膀胱癌

中山大学肿瘤防治中心泌尿外科尧凯教授及其团队在泌尿肿瘤权威期刊《EuropeanUrologyOncology》上发表了题为“PrognosticSignificanceofHER2ExpressioninPatientswithBacillusCalmette-Guérin-exposedNon-muscle-invasiveBladderCancer”的研究成果（点击文末阅读原文）。该研究揭示了HER2表达分层能有效预测中、高危非肌层浸润性膀胱癌患者术后接受卡介苗（BCG）膀胱灌注的疗效，有助于提前甄别BCG灌注后高复发风险患者，并提供个体化治疗靶点。此外，研究首次指出，HER2是中高危NMIBC患者BCG膀胱灌注治疗失败的独立预测因子，对于这些患者，靶向HER2的治疗方案值得临床应用。【原文链接】https://doi.org/10.1016/j.euo.2023.10.003此项研究的背景及设计依据膀胱癌是泌尿生殖系统最常见的三大恶性肿瘤，其中超过75%的患者首诊为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），5年复发率高达31%~78%。经尿道膀胱肿瘤电切术是首选治疗，术后病理证实约80%的患者为中危或高危分层。指南建议术后对中、高危风险患者行BCG膀胱内灌注，以减少肿瘤复发和进展风险。然而，患者治疗响应率、耐受性等均存在个体化差异，且部分患者治疗结局差。而缺乏预测患者治疗结局的生物标记物，正是临床长期以来的治疗痛点！一旦卡介苗灌注治疗失败且疾病进展，患者将大概率接受根治性膀胱切除术，严重影响生活质量与远期疗效，还承担卡介苗治疗的额外费用以及并发症风险。为此，及早发现BCG灌注高复发风险的NMIBC患者，并针对性采取积极有效的靶向治疗，可显著提高中、高危NMIBC患者的整体生存。随着ADC类药物进入膀胱癌领域，特别是HER2靶向抗体偶联药物（ADC）用药经验的积累，NMIBC患者的HER2表达水平与BCG灌注治疗疗效可能存在相关性。目前，HER2-ADC已获批用于一线铂类化疗抵抗的HER2高表达局部晚期/转移性肌层浸润性膀胱癌患者。而对于NMIBC患者，尚缺乏大样本量且明确的研究探索HER2表达与BCG灌注的疗效关系。长期的临床实践经验给予我们以下启发：①多数膀胱癌患者为NMIBC；②相当比例NMIBC患者具有HER2表达；③HER2表达水平与BCG灌注治疗NMIBC疗效或存在相关性。因此，HER2表达对于NMIBC治疗的临床意义值得进一步探索。为了验证猜想，开展了这项针对我国中高危NMIBC患者的大规模回顾性临床研究，研究共纳入454例。所有患者在经尿道膀胱肿瘤切除术后2-6周开始膀胱内BCG灌注，并在1年内接受19次治疗的NMIBC患者，并取得314例患者的HER2免疫组化（IHC）结果。希望通过分析IHC结果，探究HER2对于BCG灌注治疗NMIBC患者的疗效预测价值和意义，从而进一步指导临床精准化、个体化治疗患者。此项研究取得的亮点数据有哪些？本研究HER2有明确表达的患者比例高达70.4%，其中HER2表达0，1+，2+，3+的患者分别为29.6%,34.7%,28.7%，7.0%。HER2高表达（IHC：2/3+）是卡介苗膀胱灌注治疗失败的独立不良因素。HER2低表达（IHC：0/1+）的NMIBC患者卡介苗治疗效果显著优于HER2高表达患者。亚组分析表明，高危HER2高表达的NMIBC卡介苗灌注失败的风险最高，3年RFS、PFS分别为35.6%和58.7%；相反，高危HER2阴性的NMIBC患者术后仅接受卡介苗膀胱灌注即可长期获益（5年RFS、PFS：80.8%、92.1%）。研究结果显示，HER2过表达（IHC2+/3+，n=112）患者的5年无复发生存（RFS）率显著低于HER2阴性/低表达（IHC0/1+，n=202）患者（16.5%vs68.0%，P<0.001）。值得注意的是，HER2过表达的高危NMIBC患者失败的风险最高，5年RFS和无进展生存（PFS）率分别仅为19.0%和58.2%。相反，HER2阴性的高危NMIBC患者使用BCG灌注治疗能长期获益，5年RFS和PFS率可达到80.8%和92.1%。上述结果验证了我们的思考，HER2是BCG灌注治疗NMIBC疗效不佳的独立预测因子。并且，研究结果提示，HER2过表达的高危NMIBC患者使用BCG灌注治疗后疾病复发和进展的风险高，对于这些患者，靶向HER2的治疗方案值得临床应用。此外，该研究还发现BCG膀胱灌注前后HER2一直维持在低表达的患者，预后也要显著优于HER2表达升高的患者。为此，针对高危HER2高表达的NMIBC患者，积极且个性化的抗HER2靶向治疗，可能有效预防肿瘤复发并改善预后。此项研究结果对于NMIBC患者管理有何意义？如何看待HER2表达在NMIBC预后判断和治疗格局中的地位？2022年，全国多中心尿路上皮癌（UC）真实世界HER2IHC检测数据结果显示，HER2IHC总体表达率达71%，过表达患者（2+/3+）高达48%。2023年，四川大学华西医院429例UCHER2IHC回顾性数据显示，HER23+为5.6%，HER22+为40.1%，HER21+为34.0%，总体表达率高达79.7%。这些数据也与我们中心的检测数据相一致。已有多项研究显示UC患者HER2表达较高，并证实了HER2与UC患者预后密切相关。这些结果表明有必要进一步检测HER2，并可能将其纳入到分子标志物panel中，从而更可靠地预测侵袭性疾病状态。值得注意的是，HER2表达不仅具有风险评估意义，更是有着指导精准治疗的价值。HER2IHC检测常规化，可帮助UC患者获得最有针对性的治疗，选择最佳治疗方案，同时避免不必要的或失败率较高的治疗所带来的不良反应。因此，我们希望常规HER2检测能往前推，从MIBC与mUC向NMIBC过渡，实现UC全分期常规检测。在本研究中，我们共取得314例患者的HER2IHC检测结果，我们发现在高危的NMIBC患者中，不仅HER2过表达患者与HER2阴性患者之间获益存在明显差距，HER2低表达患者的累积RFS时间也比HER2阴性患者短，说明即便HER2IHC表达程度较弱，但仍与高危NMIBC的治疗结局有较强的关联性。可见，UC全分期HER2IHC分型检测，特别是NMIBC的HER2IHC检测具有很大的临床价值和意义。为了进一步提高NMIBC患者疗效，您未来的研究方向是怎样规划的？抗体偶联药物（ADC）在这一方向非常有前景，针对高危NMIBC未被满足的综合治疗需求，ADC势必将开启全新治疗路径和策略。高危NMIBC是一种异质性较强的肿瘤，大比例患者会出现疾病复发，相当比例患者会出现疾病进展，且不论是复发抑或进展的风险均存在较大变异度。在TURBT后、BCG灌注之前，会对患者进行风险评估，但对于BCG灌注治疗失败的患者，指南“一刀切”地推荐进行RC，并未进一步细分低/中/高危人群、细分治疗方案，而本研究很好地弥补了这方面的空白。我们可以根据患者在BCG灌注治疗失败之前/之后的HER2IHC检测结果来预测有效率，从而带来更好的治疗模式，更好地提升BCG治疗失败患者的疗效。未来，随着UC全分期HER2IHC分型检测向前推进，靶向HER2的治疗方案在NMIBC治疗格局中将更为重要。已有研究显示，HER2靶向ADC（如维迪西妥单抗）治疗高危NMIBC患者，对于取得系统治疗疗效较好甚至达到CR者，能够避免疾病进展从而延迟根治性膀胱切除术（RC），获得高生活质量的长期生存。其实，有27%~51%的膀胱癌患者在TURBT后诊断为T1期，但在行RC时已进展至MIBC，这类肿瘤具有较高的侵袭性并威胁患者生命。在此阶段，我们该如何制定联合治疗方案去避免疾病进展，这是一个刻不容缓的问题。值得注意的是，NMIBC患者分层因素复杂，高危NMIBC患者的风险因素不尽相同，分层因素有待完善和优化，未来或许需要进一步细分人群、细化治疗方案，比如高级别肿瘤、CIS、T1期肿瘤或需要更强的治疗方案，以抵抗其侵袭性更高的生物学行为。本研究发现，HER2表达超越其他病理学生物特征，简单实用，真正与患者预后和治疗选择相关。在结合UC细胞分化程度、临床特征差异、分子病理结果（以HER2为重点）的三维一体的架构，制定临床落地性强，类似于量化评分表的工具来指导我们来预测患者预后以及联合治疗方案选择。未来或可凭借更多有针对性的临床研究深入探索、精准回答，从而改变和优化NMIBC整体治疗策略。同时，我们也希望新的治疗方案不要太复杂，避免给外地就医的患者带来生活不便利性及报销困难问题。只有充分站在患者角度考虑疗效、不良反应、社会、经济等因素，才能为患者带来最佳治疗模式、最大化患者利益。最后，我希望我们泌尿系肿瘤医生能够沉下心来发现问题，并务实地解决每一个临床痛点，从回顾性研究到临床研究，一步步验证哪些方案疗效更好。同时，利用基础研究挖掘新的治疗机制，从而改善药物治疗的短板，推进领域进步。相信随着我国泌尿肿瘤研究更加系统化，未来将大有可为。转自：ioncology肿瘤瞭望https://mp.weixin.qq.com/s/JN_u9WgWmtj5wZqFxnIvRw

随着医学研究的不断深入，膀胱癌的治疗方法也在不断更新。其中，ADC（Antibody-Drug-Conjugates，抗体药物偶联物）靶向药作为一种新型的治疗手段，为膀胱癌患者带来了新的希望。本文将为大家科普膀胱癌治疗中ADC靶向药的相关知识。一、ADC靶向药的作用原理ADC靶向药是一种由单克隆抗体与小分子药物（细胞毒素）偶联而成的药物。它通过单克隆抗体的靶向作用，特异性地识别肿瘤细胞表面的抗原，并利用细胞本身的内吞作用，使化学药物进入肿瘤细胞体内发挥药效，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。由于ADC药物在肿瘤细胞体内才开始释放小分子药物，因此不仅显著提高了药物的安全性，降低了副作用，而且极大地增强了药物的有效性。二、ADC靶向药在膀胱癌治疗中的应用膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其治疗多采取以手术治疗为主，辅助化疗、免疫治疗等方法。然而，对于晚期或转移性膀胱癌患者，传统治疗方法的效果有限。此时，ADC靶向药可以作为一个重要的治疗选择。近年来，多款ADC靶向药在膀胱癌治疗中取得了显著成果。例如，TrastuzumabDeruxtecan（T-DXd）是一款由阿斯利康和第一三共联合开发的HER2靶向ADC药物，已被FDA加速批准用于治疗不可切除或转移性的HER2阳性实体瘤，包括膀胱癌。此外，荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗（爱地希®）也在治疗膀胱癌方面取得了重要进展。三、ADC靶向药的优势与传统的化疗药物相比，ADC靶向药具有以下优势：精准治疗：ADC靶向药通过单克隆抗体的靶向作用，能够精准地识别并杀死肿瘤细胞，减少对正常细胞的损伤。高安全性：由于ADC药物在肿瘤细胞体内才开始释放小分子药物，因此显著降低了药物对正常组织的毒副作用。高有效性：ADC药物通过单克隆抗体的靶向作用，使小分子药物能够高效进入肿瘤细胞体内发挥药效，从而提高治疗效果。四、ADC靶向药的副作用与注意事项虽然ADC靶向药具有显著的优势，但在使用过程中仍需注意以下副作用与注意事项：过敏反应：部分患者在接受ADC靶向药治疗时可能出现过敏反应，如皮疹、瘙痒等。因此，在使用前需进行过敏测试。胃肠道反应：部分患者可能出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。这些症状通常较轻，可通过调整用药剂量或给予对症治疗缓解。血液系统毒性：ADC靶向药可能对血液系统产生一定影响，如白细胞减少、贫血等。因此，在治疗过程中需定期监测血常规等相关指标。总之，ADC靶向药作为膀胱癌治疗的新靶点，为膀胱癌患者带来了新的治疗选择。在使用过程中，患者需根据医生的建议进行规范治疗，并注意监测药物可能带来的副作用。同时，我们也期待更多新型ADC靶向药的研发和应用，为膀胱癌患者带来更多的福音。

肿瘤标志物（tumormarker，TM）是一类在恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的，或由机体对肿瘤反应而异常产生和（或）升高的物质，通常包括蛋白质和糖类。肿瘤标志物可以存在于细胞、组织、血液或体液中，在肿瘤的早期诊断、疗效评估、预后判断以及复发监测中具有重要的应用价值。值得注意的是，肿瘤标志物的检测结果需要结合患者的临床症状、体征、其他辅助检查结果以及病史等综合信息进行解读。如果体检中发现肿瘤标志物升高，建议及时咨询专业医生，并根据医生建议进行进一步的检查和评估。肿瘤标志物的升高并不一定意味着肿瘤的存在，因为它们可能因为其他非肿瘤性疾病（如炎症、良性肿瘤等）而升高。因此，肿瘤标志物通常不用于肿瘤的确诊，而是作为辅助诊断工具。肿瘤确诊通常需要通过病理学检查，如活检或手术取得的组织样本进行显微镜下的检查。在不同的肿瘤类型中，肿瘤标志物的组织分布具有特异性，这为肿瘤的早期发现和精确治疗提供了重要信息。了解常见肿瘤标志物的组织分布，对于肿瘤的个体化治疗和精准医疗具有重要意义。以下是一些常见肿瘤标志物及其在不同组织中的分布情况：胆囊、胆管癌CA19-9：是胆囊癌、胆管癌中最常用的血清标志物之一，也是目前胆囊癌最敏感的指标；CA125：约65%的胆囊癌、胆管癌患者伴有CA125升高；癌胚抗原（CEA）：大约30%的胆囊癌、胆管癌患者会出现CEA水平升高。肝癌甲胎蛋白（AFP）：是肝癌诊断中最常用的血清标志物之一。AFP水平的升高通常与肝癌的发生有关；甲胎蛋白异质体（AFP-L3）：是AFP的一种特殊形式，其升高可以作为肝癌诊断的一个辅助指标，尤其在AFP水平较低时；高尔基体蛋白73（GP73）：可作为早期原发性肝癌的高敏感性标志物，在诊断肝癌时，GP73在敏感性和特异性上都高于AFP。胃癌CA72-4：是目前公认的诊断胃癌较好的肿瘤标志物，特异性优于CA19-9和CEA；胃蛋白酶原（PG）：胃蛋白酶原I和II的水平及其比值对胃癌患者的疗效判定及复发情况具有重要的参考意义；MG7-AG：MG7-AG是一种与胃癌相关的抗原，对早期胃癌有较高的检出率；胃泌素17（G-17）：在健康人体内表达水平较低，当胃炎、胃癌等病理改变发生时，G17表达水平显著升高。胰腺癌CA19-9：是迄今为止报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物。CA19-9水平与肿瘤的阶段有关，可用于监测肿瘤的复发；CEA：是第一个被用于检测胰腺癌的肿瘤标志物，其在胰腺癌中的阳性率约为42.85%；CA50：CA50的正常值＜20μg/L，许多恶性肿瘤患者血中皆可升高，胰腺癌病人的阳性率可达87%；CA24-2：是消化系统尤其是结直肠和胰腺癌的标志物。在对胰腺癌的诊断意义上优于CA19-9，敏感性可达66%～100%；CA72-4：正常人血清中含量＜6U/mL，对胃癌的检测特异性较高，对胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌等亦有一定的敏感性；铁蛋白（SF）：在胰腺癌患者中，SF升高阳性率为61.9%。但SF异常可由多种生理性及病理性原因引起，因此，SF一般要与其他标记物联合检测，提高灵敏度。结、直肠癌癌胚抗原（CEA）：是结直肠癌中研究最广泛的血清标志物之一，其在结直肠癌患者的血清中通常升高。CEA水平的升高与肿瘤的进展和转移有关，并且常用于监测治疗反应和疾病复发；CA19-9：尽管它在结直肠癌中的特异性不如CEA高，但在某些情况下，CA19-9的水平升高也可以作为诊断和监测的辅助指标；CA72-4：它在结直肠癌患者中的表达水平可能会升高，有时被用作辅助诊断和监测肿瘤进展的标志物。乳腺癌CA15-3：是目前乳腺癌最有价值的肿瘤标志物之一，在临床应用广泛，主要用于乳腺癌的辅助诊断、疗效检测及复发预警；CEA：可以在多种肿瘤中检测到，包括乳腺癌。它的升高可以提示肿瘤的存在，但也可能与其他非肿瘤性疾病相关；CA125：CA125在乳腺癌中也可能会升高，尽管它更常见于卵巢癌；人表皮生长因子受体2（HER2）：在某些乳腺癌中过表达，与疾病的侵袭性和预后有关。HER2的状态还可以指导是否使用特定的HER2靶向治疗；雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）：ER和RP的状态有助于确定乳腺癌的亚型，以及患者是否可能从激素治疗中获益。肺癌神经元特异性烯醇化酶（NSE）和胃泌素释放肽前体（ProGRP）：是诊断小细胞肺癌的首选指标；细胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCCA）和癌胚抗原（CEA）水平的升高有助于诊断非小细胞肺癌（包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等）。膀胱癌美国食品和药物监督管理局（FDA）已经批准包含尿膀胱肿瘤抗原（bladdertumorantigent，BTA）、核基质蛋白22（NMP22）等多种尿液检测方法用于临床协助膀胱癌的诊断。因尿液肿瘤标志物检测的敏感性高但特异性较低，临床上尚未广泛应用，尚无能取代膀胱镜检查和尿细胞学检查的尿肿瘤标志物。子宫内膜、卵巢癌CA125：是卵巢癌中最常用的肿瘤标志物，尤其是在浆液性癌中，CA125也可用于监测疗效和疾病复发。人附睾蛋白4（HE4）：对卵巢癌的诊断特异性高于CA125。HE4水平不受月经周期及绝经状态的影响，且在绝经前人群中诊断卵巢癌的特异性优于CA125。ROMA指数：ROMA指数结合了CA125和HE4的血清浓度以及患者的绝经状态，用于提高卵巢癌诊断的准确性。人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）：在卵巢非妊娠性绒毛膜癌中升高。AFP：AFP通常与卵黄囊瘤、胚胎癌和未成熟畸胎瘤相关，是卵巢恶性生殖细胞肿瘤的标志物。CEA：在胃肠道转移性卵巢癌中升高。食管癌鳞状细胞癌相关抗原（SCC-Ag）：是食管鳞状细胞癌的血清标志物。然而，它的敏感性和特异性不高，不能单独作为诊断依据。癌胚抗原（CEA）：可以在多种肿瘤中检测到，包括食管癌。它的升高可以提示肿瘤的存在，但也可能与其他非肿瘤性疾病相关。肾癌M2肾丙酮酸激酶（M2-PK）：主要表达于远端肾小管，对肾细胞癌具有较高的敏感性，被认为是有前途的一种肾癌标志物。组织多肽抗原（TPA）：虽然不是特异性的肾癌标志物，但可以作为监测肾癌病情的一种指标。脂类相关唾液酸（LASA）：作为肾癌肿瘤标志物其敏感性为70%，特异性为82%，有助于肾癌的诊断和病情监测。前列腺癌前列腺特异性抗原（PSA）：PSA是目前最常用的前列腺癌生物标志物，血液中的PSA以游离形式（fPSA）和总PSA（tPSA）存在。临床上，PSA检测用于前列腺癌的筛查、辅助诊断和治疗监测。前列腺癌抗原3（PCA3）：PCA3是一种非蛋白编码RNA，在前列腺癌中过表达，其水平较PSA更具有特异性预测前列腺穿刺活检的结果。α-甲酰基辅酶A消旋酶（AMACR）：是前列腺癌细胞中过表达的一种酶，可作为前列腺癌的辅助诊断标志物。甲状腺肿瘤降钙素（Ctn）：为甲状腺髓样癌血清检测标志物；甲状腺球蛋白（Tg）：可成为分化型甲状腺癌血清检测标志物；癌胚抗原（CEA）：与部分甲状腺髓样癌患者的诊断及临床进展存在相关性。

美国泌尿外科协会（AUA）/泌尿肿瘤学会（SUO）指南修订的目的是为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的有效循证治疗策略提供进一步参考。近期，AUA/SUO非肌层浸润性膀胱癌2024修订版发表于《TheJournalofClinicalInvestigation》杂志，其中，对组织学变异、膀胱癌诊断后尿液标记物、膀胱灌注治疗、卡介苗（BCG）维持治疗、增强膀胱镜检查以及未来方向进行了更新，对方法论和参考文献部分做了进一步修订。一组织学变异如果正在考虑对组织学变异的患者进行膀胱保留治疗，则临床医生应在初次经尿道膀胱切除术（TURBT）后4-6周内重新进行TURBT分期。（专家意见）2021年，Iida等人发现，组织学变异的存在是总体生存率较差的独立预测因素，支持组织学变异的高风险性质。因此，具有混合组织学特征的患者通常不是膀胱保留治疗的理想候选者，最好采用积极的治疗方式。由于组织学变异高发，临床医生应考虑提供初始根治性膀胱切除术。（专家意见）先前引用的Iida等人的研究支持对卡介苗（BCG）无反应的NMIBC患者存在组织学变异时，进行根治性膀胱切除术的基本原理。二膀胱癌诊断后的尿液标记物对于NMIBC患者，临床医生可以使用生物标志物UroVysion荧光原位杂交技术（FISH）来评估膀胱灌注BCG的反应，并对可疑的标志物进行检测（UroVysion和ImmunoCyt）。（专家意见）BCG注射后立即出现的炎症反应可能会影响尿细胞学检查的准确性。尿液标记物可用于评估膀胱内BCG治疗的反应。多项研究表明BCG反应与疾病进展之间可能具有相关性。完成诱导BCG后出现持续阳性的UroVysionFISH可能预示着BCG治疗的反应较差，且复发和进展的可能性较高。临床医生可以使用UroVysionFISH作为预测膀胱内BCG治疗反应的早期指导。三膀胱灌注治疗；BCG/维持；化疗/BCG组合对于疑似或已知低危或中危的膀胱癌患者，临床医生应考虑在TURBT后24小时内进行单次术后膀胱内灌注化疗（例如吉西他滨、丝裂霉素C）。对于疑似穿孔或广泛切除的患者，临床医生不应使用术后膀胱内化疗。（中等推荐；证据强度：B级）多项研究已证明TURBT后单次膀胱灌注化疗可减少肿瘤复发，且不会影响疾病进展或生存。SWOG0337研究表明，与生理盐水相比，单剂量膀胱内吉西他滨（2g溶于100mL生理盐水）灌注，可减少低级别膀胱癌Ta期的复发，相对风险降低35%，且4年后绝对风险降低10%-15%。试验中任何患者均未出现4-5级不良事件，且吉西他滨与生理盐水之间的3级不良事件发生率相当，强调了吉西他滨的安全性。此外，膀胱内丝裂霉素C和表柔比星也已作为单次膀胱内灌注化疗药物进行研究，最近发表的一项试验证实了同时使用这两种药物可降低相对风险31%。对于在完成足够的BCG治疗（两个诱导疗程或一个诱导疗程加一个维持周期）后12个月内持续性或复发性的高级别NMIBC患者，若不愿意或不适合进行膀胱切除术，则临床医生可建议其参加临床试验、替代性膀胱灌注治疗（即nadofaragene[firadenovec-vncg]）或替代性膀胱灌注化疗（即吉西他滨/多西他赛）。临床医生还可以在完成足够的BCG治疗后12个月内向原位癌（CIS）患者提供帕博利珠单抗进行系统的免疫治疗。（有条件推荐；证据强度：C级）2022年12月，FDA批准nadofaragene（firadenovec-vncg）用于治疗高危BCG无反应NMIBC伴或不伴乳头状瘤的CIS患者。III期数据研究结果显示，首次给药后3个月时的完全缓解率为53.4%，并且45.5%的完全缓解者在12个月时仍可保持完全缓解。吉西他滨和多西他赛序贯膀胱灌注在目前正在研究的BCG初治患者组中显示出疗效。一项针对276例至少接受了一个诱导疗程（每周1次，持续6周）的NMIBC患者的多机构综述显示，1年无复发率为65%，2年无复发率为52%。四膀胱切除术在NMIBC中的作用对于经两个BCG诱导周期或BCG维持治疗后一年内疾病持续或复发的高危患者，临床医生应提供根治性膀胱切除术。（中等推荐；证据强度：C级）最近的一项研究表明，肾小球滤过率低、组织学变异且T＞3cm的患者，如果对BCG无反应，其预后可能特别差，因此，这些患者应优先考虑根治性膀胱切除术。五增强膀胱镜检查对于NMIBC患者，如果可以的话，临床医生应在TURBT时提供蓝光膀胱镜检查（BLC），以提高检出率并减少复发。（中等推荐；证据强度：B级）PHOTO试验表明，在初始TURBT同时接受BLC与白光膀胱镜检查（WLC）的中高危NMIBC患者中，未发现其44个月内的复发或进展率存在差异。另一项研究纳入了538名初步临床诊断为中/高风险NMIBC的患者，患者被随机分配到英国几个中心接受白光或蓝光切除术，在44个月时，复发的HR为0.94（95%CI：0.69-1.28；P=0.70）且组间进展无显著性差异。但切除的标本中仅13%存在CIS；因此，在这项研究中，蓝光检测出最多"遗漏"肿瘤的关键群体被忽略了。且该试验在招募全部患者之前公布，具有足够的能力来检测组间差异。其他五项系统评价显示，与WLC相比，接受BLC的患者复发率降低。对于NMIBC患者，临床医生可以考虑使用窄带成像（NBI）来提高检出率并减少复发。（有条件推荐；证据强度：C级）一项对600名接受白光/白光或白光/NBI膀胱镜检查的患者进行的随机试验显示，对于先前诊断的高危NMIBC，接受NBI检查的患者在复发方面没有获益。最近的四项系统评价比较了WLC与白光+NBI。一项系统评价发现，对于疑似或确诊的NMIBC患者，与单独使用WLC相比，接受白光+NBI的患者复发率有所改善。其他三项系统评价发现WLC与白光+NBI膀胱镜检查的复发率没有差异。指南修订专家组认可NBI技术对许多临床医生来说是容易获取的。虽然目前并没有充足证据证明NBI可以减少复发，但也没有证据表明患者使用它会产生额外的风险。六未来发展方向新型尿液生物标志物使用CXBladder平台在高级别NMIBC患者监测人群中检测高级别疾病的灵敏度取得了显著进步。此外，Rose等人最近发表的综述文章中概述了尿细胞游离DNA在NMIBC患者检测和分子风险分层中的应用，有望在未来的临床实践中发挥作用。提高BCG功效或管理BCG失败的新型药物在最近的Quilt-3.0-32试验中，Suderman等人联合使用BCG和nogapendekinalfainbakicept（一种IL-15超级激动剂）在BCG无反应的CIS和乳头状膀胱癌中实现了45%的1年无病生存率，且毒性有限。随着这一领域研究的继续，我们可能会看到此类患者可用的治疗方案数量有所增加。影像学mpMRI的出现提高了NMIBC和MIBC分期的准确性。使用膀胱成像报告和数据系统（VI-RADS）与最先进的3TeslaMR系统相结合，在高风险NMIBC患者中检测MIBC具有出色的灵敏度和特异性。如果可重复性好，这种形式的成像可能会减少患者再次TURBT的负担，并扩大MIBC患者的选择以接受更合适的治疗。参考文献：[1]ChangSS,BoorjianSA,ChouR,etal.DiagnosisandTreatmentofNon-MuscleInvasiveBladderCancer:AUA/SUOGuideline.JUrol.2016;196(4):1021-1029.doi:10.1016/j.juro.2016.06.049转载自：医脉通https://mp.weixin.qq.com/s/HMTOIY0gR3X0xbjGZfJntw

膀胱癌术后输尿管皮肤造口患者，既往一直在外地更换支架管，近期尿液混浊 黏稠度增大，反复发热伴间断寒战，体温最高40度，于外地更换支架管无效，更换后管路迅速堵塞。来我院后完善CT检查提示左侧肾积水，PCT12ng/ml，结合临床表现考虑肾积脓可能性大。给予更换10F支架管，并在控制压力的情况下冲洗肾盂，冲出脓液约100ml，后患者尿液逐步恢复清亮，PCT恢复正常。建议皮肤造口患者尿液混浊尽早处理，积脓后风险极大，也增加了治疗难度。

简介膀胱癌是我国居民常见的恶性肿瘤之一，临床上75％的膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌，术后复发率高。膀胱灌注治疗是向膀胱内注入细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞，或注入免疫制剂直接或间接诱导体内发生局部免疫反应，从而降低肿瘤复发和进展的风险。泌尿外科设有专科灌注门诊和膀胱灌注治疗室。灌注治疗室（大兴）位于北京大学第一医院（大兴院区）门诊楼A区四层（紧邻泌尿外科诊区），灌注治疗室（中心院区）位于北京大学第一医院（中心院区）门诊楼二层，房间整洁宽敞，共有4张治疗床，可同时进行灌注操作。我们秉承“便捷、高效、安全、人文”和“以患者为中心”的理念，为患者提供专业的优质服务。服务对象膀胱肿瘤TURBT术后、具有较高复发或进展风险的患者。就诊流程第一步：【首次灌注】需要携带：住院病历复印件（含医嘱单、手术记录和病理结果）、门诊病历，预约主诊医生号源进行复诊。主要挂号方式如下：【非首次灌注】膀胱灌注当日于膀胱灌注治疗室预约下一次“膀胱灌注治疗”专科号源。第二步：主诊医生为您制定治疗方案后，请携带主诊医生门诊病历（含灌注治疗方案）前往膀胱灌注治疗室预约膀胱灌注治疗专科号源。第三步：膀胱灌注治疗当日缴费取号、分诊台自助报道机刷卡报到后，持当日尿常规/血常规化验结果，依次就诊。第四步：由医生判断患者是否具备灌注条件，并在化验单上签字确认后开具处方。第五步：持已缴费的药物处方/导诊单、灌注操作费用导诊单、灌注证明单及就诊病历前往膀胱灌注室行灌注治疗。第六步：灌注操作前，请患者说出自己的名字及灌注药物，由医生和护士再次核对无误后执行灌注操作。第七步：灌注结束后，当日于膀胱灌注治疗室预约下一次的“膀胱灌注治疗”专科号源。注意事项：就诊当日1.第一次膀胱灌注治疗的病人需携带：住院病历复印件（含医嘱单、手术记录、病理单）及主诊医生的门诊病历（含膀胱灌注治疗方案）。2.请第一次膀胱灌注治疗就诊患者携带2日内血常规及尿常规检查结果（如未检查可由护士协调优先开具化验单）。3.处方内口服药及部分灌注药物需患者自行前往门诊药房取药。4.灌注前请先到卫生间排尿，排空膀胱。5.药物膀胱内留存时间：吡柔比星（THP）灌注30分钟后排尿；表柔比星、吉西他滨灌注60分钟后排尿；卡介苗（BCG）、丝裂霉素灌注60-120分钟后排尿。6.为创造良好的灌注治疗环境，避免交叉感染，请家属在候诊区等候，如有需要护士会通知家属协助。7.由于物品存放空间有限，贵重物品请自行妥善保存。膀胱灌注治疗门诊时间周一下午、周二下午（大兴院区）周三下午、周四下午（中心院区）

免疫治疗的发展为恶性肿瘤的诊疗带来了全新的思路，已成为泌尿肿瘤不可或缺的治疗手段。随着CheckMate-274研究取得突破性进展，尿路上皮癌辅助治疗免疫时代的大门已然打开。2023年1月，纳武利尤单抗成为我国首个且目前唯一获批用于尿路上皮癌辅助治疗的PD-1抑制剂。随后，在2023年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）和美国泌尿外科协会年会（AUA）上，CheckMate-274研究3年随访数据的更新更是给学界带来极大的惊喜，为尿路上皮癌辅助免疫治疗树立了新标准。本辑由南京医科大学第一附属医院吕强教授、中国医科大学附属第一医院刘涛教授、青岛大学附属医院王科教授专家访谈系列节目，大咖同道共话尿路上皮癌术后辅助治疗格局的改变以及新标准的建立。有的放矢辅助免疫治疗成为高复发风险尿路上皮癌治疗优选尿路上皮癌是泌尿系统的常见肿瘤之一，其中膀胱尿路上皮癌占比为90%-95%。根治性切除术是尿路上皮癌的主要治疗方式之一，但尿路上皮癌术后出现复发或转移的患者比例较高且预后较差。数据显示，肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者术后5年复发率约30%，近80%复发患者在1年内死亡。因此，存在高复发风险的尿路上皮癌患者仍存在很大未被满足的临床需求。刘涛教授表示，手术切缘阳性的患者¹、行新辅助化疗术后且病理分期≥ypT2的患者²、未行新辅助化疗且术后病理分期≥pT3的患者³以及淋巴结阳性的患者⁴，都是尿路上皮癌高复发风险人群。积极进行术后辅助治疗，可以显著改善这部分人群的生存获益。对于术后辅助治疗方案的选择，刘涛教授指出，对根治性切除术后的高复发风险患者，通常选择含铂类联合化疗。但是患者是否愿意接受化疗、是否耐受化疗、化疗可能导致的过度治疗以及化疗易受术后并发症影响导致治疗延迟等情况限制了化疗的使用。因此，辅助化疗的应用并不广泛。中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌指南⁵提及术后辅助放疗可能可以提高部分患者的局部肿瘤控制率，但是证据等级并不高。同时，放疗方案和疗效的难以统一、放疗导致的放射性不良反应也限制了辅助放疗的应用。免疫时代的到来，无疑是尿路上皮癌的福音，刘涛教授补充道。在尿路上皮癌辅助免疫治疗领域的探索中，虽然IMvigor010试验⁶最终只取得阴性结果，但CheckMate-274研究⁷达到了主要研究终点，纳武利尤单抗组的中位无病生存期（DFS）较对照组翻倍，为患者带来了深入、持久的获益。可以说CheckMate-274研究的成功，开启了尿路上皮癌辅助治疗的免疫新时代，并成功改写了国家综合癌症网络（NCCN）和CSCO等一众国内外权威指南。纳武利尤单抗在国内获批此适应症，将造福更多中国尿路上皮癌患者。吕强教授总结道，既往高复发风险尿路上皮癌患者的常规选择是化疗，但患者可能无法耐受全剂量化疗以及化疗的副作用等都为患者治疗的依从性和完整性带来局限。想要真正提高患者的长期生存获益，综合治疗非常关键。CheckMate-274研究达到了阳性结果，在尿路上皮癌辅助治疗领域取得重大突破，打开尿路上皮癌辅助治疗免疫时代的大门，为患者带来了切实的临床获益。一枝独秀纳武利尤单抗辅助治疗为患者带来长期获益基于顺铂的化疗方案，特别是新辅助化疗可以改善尿路上皮癌患者的预后，但术后辅助化疗作用仍存在一定争议。随着治疗方式的不断拓展，辅助免疫治疗的探索逐渐丰富，并取得惊艳成绩。王科教授表示，CheckMate-274研究⁷是全球首个证实免疫疗法辅助治疗肌层浸润性尿路上皮癌，可显著降低患者疾病复发风险的多中心全球III期研究。2023ASCO-GU和AUA年会上最新公布的36.1个月随访数据⁸显示：在所有随机（ITT）人群中，纳武利尤单抗组的DFS是对照组两倍以上（22.0个月vs.10.9个月），复发或死亡风险降低29%。 图1 与安慰剂相比，纳武利尤单抗在ITT人群和MIBC亚组人群的DFS获益在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，纳武利尤单抗组的中位DFS甚至达到对照组的6倍以上（52.6个月vs8.4个月），复发或死亡风险降低48%。此外，纳武利尤单抗组的尿路外无复发生存期（NUTRFS）、无远处转移生存期（DMFS）和PFS2结果均具有优势。同时，在MIBC亚组中，纳武利尤单抗组的DFS是对照组的近3倍（25.6个月vs8.5个月），疾病复发或死亡风险降低37%；NUTRFS、DMFS等结果均与所有随机人群保持一致。 图2 PD-L1表达≥1%时，与安慰剂相比，纳武利尤单抗在所有随机人群和MIBC亚组人群的DFS获益王科教授表示，CheckMate-274研究的数据一经公布就引起全世界的广泛关注，随着随访时间延长至36.1个月，纳武利尤单抗在所有随机人群的获益始终如一。同时，MIBC人群的获益与所有随机人群保持一致。无论患者PD-L1表达情况如何，纳武利尤单抗组的NUTRFS与DMFS、PFS2结果均具有优势，研究中也未观察到明显的安全性事件。“此次3年随访数据的更新进一步为纳武利尤单抗辅助治疗作为高复发风险尿路上皮癌术后的标准治疗提供了有力的循证医学证据。”吕强教授同样认为CheckMate-274研究取得了令人惊喜的长期随访结果，并期待后续OS数据的公布。同时，吕强教授提到，CheckMate-274研究有多个国内医疗中心参与，纳入了为数不少的中国尿路上皮癌患者，他们也从中获益，为中国尿路上皮癌患者带来了更多的选择。另开生面纳武利尤单抗树立尿路上皮癌辅助治疗新标准基于辅助化疗EORTC30994⁹、POUT¹⁰等研究结果，CSCO指南对尿路上皮癌进行了术后辅助化疗的推荐，不过刘涛教授表示，这些研究结果不甚理想，患者长期获益并不明确，缺乏高质量、高级别的循证医学证据；加之患者对化疗的抗拒或不耐受，导致辅助化疗的地位十分尴尬，无法很好地满足临床需求。而CheckMate-274研究证实，无论患者PD-L1表达状况如何，纳武利尤单抗组的DFS获益均十分显著。如此高级别循证医学证据的出现，给了临床医生和患者极大的信心。作为国内首个且目前唯一获批用于尿路上皮癌术后辅助治疗的PD-1的抑制剂，纳武利尤单抗革新了尿路上皮癌术后辅助治疗的格局，树立了尿路上皮癌辅助治疗的新标准。刘涛教授认为，随着纳武利尤单抗临床使用经验的不断丰富，成功病例的不断增多，其在真实世界中的表现可能会更加亮眼，迈向尿路上皮癌治疗的新高峰。吕强教授补充道，对于高复发风险尿路上皮癌患者，术后是否需要辅助治疗、辅助治疗如何开展始终是困扰泌尿外科医生的一大难题。CheckMate-274研究的成功带来了很好的循证医学证据，临床医生有了治疗依据，患者也可以从辅助免疫治疗中获益，让我们期待后续研究数据的披露以及各中心小样本研究的总结带来更多的惊喜。方兴未艾免疫治疗引领尿路上皮癌治疗新风向在尿路上皮癌领域，以纳武利尤单抗为代表的免疫治疗已实现从晚期二线、晚期一线到术后辅助治疗的全面探索，展示出了良好的应用前景。王科教授表示，CheckMate-274研究的成功，为尿路上皮癌的辅助治疗提供了指导作用。随着免疫治疗的探索从晚期后线向局部晚期围术期治疗甚至疾病更早期覆盖，极大改变了尿路上皮癌的治疗格局。同时，免疫治疗的前移、与靶向和ADC等药物的联合使用，也是对现有保膀胱策略的有益补充与探索。王科教授谈到，免疫治疗已成为尿路上皮癌治疗领域的研究热点和关键一环。未来尿路上皮癌的治疗，也会与前列腺癌和肾癌一样，向着全程化、多元化、分阶梯的治疗方式转变。我们需要开展多层次、多学科的MDT综合诊疗，完善患者的全程管理，以最大化患者的临床获益。吕强教授指出，免疫治疗前移的策略非常正确。因为在疾病早期阶段，患者自身免疫状态较好，此时免疫治疗的疗效更好。像纳武利尤单抗这样有着充分临床证据获益的药物，通过不同方案的联合使用，可以为临床医生带来更丰富的治疗选择。随着未来研究的不断深入，相信我国尿路上皮癌的诊疗将会迎来全新的发展，尿路上皮癌患者的生存获益和生活质量都会得到进一步的提高。参考文献：1.XylinasE,etal.Predictorsofsurvivalinpatientswithsofttissuesurgicalmargininvolvementatradicalcystectomy.AnnSurgOncol.2013;20(3):1027-1034.2.lverG,etal.NeoadjuvantGemcitabine-CisplatinPlusRadicalCystectomy-PelvicLymphNodeDissectionforMuscle-invasiveBladderCancer:A12-yearExperience.ClinGenitourinCancer.2020:18(5):387-394.3.MadersbacherS,etal.Radicalcystectomyforbladdercancertoday-ahomogeneousserieswithoutneoadjuvanttherapy.JClinOncol.2003:21:690-696.4.HautmannRE,etal.Radicalcystectomyforurothelialcarcinomaofthebladderwithoutneoadjuvantoradjuvanttherapy:long-termresultsin1100patients.EurUrol.2012;61(5):1039-1047.5. 2022版CSCO尿路上皮癌诊疗指南.6.BellmuntJ,etal.IMvigor010StudyGroup.Adjuvantatezolizumabversusobservationinmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(IMvigor010):amulticentre,open-label,randomised,phase3trial.LancetOncol.2021Apr;22(4):525-537.7.DeanF.Bajorin,etal.Firstresultsfromthephase3CheckMate274trialofadjuvantnivolumabvsplaceboinpatientswhounderwentradicalsurgeryforhigh-riskmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(MIUC).JournalofClinicalOncology.202139:6_suppl,391-391.8.MatthewI.Milowsky,etal.Resultsfromtheextendedfollow-upinpatientswithmuscle-invasivebladdercancerintheCheckMate274trial.2023AUA.Abstractnumber23-9988.9. OhlmannCH,etal.ImmediateVersusDeferredChemotherapyAfterRadicalCystectomyinPatientswithpT3-pT4orN+M0UrothelialCarcinomaoftheBladder(EORTC30994):AnIntergroup,Open-label,RandomisedPhase3Trial.LancetOncol2015;16:76-86.EurUrol.2015Dec;68(6):1104-5.10. BirtleA,etal.Adjuvantchemotherapyinuppertracturothelialcarcinoma(thePOUTtrial):Aphase3,open-label,randomizedcontrolledtrial.Lancet2020Apr18;395(10232):1268-1277.原文转自公众号：医脉通肿瘤科https://mp.weixin.qq.com/s/MzCThn57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膀胱癌（尿路上皮肿瘤）主要的手术方式有两种：（1）经尿道膀胱肿瘤电切手术（TUR-BT），和（2）根治性膀胱全切和尿流改道手术（RC）。（1）经尿道电切（TUR-BT）术后的注意事项：1.术后通常会留置三腔导尿管，术后接盐水的持续冲洗，冲洗时间依手术创面大小和冲洗颜色而定，一般不超过24小时。2.大部分患者会在术后至24小时之间进行化疗药物的即刻膀胱灌注，药物停留时间30分钟以上即可。3.尿管拔除时间一般是48小时，但创面大或者合并尿道狭窄的患者会延长，遵从医嘱。4.带尿管期间建议多饮水，保证每天尿量2000ml（心功能不全和肾功能不全患者例外）。5.一定要在电切病理结果回报后再看手术医生门诊，确定进一步治疗策略。包括：（a）部分患者需要进一步做根治手术，（b）部分患者需要进行二次电切手术，（c）部分术后需要在门诊长期化疗药物膀胱灌注，（d）部分患者需要随访复查。6.所有保留膀胱的患者在术后需要规律复查，通常建议：术后第一年，每三个月一次膀胱镜检查，每年一次泌尿系统强化CT，再没有复发的前提下，术后第2-3年，每半年一次膀胱镜，每年一次泌尿系统强化CT，之后每年一次膀胱镜和泌尿系统强化CT。特殊病例需要遵从医嘱。7.除职业暴露因素致病之外，对其他生活方式没有限制。（2）膀胱根治切除（RC）术后的注意事项：1.该手术创伤大，术后合并症发生比例高，在任何不适的情况下，都建议及时到医院就诊（急诊或者门诊，根据不适的严重程度）；2.绝大部分尿流改道方式为回肠通道腹壁造口，术后短期肠道合并症经常发生（粘连性肠梗阻），建议出院后一个月内饮食为半流食，一个月后回复普通饮食。3.回肠造口内通常会留置两根输尿管支架管，建议在术后4-6周到门诊拔除。极少部分患者在拔除后出现会出现发热，腰痛，这种情况要及时去急诊。4.要注意手术切口情况，术后一般3-4天换药，术后12-14天拆线；5.在手术病理结果出来后，要看手术医生门诊，决定下一步是否需要辅助治疗，和辅助治疗的方式。6.回肠腹壁造口需要定期在在造口门诊就诊，造口相关问题也有门诊造口师来解决。7.腹壁造口旁疝是经常发生的合并症，控制体重是减少造口旁疝唯一有效的预防方式。8.肿瘤相关复查时间间隔和项目要依照术后病理分期来定，以T2N0为例，通常建议术后半年复查胸部CT平扫和泌尿系统强化CT，如果没有复发进展，术后两年改为每年一次。9.除了控制体重和定期看造口门诊之外，对日常生活方式没有限制。

膀胱癌，全球第十大常见恶性肿瘤，其在中国的发病率为5.8/10万[1]。非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）是膀胱癌的一个亚型，它局限于膀胱黏膜层（CIS/CIS、Ta）及固有层（T1），未侵入肌层。初诊患者中，大约75％为NMIBC，其中Ta、T1和CIS分别占70%、20%和10%。虽然Ta和T1都属于NMIBC，但两者的生物学特性显著不同，由于固有层内血管及淋巴管较丰富，T1期更易发生扩散。同时，CIS也易于侵入肌层(见图1)。NMIBC的总体预后相对乐观，高危患者的10年肿瘤特异性生存率也可达70%到85%[2]，然而，其5年复发率高达31%至78%[3]，对患者和社会造成了重大经济负担。NMIBC的常规治疗方法为经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），即通过尿道插入一个带有电切环和摄像头的器械，以切除并送检膀胱内肿瘤。TURBT不仅是诊断手段，也是治疗方法。然而，由于NMIBC容易复发和进展，仅依靠TURBT的治疗效果有限，故术后需辅以药物治疗。目前，最有效的辅助药物治疗是卡介苗（BCG）膀胱灌注，即将一种弱化的结核杆菌制剂注入膀胱，以刺激免疫系统对抗肿瘤细胞。BCG灌注能显著降低NMIBC的复发率和进展率，并提高生存率。然而，BCG灌注也存在一定局限性，主要包括：✔BCG灌注通常需要多次进行，包括6次诱导治疗和1至3年的维持治疗，这对患者的耐受性和依从性提出了要求。✔BCG灌注可能导致不良反应，包括尿频、尿急、尿痛、血尿、发热、寒战等。在严重情况下，可能引起全身感染或结核性关节炎。✔ 此外，BCG灌注有时可能失效或无反应，即使患者接受了足够剂量和时间的治疗，肿瘤仍可能复发或进展。如何应对BCG无反应的NMIBC？自2016年FDA（美国食品和药物管理局）批准首个免疫检查点抑制剂(CPI)后，免疫治疗已在非肌层浸润性膀胱癌、肌层浸润性膀胱癌以及晚期/转移性膀胱癌治疗中已取得初步成功。此外，随着成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂和抗体偶联药物(ADC)等新型治疗药物的问世，NMIBC治疗领域也迎来了新的希望。因此，本文旨在系统梳理2023年NMIBC治疗的新进展，为NMIBC患者的局部和全身治疗提供新思路，以改善其预后。1免疫治疗对于BCG无反应的NMIBC患者，帕博利珠单抗成为了一个重要的治疗选项。在KEYNOTE057队列A研究[5]中，研究者评估了帕博利珠单抗在BCG无反应的原位癌（CIS）患者的有效性和安全性。研究共纳入101名不适合根治术、BCG无反应的CISNMIBC患者，他们接受了帕博利珠单抗静脉治疗。最终疗效分析包括了96例伴有或不伴有乳头状病变的CIS患者，主要终点为完全缓解（CR）。结果表明，在治疗第3个月进行首次评估时，41%的患者达到了CR，且CR的持续中位时间为16.2个月（图4）。图4-KENOTE-057队列A研究设计及结果KEYNOTE-057队列B[5]与队列A类似，同样针对BCG无反应患者，但仅包括乳头状肿瘤患者，排除了CIS患者。该研究共纳入132名患者，接受了免疫单药的静脉治疗。结果显示，高危NMIBC的无疾病生存期为7.7个月，12个月的OS率为96.2%，总体来看，这些结果是比较亮眼的（图5）。根据KEYNOTE057队列A研究的结果，FDA批准了Pembrolizumab用于治疗BCG无反应且合并CIS的NMIBC患者，为这类患者提供了新的治疗选择。然而，帕博利珠单抗在这类患者群体中的广泛应用效果仍需进一步观察。SWOG发起的S1605研究[6]也针对相同人群，结果显示，接受阿替利珠单抗治疗的CIS患者中有42%在首次评估时达到CR，6个月的CR率保持在27%（图6）。目前，正在进行的一些免疫治疗试验[6]正在招募高危NMIBC患者。这些研究旨在探讨免疫检查点抑制剂在延缓和降低早期NMIBC复发方面的临床价值。◼对于经BCG诱导治疗后复发的高危NMIBC患者，KEYNOTE-676研究是一项III期随机试验。它探索了帕博利珠单抗联合BCG在仍含有高危病灶的患者中的疗效和安全性。类似的研究还包括CheckMate-7G8和ADAPT-Bladder研究。◼ 针对未经BCG治疗的高危NMIBC患者，POTOMAC研究评估了BCG诱导治疗＋维持治疗、BCG诱导治疗/维持治疗＋度伐利尤单抗，以及BCG诱导治疗＋度伐利尤单抗的疗效，类似研究还包括ALBAN以及CREST研究（见图7）。口服FGFR抑制剂厄达替尼，一种口服FGFR抑制剂，在THOR-2队列1研究[7]中被用于评估该药物与膀胱灌注化疗相比在治疗高危NMIBC的疗效和安全性。入组的是携带FGFR基因突变或融合、在BCG治疗后复发且不适合或拒绝接受根治性膀胱切除术的高危乳头状Ta/T1NMIBC患者。这是首个针对经BCG治疗后复发且伴有FGFR改变的高危NMIBC患者群体的随机临床试验。研究表明，与膀胱灌注化疗相比，口服厄达替尼能显著降低疾病复发或死亡风险（降低72%，估算的HR为0.28（95%Cl,0.1-0.6），两组患者的中位随访时间均为13.4个月，厄达替尼组的中位无复发生存期（RFS）未达到（95%Cl,16.9-NE），而膀胱灌注化疗组为11.6个月（95%Cl,6.4-20.1），尽管研究中已降低了厄达替尼的剂量，但这些患者对口服厄达替尼的耐受性仍然面临挑战（见图8）。药械一体TAR-200TAR-200是一种用于在膀胱内持续释放吉西他滨的新型药物递送系统。SunRISe-1（NCT04640623）是一项正在进行的2b期随机入组研究[8]，旨在评估在不适合或拒绝进行根治性膀胱切除的BCG无反应高危NMIBC患者中，TAR-200+Cetrelimab（抗PD1）（C1）、仅TAR-200（C2）或仅cetrelimab（C3）的疗效和安全性。研究设计如图9所示。研究结果显示，在BCG无反应的高危NMIBC患者中，TAR-200单药治疗总体CR率达到76.7%。TAR-200的耐受性良好，主要表现为1级或2级不良事件（AE），泌尿系统症状可控。与TAR-200相关严重不良事件（SAE）、≥3级AE和停药情况罕见。SunRISe-1研究的有效性和安全性数据支持继续研究TAR-200在BCG无反应的高危NMIBC中的应用。TAR-210TAR-210是一种新型膀胱内给药系统，能在90天内持续局部释放厄达替尼，降低全身暴露。在针对特定FGFR改变的NMIBC患者的研究[9]中，队列1包括了接受BCG治疗或BCG无反应的高危NMIBC（高级别Ta/T1，仅乳头状）患者，这些患者拒绝或不适合接受根治性膀胱切除术；队列3包括了复发的中危NMIBC（Ta/T1，仅低级别乳头状）患者；研究结果显示，TAR-210在FGFR改变的高危和中危NMIBC患者中表现出积极的临床活性。在队列1中，82%的经BCG治疗的高危NMIBC患者无复发；在队列3中：87%的中危NMIBC患者获得完全缓解。TAR-210的耐受性良好，与其相关的≥2级不良事件和停药情况少见，主要表现为1级不良反应。这些初步结果支持对FGFR改变的局限性膀胱癌进行TAR-210的3期研究（见图10）。新型药物溶瘤病毒Nadofaragenefiradenovec（也称rAd-IFNa/Syn3，一种可将人干扰素α-2bcDNA递送至膀胱上皮细胞的复制缺陷型重组腺病毒）被用于治疗BCG无反应的CIS，伴或不伴乳头状病变。研究结果显示[10]，在2016年9月19日至2019年5月24日间，共有198例患者接受了评估。其中41例被排除，最终157例至少接受了一剂研究药物。6例患者因不符合BCG无反应的定义，未被纳入疗效分析;剩余的151例被纳入疗效分析。在103例CIS患者中(伴或不伴高级别Ta期或T1期肿瘤)，55例（53.4%)在首次给药后的3个月内获得完全缓解，其中25例(45.5%)的缓解维持了12个月。尿急是最常见的3~4级研究药物相关不良事件(2例，1%;均为3级)，未发现与治疗相关的死亡（见图11）；N803（IL-15激动剂）N803（IL-15激动剂）联合BCG治疗BCG无反应患者的QUILT3.032研究，是一项开放标签、多中心的3期研究[11]，该研究招募了组织学证实的BCG无反应患者，包括持续或复发性CIS、伴或不伴复发性Ta或T1疾病。入组患者均在接受BCG后的1年内。队列A入组CIS患者，而队列B仅入组乳头状组织学的患者。这些患者接受了50mg膀胱内BCG联合400μgN-803的治疗。研究的主要终点是任何时间点的CR，次要终点包括CR持续时间、避免膀胱切除术和膀胱切除术时间。试验结果显示，71%的BCG无反应的NMIBC患者实现了CR，12个月CR率达62%，24个月的CR率为52%。在安全性方面，队列A中未有患者出现治疗相关的4级和5级不良反应、治疗相关的严重不良反应或免疫相关的不良反应。最常见的1/2级不良反应是排尿困难（22%）、多尿症（19%）和血尿（18%）（见图12）。抗体偶联药物-ADCEnfortumabVedotin---EVEV-104（NCT05014139）是一项1期、开放标签、多中心的临床研究[12]，旨在评估膀胱灌注EV治疗BCG无反应NMIBC的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。初步结果显示，在5例可评估患者中，3例达到CR，且无≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生（见图13）。DisitamabVedotin---DV、维迪西妥单抗、RC48人表皮生长因子受体2（HER2）既是临床治疗的预后的关键指标，也是肿瘤靶向治疗中的重要靶点。最近一篇文章指出，HER-2是预测BCG治疗NMIBC疗效不佳的独立因子[13]。在HER2过表达的高危NMIBC患者中，使用BCG治疗后，疾病复发和进展的风险较高。因此，针对这些患者，考虑采用抗HER2靶向治疗是一种可行的方案。研究显示，35.7%的NMIBC患者存在HER2过表达（IHC2+/3+），该组患者的5年RFS率仅为16.5%，显著低于HER2低表达患者的68.0%（p<0.001）。HER2过表达的高危NMIBC患者在BCG治疗失败的风险较高，其5年RFS和无进展生存期（PFS）率分别仅为19.0%和58.2%（见图14）。相反，HER2阴性（IHC0）的高危NMIBC患者在BCG治疗后能长期获益，其5年RFS和PFS率分别高达80.8%和92.1%。因此，一项回顾性研究，收集了19例接受RC48治疗的高危NMIBC患者的数据[14]。在这些患者中，7例(36.8%)接受了RC48单药治疗，12例(63.2%)接受了RC48和替雷利珠单抗的联合治疗。其中14例（73.7%）达到CR，1例（5.3%）患者部分缓解(PR)，4例（21.1%）患者疾病稳定(SD)。客观缓解率（ORR）为78.9%，在14例HER2IHC3+患者中，12例（85.7%）达到ORR。而在5例HER2IHC2+患者中，3例（60.0%）达到ORR。另外，在5例既往经免疫治疗失败的患者中，ORR为60.0%，其中2例达到CR，占40.0%。有1例患者因非治疗相关原因死亡。治疗反应持续时间(DOR)率达到92.9%，其中12个月DOR率为61.9%。12个月无膀胱切除术生存率(CFS)为84.2%，12个月的无事件生存率（EFS）为75.8%。最常见的1-2级TRAEs包括脱发(36.8%)、皮疹(36.8%)、瘙痒(36.8%)、厌食(31.6%)和疲劳(26.3%)。此外，有3例(6.3%)患者出现3-4级TRAEs，包括皮疹、瘙痒、白细胞减少和中性粒细胞减少。没有5级不良事件的报道。此回顾性研究结果表明，无论是RC48单药治疗还是RC48联合替雷利珠单抗治疗NMIBC均有较好的疗效，安全性可控。对于抗HER-2ADC药物RC48，NMIBC相关研究正在进行中（见图15），其结果令人期待。小结近年来，在BCG无反应的高危NMIBC病人中，已探索了免疫检查点抑制剂、抗HER-2ADC、抗Nectin-4ADC和新型膀胱灌注药物(见图16)，其中免疫检查点抑制剂已获国际指南的推荐，显示出有前景的结果。然而，高危NMIBC的复发风险仍然较高。期望在未来，随着医疗技术的进步和对疾病更精准的认识，出现更有效的药物，以进一步降低NMIBC的复发率和进展率，并在保留膀胱的同时提高患者的生活质量，让患者“活得更长，活得更好”。参考文献1.BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2018,68(6):394-424.2.ChangSS,BoorjianSA,ChouR,etal.DiagnosisandTreatmentofNon-MuscleInvasiveBladderCancer:AUA/SUOGuideline[J].JUrol,2016,196(4):1021-9.3.TanWS,RodneyS,LambB,etal.Managementofnon-muscleinvasivebladdercancer:AcomprehensiveanalysisofguidelinesfromtheUnitedStates,EuropeandAsia[J].CancerTreatRev,2016,47:22-31.4.国家癌症中心.膀胱癌诊疗指南(2022年版).5.BalarAV,KulkarniGS,UchioEM,etal.Keynote057:PhaseⅡtrialofPembrolizumab(pembro)forpatients(pts)withhigh-risk(HR)nonmuscleinvasivebladdercancer(NMIBC)unresponsivetobacilluscalmette-guérin(BCG)[EB/OL].JClinOncol37:2019(suppl;abstr350).6.BlackP.Immunotherapyandbeyond:NewoptionsforNMIBC[EB/OL].EAU2020.7.JamesW.F.Catto,etal.ESMO2023;LBA103.8.AndreaNecchi,etal.ESMO2023;LBA105.9.AntoniVilaseca,etal.ESMO2023;LBA104.10.LancetOncol.2021;22:107-17.11.positiveefficacyandsafetyphase3resultsinbothCISandpapillarycohortsBCGunresponsivenonmuscleinvasivebladdercancer(NMIBC)afterIL-15RaFcsuperagonistN-803(Anktiva)andBCGinfusion.Abstract431General 12.AshishM.Kamat,etal.ASCO2023;Abstract459613.TanX,LiuZ,CaiT,WangY,WuZ,QinZ,LiZ,LiuZ,YuanG,ZhouQ,YaoK.PrognosticSignificanceofHER2ExpressioninPatientswithBacillusCalmette-Guérin-exposedNon-muscle-invasiveBladderCancer.EurUrolOncol.2023Oct24:S2588-9311(23)00219-5.doi:10.1016/j.euo.2023.10.003.Epubaheadofprint.PMID:37884420.14.HongZhengLi,HailongHu,YuanjieNiu,etal.Theefficacyandsafetyofantibodydrugconjugateforhigh-risknon-muscle-invasivebladdercancer.JournalofClinicalOncology202341:16_suppl,e16616.转自：爱D讯希站https://mp.weixin.qq.com/s/Etlo_jeOv33ge76ckyHcGg