脓疱疮

急性泛发性发疹性脓疱病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP)是一种少见的皮肤病，发病率仅为1～5/1000000，于1980年由Beylot等报道并命名。一 病因及发病机制该病可由药物、感染或其他因素诱发，约90%的患者发病前有用药史，主要是抗生素(β-内酰胺类最常见)、解热镇痛药、抗癫痫药、降压药、化疗药物、生物制剂等。甲基强的松龙和地塞米松可用于治疗AGEP，但也有诱发该病的报道。此外，与AGEP有关的诱因还包括:感染、紫外线照射、重金属(如汞、铊等)、蜘蛛咬伤等。AGEP的发病机制涉及几种途径，所有这些途径都导致白细胞介素（IL）-8分泌增加以及中性粒细胞迁移和存活。斑贴试验和体外试验表明，AGEP是一种T细胞介导的对特定药物或其他触发物的迟发型超敏反应。致病因子(主要为药物)与机体接触后，通过抗原递呈细胞，激活特定的CD4+和CD8+T淋巴细胞。被激活的淋巴细胞快速增殖并迁移入真皮和表皮。致敏的CD8+T淋巴细胞随后释放穿孔素/颗粒酶B并通过Fas配体机制诱导表皮角质形成细胞凋亡，致使组织破坏和表皮内水疱形成。在AGEP的初期，水疱内主要包含CD4+T淋巴细胞和角质形成细胞。这些细胞释放出大量的中性粒细胞趋化因子CXCL8，趋化中性粒细胞进入水疱，最终形成无菌性脓疱。CD4+T淋巴细胞接受抗原刺激后，在不同的条件下可分化成不同亚型的T淋巴细胞，执行不同的功能。通过对药物相关CD4+T淋巴细胞的分析发现，AGEP患者体内主要的T淋巴细胞亚型为Th1细胞。Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ和GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)等。这些细胞因子可与CXCL8发挥协同作用，促进形成无菌性脓疱。在一部分AGEP患者中，CXCL8会诱导CD4+T淋巴细胞分化成Th2细胞，分泌Th2类细胞因子，如IL-4和IL-5。IL-5是一种能刺激嗜酸性粒细胞生长和分化的强效刺激因子，这就可以解释为何约30%的AGEP病例会出现外周血嗜酸性粒细胞升高。另外，在AGEP的发病过程中，Th17细胞可能也发挥了一定作用。Th17细胞释放IL-17和IL-22。IL-17是一种能够招募中性粒细胞的强效前炎性细胞因子，它也可以与角质形成细胞释放的CXCL8产生协同效应，促进脓疱形成。在分子遗传学研究方面，近年来发现IL36ＲN基因突变与部分AGEP患者发病有关。IL36ＲN负责编码IL-36受体拮抗剂IL-36Ｒa(interleukin-36receptorantagonist)。IL-36Ｒa在包括皮肤在内的上皮组织中高度表达，属于IL-1家族。它可以竞争性结合IL-36受体IL-1ＲL2(interleukin-1receptor-like2)，结合后IL1ＲL2不能招募IL-1受体辅助蛋白，从而抑制IL-36α、IL-36β、IL-36γ对下游促炎症信号通路(MAPKs/NF-κB)的作用，避免炎症反应的发生。当IL-36ＲN发生突变时，其编码的IL36Ｒa结构发生改变，对IL-1ＲL2的拮抗能力减弱甚至丧失，而IL-36α、IL-36β、IL-36γ与IL-1ＲL2的结合则相应增加，通过激活下游促炎症信号通路，最终引起皮肤的炎症反应。二临床表现AGEP通常在摄入致病药物后24-48小时内出现，尤其是抗生素的中位时间为24小时。然而，一些药物致病潜伏期长达10-22天。前驱症状包括发热（>38°C）和全身不适伴白细胞增多，特别是嗜酸性粒细胞增多，高达30%的患者伴有嗜酸性粒细胞增多。典型皮损表现为在全身皮肤弥漫性潮红、肿胀的基础上出现非毛囊性、浅表性、无菌性小脓疱。皮疹分布以屈侧为主，最初常发生于面部或间擦部位，但很快泛发全身。黏膜及掌跖部位很少受累，少数患者有黏膜损害，但症状表现常轻微且局限。其他不常见的皮损尚有颜面水肿、水疱、紫癜或靶形皮损等。AGEP患者常伴发热，体温一般在38℃以上。脓疱和发热一般持续约1周左右即迅速消退，继发广泛的脱屑。约20%的患者会出现系统受累，多为肝脏、肾脏及肺功能受损。肝脏受累包括肝细胞性损害和胆汁淤积性损害，均表现为肝酶升高。腹部超声检查显示肝脏肿大或脂肪变性。肾脏受累时常表现为急性肾功能不全(少尿、血肌酐升高等)，如伴有血尿、蛋白尿则为器质性肾功能不全。肺受累时可出现双侧胸腔积液，导致呼吸困难、低氧血症。严重的AGEP患者可出现多器官功能障碍、弥漫性血管内凝血，甚至死亡。三组织病理学AGEP组织病理学特征为角层下脓疱或棘层上部的Kogoj海绵状微脓肿，角质形成细胞坏死;真皮乳头水肿，白细胞破碎性血管炎及血管周围炎性细胞浸润(主要为中性粒细胞及嗜酸性粒细胞)。AGEP的HE组织学显示（a）角层下嗜酸性脓疱，（b）相邻表皮中基底角质形成细胞空泡化，伴有（c）上层真皮中由淋巴细胞、组织细胞、中性粒细胞和混合嗜酸性粒细胞组成的混合浸润。放大倍数：40倍，插图100倍。四诊断及鉴别诊断诊断依靠临床及病理表现斑贴试验可能有助于寻找可疑致敏药物,建议一般在AGEP消退后4周内进行，但在不良反应发生后1年内进行。斑贴试验对AGEP的敏感性估计为50-58%。EuroSCAＲ评分对本病的诊断有一定帮助。AGEP主要需与以下无菌性脓疱病鉴别:①GPP:该病常反复发作，在脓疱出现前可有典型银屑病的皮损，在原有斑块或红皮病皮疹上出现脓疱，脓疱可扩大融合形成“脓湖”。部分患者有家族史。组织病理表现为表皮呈银屑病样增生伴角化不全，棘层上部可见Kogoj微脓肿，真皮浅层毛细血管扩张、迂曲。以下可能有助于鉴别：（1）脓疱型银屑病病变通常覆盖鳞状斑块;（2）脓疱型银屑病患者通常有斑块型银屑病的特征性病史;（3）合并症不同，如银屑病关节炎。此外，Shalom等人发现高血压、糖尿病和血脂异常与脓疱性银屑病和药物诱导银屑病的相关性显著高于AGEP。其他差异包括（4）AGEP的组织病理学更可能显示中性和嗜酸性浸润和坏死角质形成细胞，而不是脓疱性银屑病中的单纯中性粒细胞浸润。此外，在脓疱型银屑病中，海绵形成更为突出，脓疱在表皮的水平高于AGEP。最后，脓疱型银屑病通常有乳头瘤状增生和棘层肥厚，以及微脓肿，这在AGEP中是不存在的。然而，即使有这些报道的差异，组织学分化仍具有挑战性。Vyas等人发现，在真皮炎症浸润中存在浆细胞样树突状细胞标记物CD123和MxA蛋白有助于区分脓疱性银屑病和AGEP。CD161阳性也支持脓疱性银屑病的诊断。②角层下脓疱病:该病是一种慢性良性复发性脓疱性皮肤病，中年妇女多见，临床表现为环状或匐形性群集、片状分布的浅表松弛性脓疱，如波纹状，有时可见到液平面。好发于身体皱褶处，如腋窝、腹股沟、乳房下及腹壁。黏膜、面部、头部及肢端很少累及。组织病理改变为位于表皮浅层的角层下脓疱，脓疱内主要为中性粒细胞，偶有嗜酸性粒细胞。脓疱下方表皮几乎无改变，仅见浸润的中性粒细胞、轻微的细胞间水肿。③区分AGEP和SJS/TEN的决定性方法是通过皮肤活检。AGEP的组织学将显示角层下或表皮内嗜中性脓疱，而SJS/TEN将显示全层角质形成细胞坏死。此外还需要与IgA天疱疮、嗜酸性脓疱性毛囊炎（Ofuji病）等进行鉴别。五治疗及预后AGEP的主要治疗方法是停用可疑致敏药物。在由感染或其他诱因而不是药物引起的病例中，病因治疗是重要部分。其他情况下,主要是对症/支持，因为AGEP通常是自限性的。支持性治疗包括外用类固醇、退热药和抗组胺药。在严重的病例中，可使用口服皮质类固醇，据报道可减少住院时间和发病率。在极少数情况下，据报告AGEP由口服皮质类固醇诱导。环孢霉素是重度AGEP的另一种选择，其疗效与口服皮质类固醇相似，可用于类固醇难治性病例或有类固醇治疗禁忌症的患者。司库奇尤单抗和英夫利昔单抗也被报道用于治疗AGEP。Spesolimab是一种人源化IgG1单抗,以高亲和力特异性结合IL-36R,并抑制IL-36激动剂的信号传导,可能对伴有IL-36RN基因突变的AGEP患者有效。在停用致敏药物后，症状（包括皮肤特征）通常在几天至2周内迅速消退。当AGEP消退时，受累皮肤通常会出现脱屑。AGEP的死亡率低于5%，在发生死亡的病例中，通常是由于多器官功能障碍、弥散性血管内凝血或院内感染。AGEP很少出现严重的并发症和后遗症，偶有合并可逆性急性肾功能衰竭的报道。参考文献:[1]何永萍,汪盛.急性泛发性发疹性脓疱病研究进展[J].中国皮肤性病学杂志,2018,32(12):1464-1468.[2]ParisiR,ShahH,NavariniAA,MuehleisenB,ZivM,ShearNH,Dodiuk-GadRP.AcuteGeneralizedExanthematousPustulosis:ClinicalFeatures,DifferentialDiagnosis,andManagement.AmJClinDermatol.2023Jul;24(4):557-575.

今日门诊，一老年女性，双手背、脚腕红肿脓疱脱皮结痂伴瘙痒，反复发作两年迁延不愈，自行涂抹达克宁等药膏无效。查体:已没有明显脓疱，以皮肤增厚裂口为主。查真菌阴性。问病史，是否有假牙？答有，两年前装的。让其回忆假牙在前还是皮肤病在前？仔细回忆后承认先安假牙，后发病。遂病因诊断明确——假牙导致的掌跖脓疱病。    告诉其治疗分三步，1不行再2，2不行再3:    1.外用涂抹曲安奈德尿素膏。    2.口服四环素。    3.摘掉假牙。    提醒广大已经安装假牙或钢板等金属植入物的患者:如果安装异物后手脚红斑脓疱结痂脱皮伴严重瘙痒的皮疹反复发作，则高度怀疑此病。不是湿疹，不是皮炎，不是癣，是掌跖脓疱病！最根本的治疗就是去除异物。

 进入夏秋换季的时节，孩子出现了一些口周、鼻周以及四肢处破溃结黄痂，家长惊慌失措，不知如何去处理。其实是一种常见的皮肤感染性疾病——脓疱疮，由于皮损常有黄色分泌物及黄色厚痂壳，我们也将它形象地称之为“黄水疮”。 一．脓疱疮的病因是什么？ 1、细菌入侵  “元凶”主要是金黄色葡萄球菌，其次为溶血性链球菌，有时二者混合感染。细菌主要侵犯表皮，引起化脓性炎症。   2、皮肤屏障薄弱   机体衰弱或患有瘙痒性皮肤病(如痱子、湿疹、虫咬皮炎)时，皮肤屏障遭到破坏，易引发此病。或由于小儿皮肤薄嫩，此病易侵犯新生儿及儿童，可以通过密切接触或自身接种传播。3、环境  温度较高、出汗较多和皮肤有浸渍现象，有利于细菌在局部繁殖。夏秋季节相对高发。  4、不注意卫生 如果不注意卫生，出了汗也不清洗，衣服不换洗，就容易造成细菌滋生，容易患上脓疱疮，为了预防脓疱疮的发生，需要做好皮肤的清洁，定时洗澡，勤更换衣服，避免过度搔抓皮肤。 5、传染 一个孩子患了脓疱疮，很容易传染给另一个小孩，特别是在幼儿园等孩子很多的地方，很容易发生传染，因此患病孩子要做好隔离工作，避免传染给他人，自己也不要将脓疱抓破，防止造成感染的扩散。二．它是如何感染的？    本病可通过直接接触或自身接种传播。细菌主要侵犯表皮,引起化脓性炎症;凝固酶阳性噬菌体II组71型金葡菌可产生表皮剥脱毒素,引起毒血症及全身泛发性表皮松解坏死;抵抗力低下患者,细菌可入血引起菌血症或败血症,或骨髓炎、关节炎、肺炎等;少数患者可诱发肾炎或风湿热，主要与链球菌感染有关。    患儿皮损里面的黄色脓性分泌物里有大量的致病菌，当其他孩子接触到分泌物（黄水）时，就有可能被传染上。    脓疱疮也会在身体四处传播，先是口周、鼻周，接下来可能是四肢。所以，老辈人所说"黄水疮流到哪里、就长到哪里"，这是有一定道理的。三．脓疱疮的临床表现最初疱液为黄色清亮的液体，之后常在1天内迅速变得浑浊，浓稠的脓液沉积在疱底部，呈现特诊性的半月型；虽然并不多见，但因为它太具有特征性，相信家长看上一眼就不会忘记。这型脓疱疮容易往皮肤深部走，为什么呢？是因为这型脓疱疮常常由金黄色葡萄球菌（金葡）感染所致，金葡分泌一种剥脱毒素A，能溶解皮损周围的组织，所以容易发生宽泛和深在的皮损。脓疱疮常常只是感染皮肤，但当合并一些系统疾病致机体抵抗力下降时，感染可能往深部走，出现蜂窝组织炎；如果病原菌是溶血性链球菌，有可能会出现咽痛，有些孩子会发生急性肾小球肾炎，所以脓疱疮应当积极处理。四．临床上常见分型1接触传染性脓疱疮(impetigocontagiosa)   又称寻常性脓疱疮，是脓疱疮中最常见的一种类型，多见于学龄前儿童，传染性强（自身+他人），皮损好发于颜面、口鼻周围。典型皮损：群集分布的薄壁水疱，迅速转为脓疱，周围有红晕，疱壁易破，露出糜烂面，表面有蜜黄色痂；全身症状：部分患者可伴有发热；并发症：重者可并发淋巴结炎、败血症、急性肾炎。 2深脓疱疮(ecthyma) 又称臁疮,主要由溶血性链球菌所致,多累及营养不良的儿童或老人。好发于小腿或臀部。特征性皮损为典型皮损：炎性水疱或脓疱→向深部发展→中心坏死，表面黑色厚痂，边缘陡峭的溃疡。患者自觉疼痛明显。病程2~4周或更长。 3大疱性脓疱疮(impetigobullosa) 主要由噬菌体II组71型金葡菌所致,多见于儿童,成人也可以发生,特别是HIV感染者。好发于面部、躯干和四肢。皮损初起为米粒大小水疱或脓疱,迅速变为大疱,疱液先清澈后浑浊,疱壁先紧张后松弛,直径1cm左右，疱内可见半月状积脓,疱周红晕不明显,疱壁薄,易破溃形成糜烂结痂,痂壳脱落后留有暂时性色素沉着。典型皮损：直径1cm左右的脓疱，壁薄，周围红晕不明显，破后形成大片糜烂，有时可呈环状，称为环状脓疱疮。 4新生儿脓疱疮(impetigoneonatorum) 是发生于新生儿的大疱性脓疱疮,起病急,传染性强。典型皮损：广泛分布的多发性大脓疱，尼氏征阳性；疱壁薄而易破，疱周绕以红晕。进展迅速，很快波及全身，常伴有高热等全身中毒症状。 5葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征(staphylococcalscaldedskinsyndrome,SSSS）由凝固酶阳性噬菌体II组71型金葡菌所产生的表皮剥脱毒素导致,多累及5岁内婴幼儿。起病前常伴有上呼吸道感染或皮肤、咽、鼻、耳等处的化脓性感染,皮损常由口周和眼周开始，迅速波及躯干和四肢。典型皮损：大片红斑基础上的松弛性大疱，进展迅速，尼氏征阳性，皮损大面积剥脱后留有潮红的糜烂面，似烫伤样外观。手足皮肤可呈手套、袜套样剥脱，口周可见放射状裂纹。常伴有高热、呕吐、腹泻等全身中毒症状。皮损有明显疼痛和触痛。病情轻者1~2周后痊愈,重者可因并发败血症、肺炎而危及生命。  五．确诊依据♕视诊 皮肤上出现破溃、水疱、脓疱、结痂等表现。♕血常规检查  白细胞、中性粒细胞增多。♕细菌培养  金黄色葡萄球菌或乙型溶血性链球菌阳性。♕组织学检查  病理检查发现其病理学改变，有利于确诊。 六．并发症有哪些？1、感染    可伴高热等全身中毒症状，易并发败血症、肺炎、脑膜炎而危及生命。2、口周破损  口周可见放射状裂纹，但无口腔黏膜损害。3、感染  细菌主要侵犯表皮，引起化脓性炎症。4、肾炎或风湿热    少数患者可诱发肾炎或风湿热，主要与链球菌感染有关。5、菌血症、败血症   抵抗力低下患者，细菌可入血引起菌血症或败血症，或骨髓炎、关节炎、肺炎等。6、脑炎、脑膜炎    新生儿严重时可以并发脑炎、脑膜炎，从而危及生命  七．治疗以外用药物治疗为主,皮损泛发或病情严重患者可辅以系统药物治疗。由于个体差异大，用药不存在绝对的最好、最快、最有效，除常用非处方药外，应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。1.外用药物治疗患者在局部外用药前应先清洁患处。可正常洗澡，最好淋浴。①皮损渗出较少时，可直接使用75%酒精消毒。②皮损广泛、渗出较多时，使用0.1%乳酸依沙吖啶溶液、1%~3%硼酸溶液或1:5000高锰酸钾溶液等冷湿敷。③也可局部外用莫匹罗星软膏、夫西地酸乳膏或复方多粘菌素B软膏等抗生素药膏。2.全身药物治疗①首选半合成青霉素或头孢菌素。②青霉素过敏者可选用克林霉素。③如果7天内临床效果不明显，提示可能出现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，可选用夫西地酸或万古霉素，必要时医生会根据药敏结果调整抗生素同时应注意水电解质平衡。必要时可输注血浆或人血丙种免疫球蛋白。 八．防脓疱疮，做好这四点 1.注意居室及个人卫生勤打扫房间、勤洗淋浴、勤换衣、勤剪指甲，禁止抠鼻，保持皮肤凉爽、干燥，养成饭前便后洗手的好习惯。 2.及时就医注意隔离如果单从病名上来看，家长很容易把“脓疱疮”理解为一定是有脓有疱的。但事实并非如此，由于脓疱疮很容易破裂，有时只能看见残留的半月形脓疱或仅剩下脓痂。如果家长发现孩子的头面部、口角、鼻孔周围或四肢有类似的皮肤擦烂、渗水，要警惕脓疱疮。   脓疱疮的传染性极强，容易造成在家中或者学校中多人同时患病，主要是由于一个孩子患病后，家长没有充分重视，患儿与其他小朋友玩耍、接触或共用文具、玩具、游乐设施时，都能通过接触传播细菌，造成其他患儿感染。如果已经发现皮肤有感染、破损、流脓的情况，要及时与其他儿童隔离，避免直接接触传播，避免儿童反复搔抓，及时就医，以防感染加重或多名儿童共患。 3.勤换洗衣物玩具寝具及衣物应以宽松纯棉为主，要求勤换洗，衣物及玩具需经常清洗消毒。 4.限制糖类及脂肪的摄入，增加蔬菜及维生素的摄入量，提高机体免疫力。孩子发病时，一些家长自认为是发生了过敏，常常到药店随意买些药膏涂抹，如市面上很常见的“皮炎平”、“皮康王”、“达克宁”等等，这些药物主要是治疗皮炎湿疹和皮肤癣病的，不但不会治疗脓疱疮，反而会加重病情。   因孩子对脓疱疮缺乏免疫力，去年患脓疱疮的宝宝，今年仍有可能患脓疱疮，家长切不可掉以轻心。

治疗前八年前无诱手掌、脚掌出现大量脓疱，皮肤呈暗红色，在当地医院诊断为“掌跖脓疱病”，曾口服药物及外用药治疗（具体不详），来院就诊。治疗后治疗后15天口服药物、外洗中药和药膏同时使用，半个月左右复查，有明显改善。