅助化疗的地位[2]；但围绕该研究的质疑不断，其中就包括“UTUC患者根治性肾输尿管全长切除术（RNU）后肾功能的改变可能限制含铂方案的应用”，并认为将含铂方案从RNU术后提至术前、患者肾功能储备良好的状态下进行，即新辅助化疗（NAC），可能会为UTUC患者带来更多的获益。1.新辅助化疗目前仅有回顾性研究[3]以及小规模的II期前瞻性临床研究[4,5]结果提示NAC能给UTUC患者带来更好的病理缓解率。2020年发表的一项双臂、2期研究（ECOG8141）入组了36例高危UTUC患者，6例进入吉西他滨联合卡铂治疗组，因入组病例数太少而关组；另30例患者进入aMVAC（甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素、顺铂）方案治疗组，获得14%的病理完全缓解率（pCR），总的病理缓解率（＜pT2N0）为62%，结果令人鼓舞。但随访时间较短，中位随访21.1个月时，中位无复发生存时间尚未达到。今年的ASCO-GU大会在RapidAbstractSession口头报道了一项多中心前瞻性II期新辅助化疗临床研究（NCT01261728）结果。该研究入组高危局限性UTUC患者，先接受4个周期吉西他滨联合顺铂（GC方案）新辅助化疗，具体用药为：吉西他滨1000mg/md1，8；顺铂35mg/md1,8；Q3w。化疗后12周内进行根治性手术及淋巴结清扫术。主要研究终点是病理缓解率（病理缓解定义为＜pT2N0）。次要研究终点包括pCR率、无进展生存时间（PFS）、总生存时间（OS）和安全性。结果显示：该研究入组了58例可评估患者，均接受了GC方案新辅助化疗，有47%的患者完成了全部4周期的化疗，42%的患者完成了3个周期化疗，最终有57例患者进行了手术。术后病理缓解率为63%，达到了预设的主要研究终点；其中病理pCR率为19%。中位随访3.1年。2年及5年的PFS率分别为78%和65%，2年及5年的OS率分别为93%和79%。获得病理缓解的患者获得了更好的PFS（p＜0.001）和OS（p＜0.001）数据。该研究的病理缓解率和pCR率均与ECOG8141研究相似，但GC方案的临床实施便利性显然优于MVAC方案；且当前研究的随访时间更长，其相应的生存数据也更有优势。期待后续的3期研究进一步开展。此外，在晚期UC中取得成功的抗体药物偶联剂（ADC）以及免疫治疗等目前已经或正在UC新辅助治疗中进行着尝试，包括与化疗的联合等。欣喜的是，从今年ASCO-GU中公布的正在进行中的临床研究项目（TPS）中，我们看到了这些药物（例如ADC类药物---EV）也在UTUC患者中进行着新辅助治疗的尝试。希望UTUC的新辅助治疗研究也能尽快赶上UBC的步伐，像POUT研究那样获得基于UTUC自身的高级别循证医学证据，而不是处处都需要参照UBC治疗。当然，目前UTUC的NAC也存在其相应的问题，诸如：1.NAC本身或其副反应可能延迟RNU时间，存在疾病进展风险；2.化疗耐药导致NAC期间出现疾病进展，使患者丧失RNU机会；3.病理缓解的评估缺乏标准等。因此，当前NCCN指南对于UTUC的新辅助化疗仅推荐用于选择性的患者；相信除非出现基于UTUC的大型3期随机对照研究结果，否则这样的推荐可能仍将维持下去。2.循环肿瘤DNA（ctDNA）检测与UTUC围手术期治疗决策2020年ASCO报道的III期IMvigor010研究针对高危肌层侵犯尿路上皮癌（MIUC）辅助免疫治疗在改善无病生存时间（DFS）方面未达到研究终点[6]；但在后续分析发现：ctDNA(+)是患者预后的不利因素，且ctDNA(+)患者更能从免疫治疗中获益。从此，ctDNA研究进入UC研究者的视线。后续开展的IMvigor011、TOMBOLA、PURE02等辅助/新辅助免疫治疗研究纷纷纳入前瞻性ctDNA检测。本次ASCO-GU中的一项研究（Abstact543）希望通过检测ctDNA状态来区分可能从NAC中获益的高危UTUC患者。该研究前瞻性收集影像学无转移的、拟行RNU的、高级别cTa-T2分期的UTUC患者。术前采血，处理血浆并提取ctDNA；用福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的RNU术后肿瘤标本提取组织基因组DNA。二代测序（NGS）方法进行变异分析，血浆样本基因突变检测通过一个NGSPanel进行，比较血浆和体细胞组织突变结果并分析。该研究最终对收集的15例UTUC患者成功进行了配对肿瘤组织样本和血浆样本的NGS分析。肿瘤组织样本发现TERT启动子变异（62%）、TP53（38%）、FGFR3（31%）、ERBB2（25%）、ARID1A（19%）和PIK3CA（19%）等变异。配对的血浆ctDNA显示TERT启动子（47%）、TP53（30%）、ARID1A（20%）、ERBB2（20%）、FGFR3（20%）和PIK3CA（17%）等基因改变。5名患者（33%）的血浆ctDNA突变与肿瘤样本检测的基因型一致。术前可检测到ctDNA的患者经术后病理证实均为分期较晚（≥pT2或≥pN1）或具有淋巴血管侵犯的患者，该NGSPanel检测的敏感性为71.4%。而分期较早（pTis、pTa、pT1和pN0）的患者均未检测到ctDNA突变，检测特异性为100%。该结果提示应用特定NGSPanel进行术前前瞻性ctDNA检测可预测高危UTUC患者，并鉴别出可能从NAC中获益的患者人群。随着技术手段的逐渐成熟和优化，微创方式获取血液样本进行ctDNA检测是组织检测的一种有效补充手段，在临床实践中具有可期待的未来。同时也期待上文提及的以ctDNA为基础设计的各项辅助/新辅助免疫治疗研究结果的报道。二、UTUC肿瘤微环境及分子特征研究进展UC是高突变负荷（TMB-high）型肿瘤，PD-1单抗也在UC的辅助治疗、一线化疗后维持以及后线治疗研究中取得临床获益；但多个亚组分析也发现：免疫治疗的获益主要发生于UBC而非UTUC。与之相佐证的是：既往分子谱系研究发现UTUC归类于lunimal亚型和T细胞耗竭亚型[7]，认为UTUC可能对免疫治疗缺乏敏感性。但是无论是UC分子分型还是UTUC分子分型均未能达成共识。去年ASCO-GU的一项研究采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，发现UTUC的肿瘤免疫微环境（TME）具有显著的异质性，尤其是高级别UTUC样本中有更高的鳞癌标志物表达以及更显著的巨噬细胞浸润，提示高级别UTUC仍然有可能从免疫治疗当中获益。1.UTUC的分子分型今年ASCO-GU又报道了一项针对UTUC的转录组和TME特征研究（Abstract564）。该研究从100例UTUC患者中获取肿瘤标本进行RNA测序，并基于杂交捕获分析进行癌症相关基因的深度测序，然后对top-10%的变异基因进行非负矩阵分解聚类（cluster），再利用基因集富集和免疫反褶积分析评估TME差异。研究确定了5个具有不同生物学特征的cluster，并发现不同的cluster具有不同的无病生存时间（DFS）（P＜0.01）和OS（P=0.03）。Cluster1和2与pT3/4分期和更差的DFS及OS有关，而cluster5则与pTa/T1分期和更好的DFS和OS有关。在体细胞突变频率方面，cluster3和4有更高的TMB和更多的表观遗传调节基因突变；这与转录研究发现的高MSI相呼应。Cluster3富含FGFR3驱动基因突变（93%），而TP53突变在cluster2（47%）和cluster4（55%）中更为常见。Cluster1和2富集一些炎性信号，例如通过NF-κB调节的TNF-α信号、同种异体移植排斥反应、炎症反应、IL6的JAG/STAT3信号、IL2的STAT5信号。这些分子特征和TME研究的目的在于认识疾病本质，最终指导临床实践；现有研究已经做了有益的尝试，但目前的问题是临床指导意义有限，主要的原因还在于相关结果特异性不强，也缺乏统一和共识。这也是未来需要解决的关键问题。2.HER2表达与UTUC既往诸多研究提示HER2高表达是UC患者的不利预后因素，但相关研究更多关注于膀胱尿路上皮癌，对于UTUC的关注较少。HER2表达在UTUC中的预后意义并不明确。我们团队通过检测UTUC患者的HER2表达水平来判断疾病预后，相关研究结果也于今年的ASCO-GU公布（Abstract557）。该研究纳入了130例UTUC患者，针对患者FFPE肿瘤组织采用IHC方法检测HER2蛋白表达水平，对于HER2IHC(2+)的患者进一步行NGS检测其HER2基因拷贝数（copynumber，CN）变异情况，拷贝数扩增即为CN+，反之为CN-。最终将HER2IHC0定义为HER2阴性；IHC1+以及IHC2+/CN-定义为HER2低表达；而IHC2+/CN+以及IHC3+定义为HER2高表达。分析患者HER2表达水平与疾病预后的关系。结果显示HER2IHC(0),(+),(++)及(+++)的患者比例分别为36.2%、21.5%、31.5%、10.8%；相应的中位总生存时间（OS）分别为27.5个月、48.7个月、67.3个月以及未达到；总体比较差异显著（p=0.014）。41例HER2IHC(++)患者中，15例患者完成了HER2基因拷贝数检测，1例患者为CN+，其他14例为CN-。最终有47例患者归入HER2阴性组，42例归入HER2低表达组，15例归入HER2高表达组；其相应的中位OS分别为27.5个月、58.0个月和60.0个月，但总体比较无显著性差异（p=0.184）。单因素分析显示，性别、年龄分组、根治性手术、组织学变异、pT及pN分期、TNM分期、HER2IHC评分、辅助治疗、初诊至转移的时间间隔、肝转移以及转移器官数等因素均与患者的OS相关；而多因素分析提示HER2IHC表达是独立预后因素。虽然既往针对HER2的靶向药物治疗在转移性UC（mUC）中并未能取得临床获益，但近年来，以HER2为靶点的抗体药物偶联剂（ADC）在UC二线及后线治疗中获得令人瞩目的疗效，包括国内原研药RC48，已经在中国上市并于今年批准用于HER2阳性晚期UC的治疗。今年ASCO-GU还报道了另一个以靶向HER2的ADC药物DS8201联合纳武利尤单抗治疗化疗失败的HER2表达晚期UC研究，取得了初步的抗肿瘤活性。可见HER2表达及相关应用在UC中具有较好的前景。本研究在UTUC中证实了HER2的预后价值，也会给未来UTUC的HER2研究打下良好的基础。三、特殊类型UTUC1.孤立肾UTUC的手术方式孤立肾患者再罹患UTUC是一个临床挑战。实施RNU意味着患者术后将需要终生透析，无论是生活质量还是预计生存都会受到影响。而如果进行以保肾为目的内镜下肿瘤切除又可能导致无法切净的风险。这两种方式导致的患者生存结局是否存在区别可能是影响手术决策的考量之一。今年ASCO-GU报道的一项研究（Abstact477）就尝试去解答这个问题，以指导临床决策。该研究利用美国SEER数据筛选出自2017年以来即是孤立肾又罹患UTUC但临床无淋巴结及远处转移的患者（cN0M0）共2108例。诊断UTUC的中位年龄为75.3岁。中位随访2.8年。高级别UTUC者1531例（占比72.6%），其中1336例患者接受了RNU术，195例接受了内镜下手术。高级别UTUC患者中，RNU和内镜手术两组间的5年癌症特异性死亡（CSM）（25.1%vs.16.1%；p=0.08）和5年OS（41.7%vs.39.2%；p=0.10）均无显著区别。如果综合高级别和低级别UTUC患者一起来看，RNU组（1839例）和内镜手术组（269例）的CSM和OS仍无显著差异。但是相比于低级别UTUC患者，高级别UTUC患者的癌症特异性死亡率和总死亡率明显更高（P值均＜0.001）。该研究提示对于孤立肾罹患UTUC的患者，内镜下切除不失为一个更好的选择。2.遗传性UTUCUTUC是Lynch综合征（LS）中常见的几种恶性肿瘤之一，位于结直肠癌和子宫内膜癌之后排在第3位。LS是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征。微卫星不稳定性（MSI）是LS的分子标志，通常具有错配修复（MRR）基因的胚系突变。但目前缺乏明确的指南推荐用于鉴定携带LS相关胚系突变的遗传性UTUC患者。来自美国MSKCC的一项研究（Abstract523）回顾性选择了接受过胚系突变NGS检测的UTUC患者，收集患者所做的超过77个癌症易感基因的NGS检测结果，并进行前瞻性配对肿瘤-正常基因组图谱分析。应用免疫组化方法（IHC）检测MMR蛋白表达（MSH2、MSH6、MLH1、PMS2）来反映患者的错配修复蛋白状态。微卫星不稳定性（MSI）状态通过NGS方法检测。通过MMR基因中存在胚系致病性或可能致病性变异体（PGV）来判断LS，并评估临床诊断和基于肿瘤筛查标准的诊断之间的匹配度。该研究中共有232例UTUC患者接受了胚系检测；中位诊断年龄为67岁。70%的患者为男性，43%的患者在65岁之前诊断为UTUC，91%的患者为高级别UTUC，12%为双侧UTUC，11%的患者诊断时即存在转移，10%和31%的患者分别有LS相关癌症的个人史和家族史。在31例（13%）患者中发现了中等或高外显率基因中的PGV，其中6例（3%）为BRCA1/2基因，21例（9%）为MMR基因（13个MSH2、4个MSH6、4个MLH1）。在具有MMRPGVs的患者中：有48%的患者初诊癌症即为UTUC；94%的患者具有MMR缺陷，67%具有MSI-high状态。目前的Lynch综合征NCCN遗传转诊标准在识别Lynch综合征患者方面具有很高的特异性（100%），但按此标准在当前研究中遗漏了11/21（52%）的UTUC和MMRPGV患者。从而认为UTUC肿瘤都应该进行MMR蛋白和MSI状态检测来扩大Lynch综合征患者的筛选。四、小结从ASCO-GU报道的各项UC研究内容可以看到，UTUC作为少见肿瘤，其相关研究数量明显不及UBC，但目前在UBC中开展的各项研究无论是临床药物治疗还是基础研究探索，也都在UTUC中陆续开展。ASCO-GU的UTUC临床研究从去年的POUT辅助研究到今年的新辅助化疗研究，体现了整体治疗前移的现状，也面临着诸多问题需要解决。UC分子分型和免疫表型研究持续热门，但未来的路还很长。五、参考文献[1]RouprêtM,BabjukM,BurgerM,etal.EuropeanAssociationofUrologyGuidelinesonUpperUrinaryTractUrothelialCarcinoma:2020Update.EurUrol.2021.79(1):62-79.[2]BirtleA,JohnsonM,ChesterJ,etal.Adjuvantchemotherapyinuppertracturothelialcarcinoma(thePOUTtrial):aphase3,open-label,randomisedcontrolledtrial.Lancet.2020.395(10232):1268-1277.[3]LeowJJ,ChongYL,ChangSL,ValderramaBP,PowlesT,BellmuntJ.NeoadjuvantandAdjuvantChemotherapyforUpperTractUrothelialCarcinoma:A2020SystematicReviewandMeta-analysis,andFuturePerspectivesonSystemicTherapy.EurUrol.2021.79(5):635-654.[4]MargulisV,PuligandlaM,TrabulsiEJ,etal.PhaseIITrialofNeoadjuvantSystemicChemotherapyFollowedbyExtirpativeSurgeryinPatientswithHighGradeUpperTractUrothelialCarcinoma.JUrol.2020.203(4):690-698.[5]RoseTL,HarrisonMR,DealAM,etal.PhaseIIStudyofGemcitabineandSplit-DoseCisplatinPlusPembrolizumabasNeoadjuvantTherapyBeforeRadicalCystectomyinPatientsWithMuscle-InvasiveBladderCancer.JClinOncol.2021.39(28):3140-3148.[6]BellmuntJ,HussainM,GschwendJE,etal.Adjuvantatezolizumabversusobservationinmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(IMvigor010):amulticentre,open-label,randomised,phase3trial.LancetOncol.2021.22(4):525-537.[7]RobinsonBD,VlachostergiosPJ,BhinderB,etal.Uppertracturothelialcarcinomahasaluminal-papillaryT-celldepletedcontextureandactivatedFGFR3signaling.NatCommun.2019.10(1):2977.

李思明盛锡楠北京大学肿瘤医院上尿路尿路上皮癌（UTUC）约占尿路上皮癌（UC）的5%-10%，但60%的UTUC初诊时即为侵袭性，相较而言，来源于下尿路的膀胱尿路上皮癌（UBC）的初诊时侵袭性疾病比例只有15-25%1；因此UTUC比下尿路尿路上皮癌（LTUC）带来了更大的临床危害。而且，流行病学显示亚洲人群的UTUC发病率明显高于西方人群2。因此，虽然今年的美国临床肿瘤学会-泌尿生殖肿瘤年会(ASCO-GU)上来自UTUC的研究并不多，但仍足以引起UTUC高发病率国家泌尿肿瘤从业者的关注。以下就将来自今年ASCO-GU大会的UTUC研究进展做出梳理并呈现给读者：一、UTUC围手术期研究进展1．术后辅助治疗何去何从POUT研究更新数据是唯一一个进入到今年ASCO-GU大会PosterHighlightsession并进行讨论的UTUC研究。2018年首次报道的POUT研究掀起了UTUC术后辅助化疗的新篇章。当时研究将56个中心261例pT2-4N0-3M0分期的UTUC术后患者随机分配至辅助化疗组和观察组。辅助化疗方案包括：GP方案（要求eGFR＞50ml/min）或GC方案（eGFR：30-49ml/min）术后辅助化疗4周期。结果显示，与观察组相比，辅助化疗组显著改善无病生存时间（DFS）和无转移生存（MFS）时间，当时的OS数据尚不成熟，但HR为0.55，有利于辅助化疗组。POUT研究是当时UTUC唯一的III期临床研究，循证医学证据级别较强，研究结果基本确定了UTUC术后辅助化疗的地位。但随后对于POUT研究的质疑声也开始出现，包括：1、认为根治性肾输尿管全长切除术（RNU）后肾功能的改变，可能影响术后化疗方案的选择，从而把新辅助化疗（此时的肾功能储备良好）推到UTUC治疗前沿；2、POUT研究的亚组人群获益不一致（N+或切缘+患者未明确获益）；3、既往研究（EORTC30994）3显示术后辅助化疗相比于延迟（至复发时）化疗并未显著改善总生存（OS）。伴随着质疑声，今年的ASCO-GU报道了POUT研究经过中位随访49.2个月的更新数据，其中两组DFS比较的HR值为0.51（95%CI：0.35-0.76；p=0.0006），MFS比较的HR值为0.52（95%CI：0.36-0.77；p=0.0007）。辅助化疗组与观察组的3年OS率分别为79%（95%CI：71%-86%）和67%（95%CI：58%-75%），而5年OS率分别为65%（95%CI：54%-74%）和57%（95%CI：46%-66%）。辅助化疗组死亡风险较观察组降低了30%，但统计学上无差异（HR=0.70，95%CI：0.46-1.06；p=0.09）。这项更新数据维持了2018年报道的UTUC患者从术后辅助化疗中获得DFS和MFS获益的结果，但最终未获得统计学上的OS获益。对于辅助化疗未取得显著OS获益的问题，作者在大会报告时解释到：1、该研究预设的样本量原本是345例，但主要研究终点是DFS，而DFS在入组261例患者时已经达到统计学差异，从而被独立数据监督委员会提前停止入组。因此作者认为261例这样的样本量可以达到DFS差异，但想要达到OS统计学差异是不够的；2、相比于辅助化疗组，观察组中有更高比例（65.1%vs.45.0%）的患者在疾病复发时接受了系统性治疗，而在如今新型免疫治疗的大背景中，系统性治疗的比例高可能意味着更好的生存，从而对POUT研究的OS结果产生了很大的影响。作者这样的解释貌似是合理的，但这对于之前的“亚组人群获益不一致、术后肾功能影响化疗选择、以及新辅助化疗是否更加适合”等方面的质疑仍然没有给出合理的解答。因此，UTUC辅助治疗是否参照POUT研究结果去选择，可能会是一个见仁见智的问题。2．术前诊断性检查的利与弊输尿管镜检查（URS）的可视性为探查完整的上尿路提供了可行性，并降低了误诊率，URS检查所提供的信息还能够辅助UTUC危险分层，但URS操作给UTUC患者带来的潜在肿瘤播散导致膀胱内复发的风险也被大家所关注4。有Meta分析显示：在RNU前接受诊断性输尿管镜检查（URS）与术后膀胱内复发有关。今年ASCO-GU上，来自美国MDAnderson癌症中心的研究进一步评估了术前诊断方式对于UTUC术后膀胱内复发风险的影响。研究纳入1995-2019年单中心的接受RNU患者共878例，并分成四组，主要研究终点为比较四组RNU术后膀胱内复发率，具体如下：单因素分析显示年龄、女性、膀胱癌病史、当前吸烟状态、以及原发灶为多灶病变这些因素与膀胱内复发有关。多因素分析则进一步明确：与未活检组相比，URS及镜下活检组的膀胱内复发的风险增高（HR=1.41，p=0.03）。与URS但未行镜下活检组（HR=1.18，p=0.45）以及经皮活检组（HR=1.11，p=0.79）比较，URS及镜下活检组的膀胱内复发风险则未见明显差异。该研究结果从表面上看，不论是否活检，只要做了URS（组1和组2）似乎其膀胱内复发率就更高；但是从多因素分析结果来看，除非不做术前活检，那么术后膀胱复发的风险降低；只要做了术前活检，不论是经皮活检还是URS活检，其术后膀胱复发风险相似。由此看来，虽然研究结果显示了URS加活检所致的膀胱复发风险，但同时由于URS提供的重要镜下肿瘤信息，因此作者实际上也否定了经皮活检等其它活检方式。看来今后的很长的一段时间，对于术前诊断性操作的争议还将继续下去。二、晚期UTUC的免疫治疗研究进展尽管现在认为上尿路和下尿路尿路上皮癌在起源、生物学行为、复发转移特点、化疗敏感性、分子改变等方面有诸多差异，甚至认为这是两种不同的疾病。但是两者在治疗上目前并没有明显的选择差异。UTUC的治疗主要还是参照下尿路尿路上皮癌（LTUC）的模式，传统化疗仍然是临床实践中的主要选择。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在尿路上皮癌（UC）中的应用逐渐深入。但涉及ICI的大型临床研究纳入的患者基本也是以下尿路尿路上皮癌（LTUC）居多，UTUC对于ICI治疗是否同样有效，目前并不确定。今年关于UTUC免疫治疗研究进展主要体现在以下两个方面：1．分子检测手段辅助下的UTUC基础研究不断深入既往利用肿瘤组织大体标本的分子谱系研究曾显示，UTUC主要被归类于lunimal亚型和T细胞耗竭亚型，FGFR3的突变被认为与UTUC的T细胞耗竭表型有很大的关系5。这也提示UTUC可能对免疫治疗并不敏感，而以FGFR为代表的靶点抑制剂则有可能具有一定的治疗优势。根据今年ASCO-GU的报道，来自美国MSKCC的研究者们采用有别于肿瘤大体标本检测的单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术来分析UTUC的肿瘤免疫微环境（TME）。他们发现正如之前研究结果一样，他们检测的所有UTUC样本中无一例外的也表达了luminal基因表型，其中高级别UTUC样本中有更高的鳞状标志物表达，但同时也在高级别UTUC的TME中看到了显著的巨噬细胞浸润，表明UTUC的肿瘤免疫微环境具有显著的异质性，这种异质性提示我们，高级别UTUC仍然有可能从免疫治疗当中获益。无独有偶，今年ASCO-GU报道中，另有研究者通过二代测序（NGS）和全外显子测序（WES）来分析UTUC样本，并通过免疫组化（IHC）、片段分析和NGS技术来检测错配修复状态（dMMR或pMMR）以及微卫星不稳定性（MSI-H或MSS）。PD-L1表达通过IHC法检测22c3的PD-L1抗体（CPS的cutoff值≥10）和SP142的PD-L1抗体（IC的cutoff值≥5%）。TMB以10muts/MB作为cutoff值，≥10定义为TMB-high。该研究一共分析了538个UTUC样本，其中dMMR/MSI-H占比3.9%，TMB-high占比22.7%。22c3和SP142抗体检测所示的PD-L1阳性表达率分别为33.2%和28.4%。与MSS肿瘤相比，dMMR/MSI-H肿瘤中TMB-high比例明显更高（100%vs.19%；p=0.0003），而且dMMR/MSI-H肿瘤中染色质重塑（chromatinremodeling）相关基因（ASXL82.4%、CREBBP60%、SMARCA440%、KMT2D95%、ARIDIA100%、KMT2A20%、KMT2C35.3%、NSD120%）、DNA损伤修复基因（FANCG10%,ATM45%,ATRX40%）以及其它生物信号通路基因（RNF4310%,PTCH121.4%,ERBB330%,CDKN2A25%,TSC215%,FLNC15%,HNF1A20%,CIC15%,DNMT3A17.6%）的突变比例也明显更高（p值均＜0.05），但dMMR/MSI-H和MSS肿瘤中的PD-L1阳性表达率没有差异。研究还检测到3.8%的UTUC样本存在病理性基因融合突变，其中以FGFR3融合突变最为常见（占2.7%）。另外，研究并未发现原发灶和转移灶之间以及男女性之间存在显著的分子差异。该研究应该是迄今为止针对UTUC的最大一项分子检测研究，从结果看，UTUC的TMB-high比例比较高，这也基本符合之前的UC相关文献结果。该研究主要关注的MSI-H，其占比只有3.9%，似乎并不能给UTUC基于分子表达的治疗提供什么帮助，但还是可以看到，所有MSI-H的UTUC都具有高水平的TMB，结合Pembrolizumab对于MSI-H的泛瘤种适应症以及上面提到的来自MSKCC的scRNA-seq研究结果，这些都给UTUC接受以PD-1单抗为代表的免疫治疗提供了理论基础。此外，FGFR3融合突变、MSI-H的UTUC含有的这些高突变比例的染色质重塑基因和DNA损伤修复基因等则有可能为今后的靶向药物治疗提供潜在的治疗靶点。2．晚期UTUC基于分子基础的免疫治疗方兴未艾基础研究的背景最终还是要在临床实践中得以验证。巧合的是，今年ASCO-GU上另一个团队公布了一个小样本的临床回顾性研究，专门分析了dMMR/MSI的UTUC患者应用ICI的治疗结果。该研究仅纳入了10例不可切除的局部晚期以及转移性UTUC患者，所有患者均经IHC检测为dMMR（7例）或经PCR检测为MSI状态（3例），并接受了ICI治疗（包括Pembrolizumab、Nivolumab和Atezolizumab），其中有一半患者既往接受过系统化疗。在中位随访15.5个月（2个月-43个月）时，所有患者均存活并且维持未进展状态。ORR为90%（95%CI：55.5%-99.8%），其中包括8例CR。该研究虽然病例数少且为回顾性研究，但优秀的临床缓解率和生存数据仍让人眼前一亮。针对dMMR/MSI这一特殊患者人群，有必要进行扩大样本量的免疫治疗临床研究。除去具有特殊分子表达的患者人群，今年还有一项大样本的回顾性研究从总体层面对UTUC与LTUC的ICI疗效进行了分析。该研究纳入了2013-2020年来自美国和欧洲24个中心的746例晚期UC患者接受ICI治疗的数据，其中包含UTUC患者130例（17.4%）、LTUC患者616例（82.6%）。两组患者的中位年龄分别为71岁（40-92岁）和70岁（31-93岁）、男性占比分别为62%和76%、未吸烟比例分别为41%和29%、既往原发灶根治术比例分别为62%和52%、肝转移比例为29%和18%。该研究对比了UTUC和LTUC经ICI治疗后的结局，包括总缓解率（ORR）、中位无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS），如下图所示：从结果看，UTUC和LTUC在总体ORR（24%vs.28%）、中位PFS（4.3个月vs.4.1个月）和中位OS（9.8个月vs.9.6个月）数据方面几乎一致。但是在混杂其他组织学成分的UC亚组中，UTUC的ORR（11%vs.29%；OR=0.20[0.05-0.91]）和中位PFS（2.2个月vs.4.3个月；HR=1.66[1.06-1.13]）明显不及LTUC，但在中位OS（10.6个月vs.7.6个月；HR=1.36[0.85-2.17]）上与LTUC无显著差异。无论ICI作为一线治疗还是后续治疗，UTUC和LTUC的疗效并无显著性差异。该研究表明UTUC患者使用免疫治疗同样有效，但同时也应该看到研究存在的问题。比如，国内我们中心的一项涉及250例UTUC的回顾性研究结果表明6：晚期UTUC患者基线PS状态、LDH水平、转移器官数、既往一线化疗疗效和周期数（均为独立预后因素）都会影响OS时间。而今年ASCO-GU的这项研究在患者基线特征包括肾功能状态、PS状态、转移器官数以及二线治疗患者既往一线化疗疗效及化疗周期数等方面的资料提供并不全面，对研究结果的判读产生了影响，因此其临床指导意义存在疑义。不过该研究结果还是给UTUC患者临床使用ICI治疗提供了一些依据。而对于混杂其它组织学成分的UTUC，ICI治疗的效果差强人意，可能还是需要根据具体的组织学分化类型选择合适的化疗药物或者进行免疫化疗联合的尝试。三、小结与展望从以上研究内容可以看到，在多年前的研究热点集中在分析UTUC与LTUC之间的临床特点差异之后，最近的国外研究已经开始将触角伸至UTUC免疫治疗领域，下一步可能通过相关分子研究来分析免疫联合治疗和精准治疗的可能性，包括疗效预测和免疫治疗潜在获益人群的筛选等。而相比于西方国家UTUC发病率较低的现状，作为UTUC发病率更高的亚洲国家，我们在UTUC基础和临床领域的研究则显得更加任重而道远。四、参考文献：1.RouprêtMBM,BurgerM,etal:EAUGuidelinesonUpperUrinaryTractUrothelialCellCarcinoma..Uroweb2019.Availableat:https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-on-Upper-urinary-Tract-Tumours-2019.pdf.AccessedFeburary2021.2.ChenXP,XiongGY,LiXS,etal:Predictivefactorsforworsepathologicaloutcomesofuppertracturothelialcarcinoma:experiencefromanationwidehigh-volumecentreinChina.BJUInt112:917-24,20133.SternbergCN,SkonecznaI,KerstJM,etal:ImmediateversusdeferredchemotherapyafterradicalcystectomyinpatientswithpT3-pT4orN+M0urothelialcarcinomaofthebladder(EORTC30994):anintergroup,open-label,randomisedphase3trial.LancetOncol16:76-86,20154.SoriaF,ShariatSF,LernerSP,etal:Epidemiology,diagnosis,preoperativeevaluationandprognosticassessmentofupper-tracturothelialcarcinoma(UTUC).WorldJUrol35:379-387,20175.RobinsonBD,VlachostergiosPJ,BhinderB,etal:Uppertracturothelialcarcinomahasaluminal-papillaryT-celldepletedcontextureandactivatedFGFR3signaling.NatCommun10:2977,20196.LiX,LiS,ChiZ,etal:Clinicopathologicalcharacteristics,prognosis,andchemosensitivityinpatientswithmetastaticuppertracturothelialcarcinoma.UrolOncol39:75e1-75e8,2021

在平常工作中，经常遇到有患者问：接受了手术治疗后的肿瘤患者，在饮食方面应该注意些什么？作为术后支持治疗的重要部分，营养支持对于促进身体康复，帮助抵抗肿瘤复发有重要的作用。所以正确的设计、调整饮食，吃的科学、健康，非常重要。根据国家卫健委发布的“恶性肿瘤患者膳食指导”原则，以下几点可以作为建议：1、食物的选择应多样化，这是基本原则。我们每天身体需要的各种不同的营养素，都是通过食物摄取，身体内的消化器官可以通过分解摄入的食物，充分利用其中的蛋白质、脂肪、矿物质及微量元素。各种食物本身也包含多种营养素，只不过其中的比例有所区别。所以，只要每天正常进食，保证肉、蛋、奶制品的摄入，那么身体所需的基本营养就是充分的。同时，一些适量的水果、蔬菜可以提供维生素及其它营养素。一般家庭，每天的食谱都会适当更换，这样就可以做到食物选择的多样化。2、适当多摄入富含蛋白质的食物。肿瘤病人接受治疗时，身体的代谢速度较一般人会加快，尤其是接受手术后、化疗或放疗时，局部组织需要更多营养来加快恢复，保证细胞的更新，对于蛋白质的需求更高，所以在食物多样化的基础上，应该注意多吃一些富含优质蛋白的食物，例如：猪肉，羊肉，牛肉，鸡肉，还有鱼，海鲜，虾等，脂肪含量较低的奶制品，比如脱脂纯牛奶也是优质高蛋白食物。这些作为摄入营养的基础，应该保证每天摄入的量。一般建议每天蛋白质摄入的量大约为60g-80g。下面为常见食物中含蛋白质的量，可以作为参考。3、多吃蔬菜、水果和其他植物性食物，这些食物可以提供多种身体所需的维生素和纤维素。对于肿瘤患者提高身体免疫力，促进消化，防治便秘，非常重要。4、多吃富含矿物质的食物，矿物质对于保持骨骼的健康，正常造血功能、神经功能以及生殖功能非常重要。平常食物中，坚果、贝类、鸡蛋、黑木耳都含有人体必须的镁、锌、锰、铜、硒、磷、硒、铜和铁等微量元素。所以只要肿瘤患者平常食谱中包含这些食物，就不需要特殊补充微量元素了。5、严格控制高糖和高脂肪食物。肿瘤患者控制包括点心、糖果和饮料等含糖食品的摄入，对于肿瘤患者防止高血糖，控制体重很重要。每日膳食中要减少脂肪摄入，对于高胆固醇的油炸食品、蛋黄或动物内脏等，应该尽量少吃。6、避免饮酒和进食烧烤食品。世界卫生组织已经把酒精列为了一级致癌物，而烧烤食品在高温加工时，也会产生苯类致癌物，这些在肿瘤患者平时饮食中都应该尽量避免摄入。从上面的一些基本原则中可以看到，只要合理安排好各种营养素的成分和含量，肿瘤患者的术后营养支持可以做到即科学，又健康。这样，一般不需要再额外进食特殊昂贵的补品进补了。

我们常说的免疫治疗PD-1/PD-L1抑制剂药物可能会产生一些副作用，虽然总体发生率比化疗大大降低，但有一些较独特的副反应需要关注。PD-1抑制剂药物比如帕博利珠单抗Pembrolizumab（K药，可瑞达）、纳武单抗Nivolumab（O药，欧狄沃）与PD-L1抑制剂药物Atezolizumab（T药）、Durvalumab（I药）及目前已经上市的国产药物，包括特瑞普利单抗（拓益），卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）与信迪利单抗（达伯舒）等，都是通过激活自身免疫系统抗肿瘤发挥作用。这可能会在给药时或给药后(数小时、数天或数周后)引起副作用，一些副作用通常不经任何治疗就能好转。然而，仍有一些副作用会变得严重或危及生命，并可导致死亡。如果出现有任何以下的副作用就及时告诉我（可通过好大夫咨询或门诊就诊）或您的主诊医生，这一点非常重要，以便可以得到必要的治疗。与PD-1/PD-L1抑制剂相关的可能的风险目前在临床治疗与临床试验中观察到的许多PD-1/PD-L1抑制剂相关的副作用是轻度至中度的，总体发生率在10-15%，其中严重的副反应发生率约为1-3%。然而，仍旧一些副作用可能会非常严重并危及生命，甚至可能导致死亡。有些副作用不需要治疗，而其他副作用通常在得到治疗后好转。一些患者可能需要延缓使用PD-1/PD-L1抑制剂，以待副作用好转。下面列出的最重要的可能副作用可能会因PD-1/PD-L1抑制剂对免疫系统的作用而发生。无论是单药治疗或与化疗联合治疗，这些副作用都已在前期的药物临床研究中观察到。如果出现有任何以下的副作用不要慌张，因为大多数副作用是暂时的且容易控制的，请及时告诉我（可通过好大夫咨询或门诊就诊）或您的主诊医生，这一点非常重要，以便可以得到必要的治疗。副作用早期治疗是非常重要的，有助其快速恢复。非常常见的副作用(>10%)：·发热·腹泻·疲劳·皮疹/皮肤干燥发痒·肝脏问题：在您的肝脏细胞中可能发现一些被称为酶的物质的血液水平增加。酶的变化不太可能让你感觉不佳。但是，如果这些酶的血液水平变得非常高，您的主诊医生可能需要您停止使用药物。极为罕见的情况下，患者可能发展为肝脏炎症，称为肝炎。肝炎可能致命。这一副作用的体征和症状包括皮肤或巩膜黄染、深色尿、严重的恶心和呕吐、右上侧腹部疼痛、皮肤发痒、没有饥饿感、出血或比正常情况更易出现青肿。常见的副作用(>1％至≤10％)：·肺部炎症(非感染性肺炎)：症状可能包括但不限于新出现或加重的咳嗽、可能伴有发热的呼吸短促、胸闷、呼吸困难。非感染性肺炎可能是致命的。我们强烈建议患友自行购买“便携式指脉氧检测仪”每天定时居家检测。如果您有任何这些症状，请立即告诉您的主诊医生，因为可能需要紧急治疗。·低甲状腺(甲状腺功能减退症)：即甲状腺产生的甲状腺激素小于它应该有的水平，这将导致新陈代谢运行变得过于缓慢。症状可能包括但不限于疲乏、易患感冒、便秘、皮肤干燥、不明原因的体重升高、面部浮肿、肌肉无力、心率慢、头发变稀以及记忆障碍。可通过甲状腺激素进行替代治疗。·高甲状腺(甲状腺功能亢进症)：即甲状腺产生的甲状腺激素过多。症状包括焦虑或神经紧张不安、体重下降、排便频率增加和稀便、暂停呼吸、发热感并可能有心悸。根据症状严重程度的不同，治疗可以包括仅监测症状、治疗症状本身，和/或给予药物阻断甲状腺激素的分泌。·肾脏问题：您可能在血液检查时发现肌酐水平增加(肌酐是衡量肾脏功能的蛋白标志物)，但没有任何症状或感觉不佳。不常见的情况下，患者可能出现肾炎，即肾脏的炎症并影响肾脏的正常功能。·神经系统疾病：症状可能包括腿部、手臂或面部无力，手或脚麻木或有刺痛感。极为罕见的情况下，存在神经系统炎症的可能性，且比较严重。如果您有吞咽问题，如果您开始很快感到虚弱，如果您有呼吸困难，请立即告诉您的主诊医生。·输液相关反应：在药物的输液过程中和输液后可能发生不良反应。这些反应可能包括发热或寒战和血压变化或呼吸困难，这些均可能为严重。如果您发生以上任一症状，请立即告知主诊医生，即使症状是在输液完成数日后发生。·肠道炎症(结肠炎)：可能发生腹痛和带血或不带血的腹泻。可能出现发热。您可能需要补液。如果不进行治疗，则可能导致肠壁撕裂，这可能为严重并且危及生命的情况。如果您发生以上任一症状，请及时告知主诊医生。常见(>1％至≤10％)/不常见(≤1％)的副作用：·肾上腺问题(肾上腺功能不全)：可能发生胃疼、呕吐、肌肉无力及疲乏、抑郁、低血压、体重下降、肾脏问题以及情绪和性格变化。·心肌炎：可能发生心慌、心悸、心前区疼痛、颜面部浮肿、活动后气促、夜间端坐呼吸等情况。如果您发生以上任一症状，请立即告知主诊医生，这是一种非常罕见但是致命的副作用。不常见副作用(≤1%)：·胰腺的炎症[胰腺炎]：胰腺炎通常会导致持续性上腹痛的症状(有时大吃大喝会使症状加重)、恶心、呕吐和全身无力。胰腺炎通常可通过简单的治疗缓解，但它可能是一个严重的状况，甚至是致命的。如果出现任何异常症状，您应该及时告诉您的主诊医生。您可能会在血液检查时发现脂肪酶和淀粉酶的水平增加(与胰腺有关)，但没有任何症状或感觉不佳。脂肪酶和淀粉酶是衡量您的胰腺功能的酶或蛋白标志物。少见的情况下，这些增加可能与胰腺炎有关。·可能导致血糖水平升高的1型糖尿病(称为“高血糖症”)：症状可能包括体重下降、排尿增加、口渴增加和饥饿增加，1型糖尿病将需要通过注射胰岛素进行替代治疗。·过敏反应：这些可能会造成面部、嘴唇和喉咙肿胀，呼吸困难，伴有荨麻疹或荨麻样皮疹。如果出现任何这些异常症状，您应该立即告诉您的主诊医生。·脑垂体问题(垂体功能减退症)：垂体功能减退症是指大脑中垂体分娩激素减少，可能由垂体炎症(垂体炎)引起。症状可能包括各类头痛、口渴、视力问题或复视觉、女性乳汁自漏或不规则月经。除了上述重要可能的风险外，治疗过程中可能会出现：感觉疲倦、恶心、呕吐、食欲下降、呼吸短促、咳嗽、发热以及肌肉和关节痛，不用担心，及时告知我，我们一起调整处理。值得注意的是，同时与化疗联用观察到出现副作用的可能性更高，严重程度更大，如出现副反应请及时告诉医生。免疫治疗总体上是一种安全、有效、可控的治疗，能做到自我的监控管理与及时就医与遵从医生嘱托就能让副作用最小化，治疗效果最大化。

患者：我在06年6月得了尿道口尖锐湿疣，在治疗的过程中,在医院也检查了其他性病项目,其中做淋病检查时用尿道拭子插到尿道里面取分泌物检查,我现在害怕这样会不会把尿道口的病毒带到尿道内啊？我现在担心尿道内会不会有尖锐湿疣，如果想做检查,应该怎么做?汕头大学医学院第二附属医院泌尿外科郑俊鸿：如果怀疑尿道内有肿瘤或尖锐湿疣，最好的检查方法是做尿道镜检查，直视下可以看清楚尿道内的情况，必要时还可夹取少许组织做病理检查以进一步明确诊断。