帕金森

帕金森叠加综合征很多人听说过帕金森病，但对“帕金森叠加综合征”却知之甚少。这组疾病的症状与帕金森病相似，但更为复杂，治疗也更具挑战性。什么是帕金森叠加综合征？帕金森叠加综合征是一组神经退行性疾病的总称，它们具有帕金森病的主要症状，但同时还有其他神经系统异常表现。这些疾病通常进展更快，对传统帕金森药物的反应也不如帕金森病理想。最常见的类型包括：多系统萎缩(MSA)进行性核上性麻痹(PSP)皮质基底节变性(CBD)主要表现：比帕金森更复杂1.运动症状（与帕金森病相似）动作迟缓、僵硬姿势不稳、步态异常静止性震颤（相对少见）2.叠加症状（这些是区分的关键）自主神经功能障碍：体位性低血压（站立时头晕）、排尿障碍、便秘、出汗异常早期平衡问题：发病早期就出现频繁跌倒眼球运动异常：垂直凝视受限，尤其是向下看困难认知功能下降：早期出现的执行功能障碍、记忆力减a退言语和吞咽障碍：说话含糊不清、吞咽困难3.疾病特有的“红色警报”症状发展迅速对左旋多巴反应不佳两侧肢体同时受影响早期出现频繁跌倒治疗方式：多管齐下的综合管理药物治疗：🔹左旋多巴：虽然效果有限，但仍可尝试🔹其他帕金森药物：多巴胺激动剂、MAO-B抑制剂等🔹对症治疗药物：针对体位性低血压、排尿障碍等特定症状的药物非药物治疗：🔹物理治疗：改善平衡、防止跌倒的训练🔹职业治疗：帮助患者维持日常生活能力🔹言语治疗：改善发音和吞咽功能🔹心理支持：应对疾病带来的心理压力新兴疗法：🔹深部脑刺激（DBS）：对部分患者可能有效，但需严格评估🔹干细胞治疗和基因治疗：尚处于研究阶段患者与家属须知1.安全第一居家环境改造：移除地毯、增加扶手、改善照明预防跌倒：使用助行器、穿防滑鞋防止呛咳：调整食物质地，学习安全吞咽技巧2.日常生活管理规律作息，保证充足休息温和适度的运动，如太极、瑜伽、散步均衡营养，保证充足水分摄入针对便秘：增加膳食纤维，必要时使用温和通便剂3.医疗配合定期神经科随访，及时调整治疗方案记录症状变化，就诊时详细告知医生注意药物副作用，不自行调整用药重要的提醒早期诊断至关重要：叠加症状出现早期（更早）、早期及时各方面配合治疗可以让状态好的病程更长些。如果您或家人出现类似症状，应及时就医神经科，进行专业评估！个体化治疗：每位患者的情况不同，治疗方案需要量身定制。帕金森叠加综合征虽然复杂且具有挑战性，但通过正确的诊断、综合的治疗和全面的支持，患者仍然可以维持较好的生活质量。了解这个疾病，消除误解，给予患者和家庭更多的理解与支持，是我们每个人都能做的贡献。如果您觉得这篇文章有帮助，请分享给更多需要的人。对于神经系统疾病，早认知、早诊断、科学管理，是我们共同的责任。免责声明：本文旨在提供健康知识普及，不能替代专业医疗建议。如有健康问题，请及时就医咨询专业医生。

前段时间，神经内科运动专病门诊来了一位特殊的患者。小张36岁，作为一名程序员，每天“996”的工作压力让他睡眠质量很差，同时头部一侧总有胀痛的感觉，有时还会伴随头晕、恶心、呕吐等症状。在当地社区医院就诊，诊断为“偏头痛”，医生给开了“盐酸氟桂利嗪胶囊10mg/d睡前口服”。吃了一段时间后，小张觉得自己的症状几乎得到了缓解，上班效率也明显提高。因此在这种症状再次出现的时候，小张并没有前往医院复诊而是自行去药店继续买了几盒。然而在坚持服药3个月后，小张感觉左手手指变得“不得劲”——手总是不自主地抖动，打字的时候变得不灵敏，尤其是吃饭夹菜的时候都有困难。这下小张开始坐不住了，怀疑自己得了“帕金森病”，急忙到我院神经内科就诊。医生经过详细地问病史、体格检查、辅助检查，最终认为患者确实是患了“帕金森综合征”，但这个可不是我们平时最熟悉的“帕金森病”，而是“药源性帕金森综合征（DIP）”。DIP概念及定义DIP是由抗精神病药、钙离子通道拮抗剂、胃肠道动力药和抗癫痫药等所致的常见并发症，是中老年人最常见的继发性帕金森综合征。各种药物所致的DIP在临床上并不少见，然而却易漏诊漏治。根据患者的预后分为4种类型：（1）1型为单纯DIP，症状完全而持久地缓解。（2）2型是由于多巴胺（DA）受体阻滞剂引起的不可逆损害，症状持续存在但无进展。（3）3型是症状持续存在并逐渐恶化。（4）4型是症状完全缓解，但停用抗帕金森病药后症状重新出现。其中，3和4型可能是处在帕金森病的临床前阶段。一般来讲DIP是可逆的，但仍有10%的患者会进展为持续性帕金森综合征。DIP危险因素临床研究发现DIP的高危因素包括高龄、女性、致病药物的剂量、种类和疗程、认知功能障碍、迟发性运动障碍、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）和先前存在的锥体外系疾病。DIP临床表现与帕金森病相比，可能提示DIP的特征包括：（1）亚急性发作。（2）无震颤。（3）发病时体征对称。（4）合并迟发综合征。（5）无嗅觉减退。（6）无睡眠障碍和泌尿系统症状。（7）具有两个或两个以下帕金森病基本特征。（8）合并口下颌肌张力障碍。DIP致病药物和机制如前文所述，除了“盐酸氟桂利嗪”会引起药源性帕金森病，目前的研究已经表明，只要能阻断突触后DA受体或导致DA能耗竭的药物都可能诱发帕金森综合征。下面，我们就来看看还有哪些药物会引起DIP。表1DIP危险因素（1）抗精神病药抗精神病药通过阻断DA致病，当阻断75%～80%的DA时即可出现DIP。与第一代抗精神病药相比，第二代和第三代抗精神病药及非经典型抗精神病药发生DIP的风险较低。使用喹硫平出现锥体外系症状及加重帕金森病的风险低，故老年患者使用风险较低；氯氮平致DIP的风险也较低；阿立哌唑明显加重帕金森病的运动症状，临床不推荐使用。（2）抗抑郁药三环类或四环类抗抑郁药，代表药物多塞平、阿米替林等，除作用于去甲肾上腺素和5-羟色胺系统外，同时作用于DA系统，因此易诱发帕金森综合征。SSRI类抗抑郁药，代表药物帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、文拉法辛等，近年来有报告增加趋势，尤为对有原发性帕金森病的患者合用可能加重症状，抗抑郁或焦虑药能增强中枢5-羟色胺活动，抑制DA功能引起药源性震颤麻痹。此外，氟哌噻吨是临床常用的抗焦虑抑郁药，具有与多巴胺D1/D2受体拮抗的高效能噻吨。研究发现约28%的患者出现锥体外系症状。不同剂量具有不同的药理作用，尤其是大剂量氟哌噻吨主要拮抗突触后膜的D1受体，降低DA能活性。（3）胃肠动力药与DIP有关的胃肠动力药包括甲氧氯普胺、氯波必利、伊托必利和多潘立酮，其作用机制是拮抗胃肠道DA的D2受体。其中，甲氧氯普胺是药源性运动障碍最显著的原因，其诱发的DIP在年轻患者常见。多潘立酮不易透过血脑屏障，一般不引起DIP。（4）钙离子通道拮抗剂临床研究发现近1/3长期使用桂利嗪或氟桂利嗪的患者出现DIP，而氟桂利嗪致DIP的风险是桂利嗪的2倍，可能是由于氟桂利嗪半衰期长，药效强，且分子结构比桂利嗪多了与抗精神病药物相似的哌嗪环，易通过血脑屏障与DA的D2受体结合。其他钙离子通道拮抗剂（如地尔硫、氨氯地平、硝苯地平和维拉帕米）风险较低。（5）抗亨廷顿舞蹈症药物抗亨廷顿舞蹈症药物丁苯那嗪可耗竭DA类物质，有可能对突触后膜DA受体有阻断作用而引起帕金森综合征。（6）抗心律失常药抗心律失常药胺碘酮，可引起静止性震颤和强直，可能与基底节纹状体损伤有关。（7）降压药①利血平利血平（目前临床上很少单独使用），其药理作用使交感神经末梢囊泡内递质（去甲肾上腺素和DA）耗竭，因此长期应用易诱发帕金森综合征和抑郁症。复方利血平氨苯蝶啶片中含有利血平，若选择此类药物作为长期降压药，有引起帕金森综合征的风险。②甲基多巴甲基多巴，其代谢产物作为假性递质争占DA的受体，降低DA的浓度，导致帕金森综合征。（8）其他药物以第一代H1受体拮抗剂为主，代表药物异丙嗪、氯雷他定等，均有导致帕金森综合征的报告，应避免长期或大剂量应用。此外，两性霉素B、米诺环素、左氧氟沙星等抗生素静注后，哌替啶、利培酮、曲美他嗪、碳酸锂、丙戊酸、苯妥英钠等药物使用后患者出现帕金森综合征也均有所报道。DIP预防和治疗预防是最重要的治疗，药物引起的帕金森综合征与剂量大小、个人敏感性及服药时长有关。由于DIP是老年人潜在的致残性疾病，最好避免使用任何可能致病的药物，同时应尽量避免联合使用两种及以上具有相似不良反应的药物。对于怀疑有DIP的患者，应立即停药，明确是否为DIP并推断出责任药物。其次，停药并随访至少6个月，可适当给予对症治疗。若不能停药，则尝试减量或换用DIP风险较低的药物；因精神疾病无法停药的患者，可换用风险较低的非经典抗精神病药。一般来说DIP停药后是可逆的，在大多数情况下症状会在4个月内缓解。但也有研究发现停药后DIP可持续超过6个月，甚至可能超过27个月。DIP在临床上易漏诊漏治，但随着诊疗水平的不断提高，越来越多的患者获得了良好的预后。因此，作为临床医生应时刻警惕这种可防可治的医源性疾病，实现早预防、早发现、早治疗的“三早”方针尤为重要。参考文献1.孙玲，贺诗佳，王晓明，等. 药源性帕金森综合征临床特征及诊断进展.中华神经科杂志，2021，54(3):276-280.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20200619-00458.2.PowellA,GallurL,KoopowitzL,etal.Parkinsonisminthepsychiatricsetting:anupdateonclinicaldifferentiationandmanagement.BMJNeurolOpen.2020Jan27;2(1):e000034.DOI:10.1136/bmjno-2019-0000343.Bondon-GuittonE,Perez-LloretS,BagheriH,etal.Drug-inducedparkinsonism:areviewof17years'experienceinaregionalpharmacovigilancecenterinFrance.MovDisord.2011Oct;26(12):2226-31.doi:10.1002/mds.23828.4.KägiG,BhatiaKP,TolosaE.TheroleofDAT-SPECTinmovementdisorders.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2010Jan;81(1):5-12.doi:10.1136/jnnp.2008.157370.5.师佳.氟桂利嗪所致药源性帕金森氏综合征的研究进展[J].中西医结合心血管病电子杂志，2016，4(35):16.声明：本微信公众号所刊载内容不代表本平台观点或立场。文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供参考。来源｜梅斯神经新前沿

帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，主要因黑质多巴胺能神经元变性导致多巴胺缺乏，表现为震颤、肌强直、运动迟缓等症状。饮食因素可能通过影响多巴胺代谢、神经保护或炎症反应等，对帕金森病的发病风险或症状产生影响。以下重点分析蚕豆、咖啡与帕金森病的关联：一、蚕豆对帕金森病的影响蚕豆（尤其是嫩蚕豆）的特殊之处在于含有左旋多巴——这是治疗帕金森病的核心药物（如美多芭）的主要成分，其作用是补充脑内多巴胺的不足。1.可能的益处：辅助缓解症状补充左旋多巴：研究显示，每100克蚕豆中约含50-100毫克左旋多巴（具体含量因品种、成熟度而异）。对于帕金森病患者，适量食用蚕豆可能通过肠道吸收左旋多巴，补充体内多巴胺，暂时缓解运动症状（如减轻震颤、改善运动迟缓）。部分患者反馈，食用蚕豆后短时间内（1-2小时）运动能力有所提升，尤其适合药物起效前的“关期”（症状加重阶段）辅助缓解不适。2.潜在风险：需警惕剂量与相互作用剂量不稳定：食物中左旋多巴的含量远低于药物，且受烹饪方式（如煮熟后流失部分）、个体吸收差异影响，无法精准控制摄入量。若摄入过多，可能导致多巴胺过量，引发异动症（不自主运动）、恶心、呕吐、心律失常等副作用；若摄入不足，则难以起效。与药物的相互作用：正在服用左旋多巴类药物（如美多芭、息宁）的患者，若同时大量食用蚕豆，可能导致体内左旋多巴总量骤增，引发血药浓度波动，增加不良反应风险（如头晕、低血压、精神症状）。特殊人群禁忌：蚕豆病（G6PD缺乏症）患者食用蚕豆可能诱发急性溶血，这类人群需严格避免。3.注意事项蚕豆不能替代药物治疗，仅可作为辅助手段，且需在医生指导下进行（尤其正在用药的患者，需调整药物剂量以避免叠加作用）。初次尝试时应从小量开始（如10-20克），观察是否出现不适（如恶心、异动），并记录症状变化，及时反馈医生。二、咖啡对帕金森病的影响咖啡的主要活性成分为咖啡因，此外还含有绿原酸等抗氧化物质。现有研究多聚焦于咖啡与帕金森病的“发病风险”及“症状改善”两大方向。1.降低发病风险：流行病学研究的支持多项大规模观察性研究（如《美国医学会杂志》《神经病学年鉴》的研究）显示，长期适量饮用咖啡的人群，帕金森病的发病风险显著降低（风险降低30%-60%）。可能机制：咖啡因可能通过抑制腺苷受体（调节多巴胺能神经元活性）、抗氧化（减少神经细胞氧化损伤）、抗炎（抑制小胶质细胞过度激活）等作用，保护黑质多巴胺能神经元。2.对患者的潜在益处：改善症状与非运动问题运动症状：小规模临床试验发现，帕金森病患者每日摄入200-400毫克咖啡因（约2-4杯咖啡），可能轻度改善运动迟缓、肌强直等症状，其机制可能与增强多巴胺能信号有关。非运动症状：咖啡因可能缓解患者的疲劳、嗜睡（帕金森病常见非运动症状），改善注意力和情绪；对部分患者的睡眠障碍（如白天嗜睡）可能有一定缓解，但需避免晚间饮用（以免加重失眠）。3.潜在风险：个体差异与副作用副作用：过量咖啡因（>400毫克/天）可能引发心悸、焦虑、失眠、胃肠不适等，而帕金森病患者常伴随自主神经功能紊乱（如心率异常）或睡眠障碍，需谨慎控制剂量。药物相互作用：咖啡因可能影响某些药物的代谢（如抗抑郁药、镇静剂），与帕金森病常用药物（如金刚烷胺）联用时，可能加重兴奋或失眠症状。4.注意事项预防角度：适量饮用咖啡（每日2-3杯）可能降低发病风险，但尚无明确“推荐剂量”，且不建议通过大量喝咖啡刻意预防（需权衡整体健康，如对心血管、胃黏膜的影响）。患者角度：需根据个体耐受性调整，若饮用后出现不适（如心慌、失眠）应减少或停用；建议在医生指导下尝试，避免与药物冲突。总结蚕豆因含左旋多巴，可能辅助缓解帕金森病症状，但需严格控制剂量并与药物协同，避免风险。咖啡可能降低帕金森病发病风险，且对部分患者的运动/非运动症状有改善作用，但需适量并关注个体反应。无论蚕豆还是咖啡，均不能替代规范药物治疗，所有饮食调整均需在医生指导下进行，结合个体病情（如用药方案、并发症）制定个性化方案。 

帕金森病作为一种慢性神经系统退行性疾病，其病程长、症状复杂，对患者的生活质量及家庭照护提出了极高要求。科学的居家照护与心理支持不仅能延缓疾病进展，更能帮助患者维持尊严与生活能力。居家环境优化：打造安全与便利的生活空间拓宽主要活动区域通道至80-90厘米，移除地毯、电线等障碍物，安装防滑坡道。卧室床边设置可调节高度的扶手，厨房操作台降低高度并配备防滑设备，浴室安装扶手及防滑垫。保持室内光线明亮，家具选择硬质扶手椅，避免过软沙发，减少患者因平衡障碍导致的跌倒风险。日常生活照护：细节决定生活质量​​穿衣与饮食管理​​：选择宽松衣物及魔术贴鞋子；吞咽障碍患者采用糊状食物，少食多餐。​​睡眠​​：睡前避免刺激性活动，可通过音乐、助眠药物改善睡眠质量。​​长期卧床护理​​：每2小时翻身一次，定期清洁皮肤及口腔；进行被动关节活动和呼吸训练，预防关节僵硬与肺部感染。心理支持：驱散疾病阴霾的温暖力量​​情绪疏导与社交互动​​：家属需主动倾听患者诉求，组织家庭聚会营造轻松氛围；鼓励参与病友俱乐部或兴趣小组（如园艺、绘画），减少孤独感。​​认知行为干预​​：帮助患者记录“每日小成就”（如完成康复训练），增强自我效能感；必要时联合抗抑郁药物与专业心理咨询。​​家庭协作与自我调节​​：家属需合理分工，避免“照护倦怠”，定期寻求喘息服务；理解患者动作迟缓是病症表现，以包容态度减少冲突。家庭协作与长期管理策略​​药物与复诊管理​​：督促患者按时服药，记录症状变化，每3个月复诊调整方案；警惕抗胆碱类药物对认知的影响。​​多维度支持体系​​：建立“家属-医护人员-社区”联动机制，利用线上健康平台获取科普知识，参与医院组织的病友交流会。帕金森病的长期管理是一场需要耐心与智慧的“马拉松”。通过环境改造降低意外风险、科学训练延缓功能退化、心理支持重建生活信心，患者与家庭可共同构建抵御疾病的坚固防线。

帕金森病（Parkinson'sdisease,PD）是一种常见的神经退行性疾病，分子影像诊断技术为帕金森病的早期诊断、病情评估、治疗监测及发病机制研究提供了重要手段，PET应用几种不同类型的配体，可评估多巴胺能神经元的完整性，包括与多巴胺转运蛋白和囊泡单胺转运蛋白结合的配体，以及纹状体芳香族氨基酸脱羧酶活性的标志物18F-氟多巴。研究显示，早期帕金森病患者尾状核和壳核对上述所有配体的摄取均减少随着技术的不断进步和新型放射性配体的研发，其在帕金森病的临床应用前景将更加广阔。多巴胺系统显像靶点与机制主要评估黑质-纹状体多巴胺通路的完整性，包括多巴胺转运体（DAT）、囊泡单胺转运体2型（VMAT2）及多巴胺代谢酶活性。影像技术DAT显像：PD患者纹状体DAT结合显著降低，有助于区分PD与特发性震颤（ET）。DAT显像无法区分PD与非典型帕金森综合征（如MSA、PSP），且可能受年龄和药物影响。SPECT示踪剂：如[¹²³I]FP-CIT（DaTSCAN）、[¹²³I]β-CITPET示踪剂：如[¹¹C]PE2I、[¹⁸F]FE-PE2I  2.VMAT2显像（[¹¹C]DTBZPET）：直接量化突触前多巴胺能末梢密度，较DAT更少受代偿调节影响。   3.多巴胺合成能力（[¹⁸F]FDOPAPET）：评估芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）活性，反映多巴胺合成能力。PD患者尾状核/壳核摄取减少。多巴胺转运体（DAT）成像原理：多巴胺转运体（DAT）主要存在于多巴胺能神经元的突触前膜，负责将突触间隙中的多巴胺重新摄取回突触前末梢，维持多巴胺能神经传递的正常功能。帕金森病患者黑质多巴胺能神经元变性丢失，导致纹状体DAT密度降低。通过放射性配体与DAT特异性结合，利用单光子发射计算机断层扫描（SPECT）或正电子发射断层扫描（PET）技术检测放射性信号分布，可反映纹状体DAT密度，从而间接评估多巴胺能神经元的功能状态。影像技术：SPECT示踪剂：如[¹²³I]FP-CIT（DaTSCAN）、[¹²³I]β-CIT。PET示踪剂：如[¹¹C]PE2I、[¹⁸F]FE-PE2I。  临床应用：DAT成像可用于帕金森病的早期诊断，尤其在患者出现运动症状前或症状轻微时，能检测到多巴胺能神经元的早期变性，提高诊断的灵敏度。此外，还可用于帕金森病与其他神经系统疾病的鉴别诊断，如特发性震颤essentialtremor等，这些疾病DAT成像通常正常或仅有轻度改变。  正常对照组的11C-CFTPET/CT脑显像在横断面上为双侧纹状体的摄取呈对称、均匀分布的八字形，而小脑、额叶等其他脑实质区域因无多巴胺转运体分布，表现为无显像剂摄取（图1A）。PD组的纹状体11C-CFT显像剂分布具有显著不对称性，表现为单侧壳核形态、大小异常，且11C-CFT摄取分布减低至缺损（图1B），疾病后期患者可出现双侧壳核或对侧尾状核受累。MSA-P型及PSP患者的纹状体11C-CFT放射性分布也可表现为双侧纹状体大小、形态异常，且11C-CFT摄取分布减低至缺损（图1C、D），但其受累并无明显的不对称性及由后向前的特点，MSA组受损更均匀，PSP组患者多巴胺能系统受损最严重。MSA-C型患者的纹状体11C-CFT摄取分布可无明显异常，与正常对照组相似。图1 正常对照（A）、PD（B）、MSA（C）、PSP组（D）11C-CFTPET/CT图像11C-CFT脑多巴胺转运体PET显影，A.正常对照; B.早期PD患者纹状体囊泡单胺转运体成像（VMAT2）原理：囊泡单胺转运体（VMAT2）主要负责将多巴胺等单胺类神经递质转运至突触前囊泡内储存，在多巴胺能神经递质的储存和释放过程中起关键作用。帕金森病患者黑质多巴胺能神经元变性导致纹状体VMAT2密度降低。利用与VMAT2特异性结合的放射性配体进行成像，可反映纹状体VMAT2的变化，进而评估多巴胺能神经元的功能。临床应用：VMAT2成像可用于帕金森病的早期诊断和病情监测。与DAT成像相比，VMAT2成像在检测多巴胺能神经元早期变性方面可能更为敏感，能够更早地发现疾病的迹象。同时，VMAT2成像还可用于评估帕金森病患者对不同类型药物治疗的反应，为临床治疗提供指导。多巴胺D2受体成像原理：多巴胺D2受体主要分布在纹状体，参与调节多巴胺能神经传递。在帕金森病早期，由于多巴胺能神经元功能减退，突触间隙多巴胺浓度降低，D2受体会出现代偿性上调，随着疾病的进展，多巴胺能神经元进一步变性，D2受体也会逐渐减少。通过使用与D2受体特异性结合的放射性配体进行PET或SPECT成像，可观察到帕金森病患者纹状体D2受体密度的变化。临床应用：D2受体成像可用于评估帕金森病的病情进展和治疗反应。在疾病早期，D2受体代偿性上调，通过监测D2受体的变化，可了解疾病的进展速度。在治疗方面，D2受体激动剂是帕金森病治疗的常用药物之一，D2受体成像可监测药物对受体的占据情况，指导个体化治疗，提高治疗效果。神经炎症成像原理：帕金森病的发病过程中存在神经炎症反应，小胶质细胞被激活是神经炎症的重要特征之一。通过使用与小胶质细胞特异性结合的放射性配体进行PET成像，可观察到帕金森病患者脑内小胶质细胞的激活情况，间接反映神经炎症的程度。临床应用：神经炎症成像可用于帕金森病的早期诊断和病理生理机制研究。早期检测神经炎症反应有助于发现疾病的早期迹象，为早期干预提供可能。此外，通过观察神经炎症在疾病进展中的动态变化，可深入了解帕金森病的发病机制，为开发新的治疗策略提供依据。线粒体功能成像线粒体功能障碍在帕金森病的发病中起重要作用。一些放射性配体可与线粒体电子传递链中的特定复合体结合，通过PET或SPECT成像可检测线粒体功能的变化，为研究帕金森病的发病机制提供新的视角。α-突触核蛋白成像：α-突触核蛋白是帕金森病的病理标志物之一，其在脑内的异常聚集与神经元变性密切相关。目前，正在研发针对α-突触核蛋白的特异性放射性配体，有望实现对帕金森病病理特征的直接成像，为疾病的早期诊断和治疗监测提供更准确的工具。

帕金森病的核心病理是黑质多巴胺能神经元丢失，传统药物虽可缓解症状，但无法阻止神经元死亡。目前，脑深部电刺激（DBS）仍是中晚期患者的“金标准”，通过精准调控脑内异常电活动，可显著改善震颤、僵直和运动迟缓。其优势在于疗效立竿见影、参数可调且安全性经过20余年验证，尤其适用于药物失效或出现严重异动症的患者。近年来，干细胞疗法崭露头角，通过移植多巴胺能前体细胞替代死亡神经元，有望实现病理修复。2025年《自然》两项研究显示，胚胎干细胞和诱导多能干细胞（iPSC）移植后多巴胺摄取量提升44%-63%，运动评分改善超20分。中国首例自体iPSC移植患者术后1月即恢复自主行走。然而，干细胞治疗仍面临免疫排斥、成本高昂及长期致癌风险等瓶颈，且疗效需3-6个月逐步显现。现阶段，DBS与干细胞并非竞争关系，而是互补：DBS可快速控制症状，为干细胞治疗争取时间窗口；而干细胞可能在未来10年内成为早期干预的革新手段。临床建议：对病程＞4年、药物波动显著者，DBS仍是首选；对年轻早期患者，可考虑参与严格设计的干细胞临床试验。治疗选择需遵循个体化原则，在生物修复梦想照进现实前，DBS仍是帕金森病管理的基石。

全球帕金森病新药物研发概览帕金森病新药新疗法一直备受关注。全球范围内，各研究机构和制药企业正积极开发新药，涵盖了临床前到临床Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期各阶段，并针对不同疾病阶段（早期/中期/晚期患者）和不同治疗策略（对症缓解、疾病修饰、神经保护、基因/细胞疗法）进行布局。据统计，截至2024年3月，全球PD在研药物管线共有163项之多（其中87项为对症治疗，76项为疾病修饰疗法），处于Ⅲ期临床阶段的候选药物有16项。许多项目被监管机构授予“快速通道”（FastTrack）资格，加速开发进程。例如，基因疗法AB-1005（AAV2-GDNF）和自体细胞疗法ANPD001均获FDA快速通道认定。下面我们将按疾病阶段和药物类型对全球主要在研新药进行分类综述，并重点介绍其名称、作用机制、研发机构、所处阶段和针对的患者人群。同时，我们也将关注其中具有突破性进展的项目，以及中国企业/机构主导或参与的国际合作研发。01对症治疗在研药物对症治疗药物旨在缓解帕金森病的运动症状（如震颤、僵直、运动迟缓）或管理长期用药引发的波动和并发症。这类药物多针对中晚期PD患者出现的“剂末效应”或异动症等问题进行改进，也有一些用于早期患者替代传统治疗以减少副作用。近年来的研发重点包括更平稳的左旋多巴给药方式、新型多巴胺受体激动剂、以及针对异动症等症状的新机制药物等。改善左旋多巴动力学的制剂：传统口服左旋多巴疗效受限于短半衰期和不稳定吸收，长期使用易出现“开关”波动。为此，多家公司开发了持续给药的新方案。ND0612（三菱田边/NeuroDerm）即是一种创新的24小时皮下持续输注左旋多巴/卡比多巴制剂，通过绕过胃肠道提高左旋多巴生物利用度，可使血浆药物水平稳定，显著延长患者“开”期，减少运动波动。ND0612目前处于Ⅲ期临床，目标用于已有运动波动的中晚期PD患者。类似地，Supernus公司的Apomorphine皮下泵（代号SPN-830）也开发用于晚期患者的持续多巴胺刺激，已在美获批用于控制波动。新型多巴胺受体激动剂：针对早期帕金森患者，一些口服小分子正在开发以替代传统激动剂，从而减少副作用。Cerevel公司开发的Tavapadon是选择性D1/D5受体部分激动剂，每日一次口服。其选择性激活纹状体直接通路，旨在改善运动症状同时避免非选择性激动剂常见的不良反应（嗜睡、冲动控制障碍、幻觉等）。Tavapadon已在早期PD（单药）和晚期PD（合用左旋多巴）两种人群中开展Ⅲ期试验，并在2024年公布了积极的关键研究结果。另一例创新药物P2B001（PharmaTwoB公司）是低剂量普拉克索+低剂量拉沙吉兰的固定复方制剂，用于早期患者的单药治疗。通过低剂量组合，P2B001在保证疗效的同时减少了嗜睡等副作用。其Ⅲ期试验显示耐受性良好、副作用更少，相较标准普拉克索具有优势，目前公司正准备向FDA提交新药申请。非经典靶点的对症新药：除了直接补充或刺激多巴胺，研究者也探索其他神经通路改善PD症状的可能。Cerevance公司的Solengepras（又称CVN424）针对GPR6受体（一种在间接通路神经元高表达的孤儿受体）发挥作用，被视为非多巴胺能的创新疗法。在Ⅱ期研究中，该药物使PD患者每日“关”期显著减少了近1.6小时且不增加典型多巴胺治疗相关的不良反应。Solengepras目前推进至Ⅲ期，用于已有波动的中晚期患者，研究其改善运动症状和潜在的疾病减缓效果。另外，针对长期左旋多巴治疗出现的异动症，多巴胺以外机制的药物如5-HT1A受体激动剂NLX-112、mGluR5受体拮抗剂Dipraglurant等也在进行中期临床研究，初步结果显示可减少异动幅度并改善运动功能。下面的表格汇总了部分主要对症治疗在研药物：注：Dipraglurant曾启动Ⅱb/Ⅲ期试验但由于受试者入组困难中止，后续开发计划调整中。02疾病修饰在研药物疾病修饰疗法（DMT）指有望减缓、停止甚至逆转帕金森病病程进展的治疗手段。这是当前PD研发的最大热点之一。此类候选药物多针对帕金森病的致病机理，如异常蛋白聚集、遗传突变通路等进行干预，因而通常面向早期或中期患者，希望在神经变性尚不严重时起到保护作用。近年来，一系列作用于α-突触核蛋白、LRRK2基因、葡糖脑苷酶（GBA）通路等的创新药物进入临床，有的已进入后期试验阶段。抗α-突触核蛋白疗法：帕金森病特征性的α-突触核蛋白（α-syn）异常沉积被视为疾病驱动因素之一。多个靶向α-syn的抗体正在研发。罗氏与Prothena合作的Prasinezumab率先进入Ⅱ期临床，虽然首次试验未达主要终点，但结果提示某些运动症状进展减缓的信号，后续一项新的II期研究（PADOVA）正在验证其对早期患者的疗效。丹麦Lundbeck公司的LuAF82422是一种IgG1单克隆抗体，可特异结合细胞外聚集的α-synC端。I期数据显示，该抗体能剂量依赖性降低受试者血浆中游离α-syn水平。目前LuAF82422已进入Ⅱ期临床。除被动免疫外，主动免疫疗法方面，美国Vaxxinity公司开发的UB-312疫苗在I期试验中成功诱导了抗α-syn抗体产生，降低了体内α-syn病理信号。2023年UB-312已启动针对早期患者的II期试验，以评估其减缓疾病进展的能力。LRRK2通路抑制剂：LRRK2基因突变是常见的遗传性PD成因之一，即使在散发病例中LRRK2活性也往往升高，导致溶酶体功能障碍和蛋白质代谢异常。Denali和渤健（Biogen）合作开发的LRRK2小分子抑制剂BIIB122(DNL151)是该领域的领军药物，能够透过血脑屏障并有效抑制脑内LRRK2激酶活性。该药被视为潜在首创的疾病修饰剂，当前在开展两个关键临床：一项Ⅲ期LIGHTHOUSE试验专门针对携带致病性LRRK2突变的患者，另一项Ⅱ期bLUMA试验评估其在一般帕金森患者中的效果。值得一提的是，中国已有该药的临床参与。根据登记信息，BIIB122已在中国进入Ⅱ期试验。除了DNL151之外，另一款LRRK2抑制剂DNL201也在早期研究中证明了安全性和有效的靶点占有，支持更大规模试验开展。其他疾病机制靶点：针对帕金森相关的其它致病路径，多种新药正处于临床开发中。例如，葡糖脑苷酶(GCase)激活剂旨在纠正GBA基因突变所致的溶酶体功能障碍——Ambroxol（一种祛痰药）在英国的研究显示其可提高中枢GCase活性，当前由多国合作开展一项大型试验检验其能否减缓PD进展。再如，美国Annovis公司的Buntanetap（ANVS401）是独特的TINAP抑制剂，可同时降低多个有毒聚集蛋白（包括淀粉样前体蛋白、Tau和α-syn）的水平。在Ⅱ期研究中它改善了帕金森患者的运动功能，现已完成针对早期患者的Ⅲ期试验，并计划于2026年提交新药申请。若获批，这将是首个多靶点的口服疾病修饰药物。此外，UCB与诺华合作开发的UCB0599（码名Minzasolmin）是一种α-syn小分子折叠抑制剂，通过阻止α-syn错误聚集来延缓疾病进程。该药物已完成I期，正在进行帕金森患者的Ⅱ期临床。如果这些疗法证明有效，帕金森病有望首次迎来改写病程的药物。下表汇总了部分主要疾病修饰候选药物的信息：注：疾病修饰药物通常在早中期患者中测试，以期在神经元尚存时发挥作用，延缓疾病进展。虽然目前尚无确证有效的DMT上市，但若上述任何一项取得成功，将开创PD治疗新局面。03神经保护在研药物神经保护疗法与疾病修饰概念密切相关，主要关注通过减少神经元死亡和改善神经健康来改变疾病轨迹。这一领域的策略包括抗氧化应激、抗炎、抗凋亡以及提供神经营养支持等。尽管多项早期临床试验（如辅酶Q10、依斯拉米平等）未能证明显著疗效，但新一代候选药物正取得进展，有些已展现出积极信号。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂：这类糖尿病药物因其抗炎和促线粒体功能被寄望用于PD的神经保护。最早的例子Exenatide在一项开放标签研究中引人注目地显示出即使停药后患者运动功能仍优于对照。随后，法国的一项针对早期PD患者的随机对照试验测试了利西那肽（Lixisenatide）。结果显示，连续皮下注射12个月后，利西那肽组的运动症状评分基本无恶化（UPDRSPartIII降低0.04分），而安慰剂组恶化了3.04分。在停药2个月后再评估，利西那肽组的运动评分仍优于对照（平均17.7vs更高）。这提示GLP-1激动剂可能减缓疾病进展。目前英国等地正计划开展Exenatide的Ⅲ期试验。此外，Neuraly公司开发的长效GLP-1类似物NLY01也在进行II期研究，以期验证其神经保护作用。酪氨酸激酶抑制剂：某些激酶的异常活化与神经变性有关，例如c-Abl激酶过度活跃可促进α-syn聚集和氧化损伤。以前用于白血病的尼洛替尼曾在小规模PD研究中显示生化指标改善，但疗效尚不明确。Inhibikase公司开发的IkT-148009（Risvodetinib）是一种选择性的c-Abl激酶抑制剂，已在老年健康人及PD患者中完成I期安全性试验，证明可良好耐受并有效抑制c-Abl活性。过度激活的c-Abl被认为与氧化应激和α-syn病理相关。目前IkT-148009已进入II期临床，用于评估其长期给药是否能够保护神经元、延缓症状进展。抗凋亡和抗炎策略：韩国FAScinate公司开发的KM-819是首个FAF1蛋白抑制剂，通过抑制细胞凋亡通路发挥神经保护作用。FAF1是凋亡信号的关键介质，抑制它有望减缓甚至阻止PD病情恶化。KM-819目前正在进行Ib/IIa期临床。另一值得注意的药物是法国ABScience公司的Masitinib（肥大细胞/微胶质抑制剂），在II期试验中曾报告对帕金森的日常生活能力有一定改善作用，推测其通过抑制神经炎症发挥效果。不过Masitinib的开发因安全性因素在监管上遇到挑战，后续命运未卜。相较之下，更温和的抗炎手段如他克莫司（FK506）衍生物、靶向TNF-α的生物制剂等也在早期研究，但需要更多数据支持。抗氧化剂与线粒体靶向：氧化应激在PD神经元损伤中扮演角色。中国医学科学院药物所正在研发源自中草药的黄青酮（Baicalein），具有抗氧化和铁螯合作用，在动物模型中显示神经保护效果。目前该药作为1类新药在中国处于I期临床。另外，一些小分子如TAK-341（线粒体靶向抗氧化剂）等在海外进入I期测试。虽然抗氧化治疗在此前研究中疗效有限，但新一代化合物可能更有效地穿透血脑屏障并作用于病变部位。下表列举部分具有代表性的神经保护在研疗法：注：许多神经保护策略仍处于探索阶段，需通过更加严谨的Ⅲ期试验来确定其临床疗效。然而，上述进展昭示了未来综合治疗帕金森病的新方向，即在对症治疗的同时联合神经保护手段，以延缓疾病恶化。04基因疗法与细胞疗法基因和细胞疗法代表了帕金森病治疗的前沿方向，试图通过重编程或替代受损的神经系统元件，从根本上改变疾病进程。基因疗法通常利用病毒载体将治疗基因送入大脑细胞，以提高多巴胺合成或释放神经营养因子；细胞疗法则试图补充新的多巴胺能神经元以取代病变细胞。这些疗法主要面向中晚期患者，尤其是对常规药物反应不佳或神经元大幅丧失的病例。近年来多项突破表明，这些高科技疗法已从概念走向临床现实。05基因疗法研发现状帕金森病基因疗法的策略包括：为残存细胞引入能够提高多巴胺生成的酶类、导入神经营养因子基因以保护存活神经元、或沉默致病基因的表达等。多巴胺合成增强：早期的基因治疗尝试如牛津生物医药的ProSavin和Voyager公司的VY-AADC，利用病毒载体将芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）等酶的基因递送至纹状体，以提高残余多巴胺合成。这类疗法针对晚期患者，希望减少对外源左旋多巴的依赖。尽管小规模试验显示运动症状有所改善，例如Axovant公司的AXO-Lenti-PD在开放性试验中一度报告UPDRS-III评分改善约40%，但后续对照研究未能令人满意，相关项目已告一段落。神经营养因子基因：提供营养支持是神经保护的另一思路。重组蛋白直接输注（如GDNF灌注疗法）受限于血脑屏障和弥散范围，而基因疗法可以在脑内持续表达营养因子。美国AskBio公司开发的AB-1005是一种AAV2载体的GDNF基因疗法，通过一次性手术将载体注射到纹状体，使患者自身细胞持续产生GDNF。在I期研究中，该疗法18个月的随访证明手术安全可行。2024年FDA授予其快速通道资格，目前已进入Ⅱ期（REGENERATE-PD研究）以评估疗效。这一项目有望让中期帕金森患者的大脑重新获得营养支持，从而恢复部分功能。致病基因沉默：对于特定基因突变导致的帕金森病，基因干预提供了精准手段。例如，针对LRRK2突变，可利用RNA干扰或反义寡核苷酸（ASO）来降低突变蛋白的产生。Biogen和Ionis公司合作的一款抗LRRK2的ASO（BIIB094）已于2022年进入早期临床测试。同样，抗α-syn的ASO疗法也在前期研究中。不过这类项目进展相对低调，离临床应用尚有距离。值得一提的是，在2024年，多项PD基因疗法获得监管鼓励：除了前述AB-1005外，AskBio的母公司拜耳旗下BlueRock公司也在研发GBA基因替代疗法；另一方面，多个基因疗法项目被英国药监授予“创新通道”（ILAP）资格，加速在欧洲的试验启动。总体而言，基因疗法正在成为帕金森病研发管线中不可忽视的组成部分。06细胞疗法研发现状帕金森病细胞疗法通过移植外源细胞来替代死亡的黑质多巴胺神经元，从而恢复纹状体通路功能。经过几十年研究，细胞来源已从最初的胎脑组织移植发展到多能干细胞定向分化的成熟神经前体细胞，近期临床试验结果令人振奋。胚胎干细胞来源的异体细胞疗法：美国BlueRock公司（拜耳子公司）开发的细胞产品Bemdaneprocel   (DA01)使用人胚胎干细胞分化的中脑多巴胺能前体细胞。2021年FDA授予其快速通道，随后在美加开展了I期临床。最新发表的结果显示，接受高剂量细胞移植的帕金森患者在术后18个月时，移植细胞存活并显像证实多巴胺功能恢复；更令人鼓舞的是，这些患者关闭药物时的运动评分改善了平均23分，且未出现移植引发的异动症。这是首个证明细胞移植在人体内安全且有临床改善的严格试验。该疗法现正筹备进入Ⅱ期，以在更大样本中验证疗效。诱导多能干细胞(iPSC)来源的细胞疗法：日本京都大学的高桥淳教授团队在全球率先将iPSC技术用于PD患者。其制备的异体iPSC来源多巴胺前体细胞于2018年-2020年间植入7名患者脑内，并在2023年公布了I/II期试验结果：所有患者均无严重不良反应或肿瘤形成，6名随访者中有4人OFF状态运动功能改善，平均改善9.5分（20%）。PET成像也显示移植细胞存活并产生多巴胺。这项开创性研究证明了iPSC疗法的安全性和初步疗效。另一方面，美国Aspen   Neuroscience公司则走自体iPSC路线，其产品ANPD001利用患者自身皮肤细胞重编程，从而避免免疫排斥。ANPD001在2023年获得FDA快速通道资格，计划于2024年启动美国首个多中心自体iPSC移植的I/IIa期试验。其他细胞来源与创新给药：除了干细胞衍生神经元，一些研究尝试使用神经干细胞或祖细胞。中国北京协和医院的一项I期研究将人胚胎神经干细胞通过鼻内镜微创移植到帕金森患者脑内，经1年随访证明操作安全可行，7例患者无严重不良反应。这为无需开颅的细胞疗法提供了新思路。此外，基因编辑技术的进步也可能提高移植细胞的功能和安全，例如去除移植细胞中α-syn或HLA分子等。目前，多支国际团队正合作推动细胞替代疗法迈向Ⅱ/Ⅲ期，更加贴近临床应用。下表概括了当前帕金森病基因及细胞疗法的一些重点项目：注：以上列举并非穷尽所有项目。目前帕金森病基因/细胞疗法领域竞争激烈，欧美日中多国团队均有布局，未来几年内或将产生改变游戏规则的突破。中国企业与机构的参与SUBofCHINA中国在帕金森病新药研发中正发挥日益重要的作用。一方面，中国患者群体庞大且未被满足的医疗需求突出，为新疗法试验提供了宝贵机遇；另一方面，国内科研实力和产业投入的增长使得中国团队在一些前沿方向实现领跑或重要参与。中国主导的细胞疗法项目：中国企业在细胞替代疗法领域动作迅速。上海的纽赛尔（UniXell）生物开发的自体iPSC源多巴胺神经元产品UX-DA001于2024年底获得国家药监局临床批件，成为“中国首个、全球第二个”获批临床的iPSC帕金森细胞疗法。该项目计划将患者自身细胞重编程，移植回患者脑内，以期恢复多巴胺功能。同样，武汉睿健医疗（iRegene）的团队开展了名为NouvNeu001的帕金森细胞疗法研究，2023年已在北京医院完成首例患者移植。NouvNeu001使用人工多能干细胞分化的人多巴胺前体细胞，通过一次性手术植入纹状体，用于中晚期帕金森患者。这些研究与国际同步推进，标志着中国在再生医学治疗帕金森方面已跻身第一方阵。中国参与的国际合作试验：许多全球PD新药项目都吸纳中国研究中心或患者参与。例如，Denali/Biogen的LRRK2抑制剂DNL151（BIIB122）已在中国启动Ⅱ期临床，这意味着中国患者有机会率先使用全球最先进的疾病修饰候选药物。又如罗氏的抗α-syn抗体、UCB的UCB0599小分子等国际多中心Ⅱ期试验也将中国纳入研究版图。这些国际合作有助于中国临床医生积累经验，并为国内监管审批提供数据支持。反过来，中国庞大的患者资源和高效的试验推进速度也加速了全球研究进程。中国本土创新药物：除了承接国际项目，中国药企也在自主开发帕金森新药。例如，恒瑞医药开发了新型长效左旋多巴制剂HRG-2010（卡左胶囊），通过特殊缓释技术平稳药效，目前在中国进行Ⅲ期研究以改善晚期患者的“关期”波动。绿叶制药则推出了全球首创的罗替戈汀缓释微球注射剂用于帕金森治疗，该产品已于2020年在中国获批，用于每日一次皮下给药替代传统贴片，减轻了用药不便。另有多家国内单位探索源于中医药的创新，如前述黄青酮、藜芦生物碱类化合物等，丰富了PD药物研发管线。监管支持与展望：中国监管机构近年积极推动创新药物研发，帕金森病领域多款新药被纳入优先审评或突破性治疗程序。例如，上文提到的纽赛尔UX-DA001细胞疗法得以快速获批临床即是一例。在政策和资本的双重支持下，预计未来会有更多中国原创或参与的帕金森新药进入国际舞台，为患者带来福音。综上所述，全球范围内帕金森病新药研发正处于前所未有的活跃时期。从改良现有疗法以更好地控制症状，到开拓全新的疾病修饰、神经保护以及基因和细胞疗法，各种策略在不同疾病阶段齐头并进。不少项目已取得突破性进展（如持续给药泵、D1激动剂、α-syn免疫疗法、干细胞移植等），一些还获得了监管部门的快速通道资格以加速开发。特别值得期待的是，若疾病修饰或神经重建类疗法在临床试验中证明有效，我们将有望迎来帕金森病治疗范式的改变——从单纯对症控制迈向延缓乃至逆转疾病。这对于全球数百万帕金森患者而言，无疑是巨大的希望。参考文献：BioSpace新闻稿. 7MostPromisingDrugs   inParkinson’sDiseaseTreatmentPipeline.等徐锐. 治疗帕金森“利器”将至.中国科学报,2022年6月14日.太平洋证券研报. 多款DMT进入3期阶段，PD药物市场有望快速成长.2024年08月09日AskBio新闻稿. AskBioreceivesFDAFast   Track...forAB-1005GDNFgenetherapy.2024年7月11日AspenNeuroscience新闻稿. FDAGrants   FastTrackDesignationtoANPD001.2023年10月19日Nature期刊. PhaseItrialof   hESC-deriveddopaminergicneuronsforPD.2025年Nature期刊. PhaseI/IItrialof   iPSC-deriveddopaminergiccellsforPD.2025年Parkinson’sNewsToday. NouvNeu001celltherapydoses1st   patientinChina.2023年CureParkinson’s基金会. Parkinson’s   clinicaltrialpipeline:2023update.2023年

帕金森病（PD）患者在长期使用左旋多巴治疗后，超过80%的患者最终会出现症状波动（如“关期”延长、“开期”缩短、剂末现象等）1。在另一项国内的研究中，接受左旋多巴治疗的中国患者在近1年内有29.0%出现症状波动，而10年以上人群中症状波动的发生率则高达68.3%2。在一项针对帕金森患者的问卷调查中，高达66.3%的患者认为改善症状波动非常重要3。因此，对帕金森患者的症状波动现象进行更好的管理对改善患者的生活质量有很重要的意义。     为了更好地协助医生们针对患者个体选择合适的治疗方案，MDS（InternationalParkinsonandMovementDisorderSociety，国际帕金森和运动障碍学会）在2002年第一次基于循证医学证据发表了选择治疗方法的建议，而且之后也在定期更新，最近一次的更新是在2018年。截至目前，针对帕金森病运动症状的治疗方案仍然在不断增加，多项临床试验结果也在陆续发表。因此在2025年，MDS基于102项随机对照试验（RCT，randomizedcontrolledtrial），采用了新的评估方法，系统评估了现有治疗手段（包括药物和手术）的有效性与安全性，为临床决策提供了重要参考（图1）4。         图1在文章中，针对每一项干预措施的疗效评价都采用了两个维度：（1）结局的临床相关性（theclinicalrelevanceoftheoutcome）；（2）证据质量（thequalityoftheevidence）。为了确定临床结局的相关性，如果有临床数据，就会使用相应量表上的最小临床重要差异（MCID，minimalclinicallyimportantdifferences）。对于“开期”时长、“关期”时长以及无异动症的时间长度，最小临床重要差异为每天1小时5。而对于PDQ-39（帕金森病问卷-39项，Parkinson'sDiseaseQuestionnaire-39），最小临床重要差异为5分6。在证据质量方面，采用改良的GRADE方法（modifiedversionofGradingofRecommendations,Assessment,Development,andEvaluations)，基于偏倚风险、不精确性、不一致性、间接性以及发表偏倚的可能性，对每一项干预措施有效性的证据质量进行评估（图2）。     图2沙非胺（既往称沙芬酰胺，safinamide）是新一代的MAO-B（B型单胺氧化酶，monoamineoxidaseB）抑制剂，并且是所有药物中唯一的具有双重作用机制抗帕金森的药物。沙非胺除了通过抑制MAO-B对多巴胺递质的分解代谢外，还可以通过阻滞离子通道的途径来抑制过量谷氨酸的释放来改善帕金森患者的症状7。该篇文献经过筛查最终纳入了4项与沙非胺相关的RCT8-11。在4项RCT中，对比评估了沙非胺和安慰剂之间对于改善“开期”和“关期”时间的疗效。全部试验都观察到了具有临床意义的“关期”时间减少（相比安慰剂组减少约1h），并且增加了不伴有令人困扰的运动障碍的“开期”时间（相比安慰剂组增加约1h），显示了沙非胺对于症状波动者的优越疗效。在PDQ-39评分表方面，其中1项研究8显示沙非胺达到了改善日常生活质量的阈值，另一项研究9提示在沙非胺100mg组中，对于安慰剂，PDQ-39评分的改善也超过了5分的阈值均提示了其在改善帕金森病患者日常生活质量的作用。      另一方面，值得注意的是MDS目前基于现有研究认为，沙非胺是唯一具有双重作用机制（MAO-B抑制和通道阻滞）的抗帕金森药物。而且在药物有效性方面，相比于前两代MAO-B阻滞剂司来吉兰和雷沙吉兰，其对于症状波动的改善有更高程度的证据支持（沙非胺为有效，司来吉兰为证据不足，雷沙吉兰为可能有效）。并且唑尼沙胺（zonisamide）不再被认为是双机制治疗药物，其对症状波动的有效性方面，MDS也基于最新证据也将其从有效调整为可能有效（图3）。         图3此外，IPX066,ER（卡比多巴/左旋多巴缓释剂，LevodopaCarbidopaExtended–Release，IPX066为其研究代码）在治疗症状波动上也有令人满意的效果，而且是唯一被MDS认为有效的Levodopa/PDI（左旋多巴/外周脱羧酶抑制剂）类药物。文中参考了1篇发表于2013年的RCT12。该研究发现IPX066相比对照组在减少“关期”时间上有明显优势（约1.2h，P<0.0001），并且在“开期”时间上也有明确改善（不伴令人困扰的运动障碍的“开期”时间为0.9h,P<0.001；不伴任何运动障碍的“开期”时间为0.7h,P<0.05）（图4）。      图4在外科治疗方面，MDS也对各种治疗方式的临床有效性做了较大的调整。当前，BilateralSTNDBS（BilateralSubthalamicNucleusDeepBrainStimulation，双侧丘脑底核脑深部电刺激术）是唯一被MDS认为有效的术式。而在上一版推荐中同样被认为有效的BilateralGPiDBS（BilateralGlobusPallidusInternusDeepBrainStimulation，双侧苍白球内侧部脑深部电刺激术）和Unilateralpallidotomy（单侧苍白球切开术）现已被调整为可能有效（图5）。         图5时隔7年MDS从数据库中15485篇相关文章最终筛选了102项高质量RCT，并且采用了新的方法来对所有纳入的文章进行治疗有效性分析和证据质量分级。随着时间推移、新药的开发和更多临床试验结果的发表，人们对于帕金森运动波动的理解和治疗观念也随之发生改变：IPX066成为唯一达到有效级别的Levodopa/PDI类药物、普拉克索和罗替高汀的治疗地位仍然稳固、恩他卡朋和雷沙吉兰的有效性级别下降、沙非胺成为唯一有效的双机制药物、唑尼沙胺在有效性级别下降的同时也不再被认为具有通道阻滞的作用、BilateralSTNDBS是当前证据最充分的针对运动波动症状的手术方案。未来随着更多新药的开发和临床试验的进行，治疗的选择仍然可能会出现变化。       MDS最新的循证医学建议确认了沙非胺对于帕金森病症状波动治疗的有效性。作为新一代的MAO-B抑制剂，沙非胺可以抑制MAO-B对于多巴胺递质的代谢，同时调节钠离子和钙离子通道抑制过量谷氨酸的释放，通过目前唯一的双重抗帕金森机制，可以明显减少“关期”时间并且增加不伴有令人困扰的运动障碍的“开期”时间，其在改善PDQ-39评分方面也有一定的优势，并且对于非运动症状也有明显的改善作用13-15。在帕金森病的治疗中，尤其是出现运动并发症的患者，沙非胺将会是很有优势的选择。         参考文献1.StocchiF,AntoniniA,BaroneP,etal. EarlyDEtectionofwEaringoffinParkinsondisease:the DEEP study.ParkinsonismRelatDisord.2014Feb;20(2):204-11. 2.WanY,YuanC.HouX,etal.Wearing-offIdentificationinParkinson'sDisease:Theshapd-woqStudy.FrontNeurol.2020Mar13:11:116.3.WüllnerU,FuchsG,ReketatN,etal.RequirementsforParkinson'sdiseasepharmacotherapyfromthepatients'perspective:aquestionnaire-basedsurvey.CurrMedResOpin.2012Jul;28(7):1239-46.study.ParkinsonismRelatDisord.2014Feb;20(2):204-11. 4.deBieRMA,KatzenschlagerR,SwinnenBEKS,PeballM,LimSY,MestreTA,PerezLloretS,CoelhoM,AquinoC,TanAH,BrunoV,DijkJM,HeimB,LinCH,KauppilaLA,LitvanI,SpijkerR,SeppiK,CostaJ,SampaioC,FoxSH,SilverdaleMA.UpdateonTreatmentsforParkinson'sDiseaseMotorFluctuations-AnInternationalParkinsonandMovementDisorderSocietyEvidence-BasedMedicineReview.MovDisord.2025Mar8.doi:10.1002/mds.30162.Epubaheadofprint.PMID:40055961. 5.HauserRA,GordonMF,MizunoY,etal.MinimalclinicallyimportantdifferenceinParkinson’sdiseaseasassessedinpivotaltrialsofpramipexoleextendedrelease.ParkinsonsDis2014;2014:467131. 6.HorvathK,AschermannZ,KovacsM,etal.ChangesinqualityoflifeinParkinson’sdisease:howlargemusttheybetoberelevantNeuroepidemiology2017;48(1–2):1–8. 7.Calabresip,KulisevskyJ.SafinamideasAdd-onTherapy-MovingBeyondDopamineforaMultifacetedApproachinParkinson'sDisease.EuropeanNeurologicalReview,2017:12(Suppl.5):2-6. 8.BorgohainR,SzaszJ,StanzioneP,etal. Randomizedtrialofsafinamideadd-ontolevodopainParkinson’sdiseasewithmotorfluctuations.MovDisord2014;29(2):229–237. 9.HattoriN,TsuboiY,YamamotoA,SasagawaY,NomotoM.Efficacyandsafetyofsafinamideasanadd-ontherapytoL-DOPAforpatientswithParkinson’sdisease:arandomized,double-blind,placebo-controlled,phaseII/IIIstudy.ParkinsonismRelatDisord2020;75:17–23. 10.SchapiraAHV,FoxSH,HauserRA,etal.AssessmentofsafetyandefficacyofsafinamideasalevodopaadjunctinpatientswithParkinsondiseaseandmotorfluctuations:arandomizedclinicaltrial.JAMANeurol2017;74(2):216–224. 11.WeiQ,TanY,XuP,etal.TheXINDIstudy:arandomizedphaseIIIclinicaltrialevaluatingtheefficacyandsafetyofsafinamideasadd-ontherapytolevodopainChinesepatientswithParkinson’sdiseasewithmotorfluctuations.CNSDrugs2022;36:1217–1227. 12.H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