日光角化病

专家简介：邢卫斌，医学博士，主任医师，硕士研究生导师。现任天津市第五中心医院皮肤科主任。中国医师协会皮肤科分会委员、中华中医药学会皮肤科分会委员、天津市医疗健康学会医学美容专业委员会主任委员、天津市滨海新区医学会皮肤性病学分会主任委员、天津市医学会皮肤科分会委员、天津市医师协会皮肤科医师分会常委。擅长：1、皮肤肿瘤:光动力治疗、手术治疗包括日光性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑素瘤、色素痣、脂溢性角化症、汗管瘤等2、瘢痕和瘢痕疙瘩3、皮肤科常见病:如银屑病、痤疮、荨麻疹、湿疹、黄褐斑、敏感肌肤、银屑病等。

专家简介：邢卫斌，医学博士，主任医师，硕士研究生导师。现任天津市第五中心医院皮肤科主任。中国医师协会皮肤科分会委员、中华中医药学会皮肤科分会委员、天津市医疗健康学会医学美容专业委员会主任委员、天津市滨海新区医学会皮肤性病学分会主任委员、天津市医学会皮肤科分会委员、天津市医师协会皮肤科医师分会常委。擅长：1、皮肤肿瘤:光动力治疗、手术治疗包括日光性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑素瘤、色素痣、脂溢性角化症、汗管瘤等2、瘢痕和瘢痕疙瘩3、皮肤科常见病:如银屑病、痤疮、荨麻疹、湿疹、黄褐斑、敏感肌肤、银屑病等。

日光性角化病看图片，可以看到红斑、丘疹或斑块，通常边界不清，有黏附的干鳞屑所覆盖，病变可为单个或多个，其颜色可以是粉红色、红色或褐色，每个病例可能表现不一样。本例患者多处或者近处皮肤出现多个皮损或慢性紫外线损伤的其它表现。根据病理提示日光性角化病分为六个亚型：萎缩型、肥大型、原位癌型、棘层松解型、苔藓样型、色素型。文献报道，根据提示做如下分级：I级为红斑背景、假网状结构、分散性鳞屑；II级为红斑背景、假网状结构、毛囊开口角化且增大；III级为角化过度伴厚鳞屑。治疗需要个体化。参考文献综述略。

一定要高度警惕老年人脸上孤立的疙瘩！！ 看图识病：日光性角化病 一老奶奶，右侧颞部起一粗糙的小硬 疙瘩，不疼不痒，越长越大，来皮肤科咨询是否会癌变。 诊断：日光性角化病。 日光性角化病是一种癌前病变，一旦演变成鳞癌容易转转，影响患者的生命。 该患者来皮肤科就诊后手术切除皮损，病理报告证实是：日光性角化病，按照诊疗规范正在光动力治疗中。

光动力因其对肿瘤组织有较好的选择性，无明显痛苦，创伤小，不受皮损数目和部位限制以及可重复治疗的优点 ，成为日光性角化病治疗的主要方法之一。我们来看看光动力疗法在临床治疗中的具体应用方法。预处理预处理是光动力治疗的第一步，临床应用过程中,应根据患者的具体情况,做适当的预处理,并调整治疗次数或联合其 他治疗方式,从而达到更为有效的治疗结果。预处理方法包括激光、冷冻、切削、磨削、微针等方法，好的预处理能极大的增加光敏剂的吸收，减少光动力负担，提高治疗效果。配制药物ALA药物可配制成一定浓度的溶液、乳膏、凝胶三种不同剂型外敷给药。临床应用时需新鲜配制，保存时间不宜超过4 小时。新鲜配制20%浓度的 ALA乳膏或溶液敷于皮损及其周边1 cm范围，避光封包3～ 6 h。光源照射采用红光照射（100-200 J/cm2，60-150 mW/cm2）20-30分钟，每周治疗1次。连续3-4次，重复治疗次数一般不超过6次。照光时间越长、功率密度越大，即能量密度越大，ALA-PDT疗效越好，不良反应也越重。对于体表多发、面积广泛的病变推荐采用照射光斑大的LED光源。随访治疗疗程结束后应至少随访1年。

一、定义 光化性角化病(Actinic Keratosis, AK)，又称光线性角化病，日光性角化病、老年性角化病，是长期日光暴露所引起的一种癌前期病变 二、病因及危险因素 长期日光（紫外线）暴露可引起 AK，电离辐射、热辐射、紫外线、沥青、煤焦油产物等亦可引发本病，患者遗传易感性也起一定作用 三、流行病学 老年人、浅肤色类型和慢性日光暴露者容易发生。 AK 的患病率在高度紫外线暴露地区中最高。据报道，澳大利亚 40 岁以上人群 AK 患病率在 40%~60%[3]；英国报道，在＞60 岁的人群中，患病率 19%~24%；估计在美国患病率达12% 我国总体临床患病率（就诊患者人群中）：2008～2012 年间，就诊于两院皮肤科的患者总临床 AK 患病率为 0.52%，每年患病率位于 0.30%～1.20%之间。 四、AK 疾病进展过程 经典的进展过程中，异性细胞从基底发生，逐渐累及到表皮下 2/3 至表皮全层，之后侵袭至真皮层。当异形细胞仅局限在基底层附近时，也有可能直接侵袭至真皮层。 单个 AK 进展为侵袭性 SCC 的风险在 0.1%~20%之间；多发性 AK（超过 10 个 AK） 患者 5 年内发生 SCC 的累积概率可能达 14%。AK 患者发生 SCC 的风险随着AK数量的增多而升高。高达 82%的 SCC 发生在 AK 皮损内部或邻近部位。 AK 皮损中不典型角质形成细胞仅局限于表皮中，直到发展为侵袭性癌之前没有转移的风险 。但由于从临床、病理评估手段均无法预测某个 AK 皮损是否会进展为 iSCC，目前建 议所有 AK 皮损应予以治疗 五、AK 的临床表现 (一) 临床表现 AK 好发于头、面、颈、 躯干上肢、四肢等日光暴露部位。皮损初发为淡褐色或灰白色圆形、不规则形角化性丘疹，直径 0.5~1cm，边界清楚。表面覆盖干燥粘着性鳞屑，周围有红晕，偶见角化明显、增厚呈疣状；单发或多发。无自觉症状或轻痒，也可伴有疼痛。 (二) 临床分级 AK 的临床分级系统较多且未统一。目前欧美指南大多采用 Olsen 分级标准： 1 级：轻度（面积很小的粉红色或灰色斑片，触摸“砂纸”样感受） 2 级：中度（中等厚度的角化，肉眼易分辨） 3 级：重度（皮损肥厚，角化过度） 六、AK 的诊断 大多数病例可基于临床表现诊断[6, 7]。建议在检查皮损时视诊与触诊同时进行，以避免漏诊；尤其适用于在慢性曝光部位有明显红斑或玫瑰痤疮的患者。触痛提示皮损有癌变的可能。当皮损表现出硬化、面积大（直径＞1cm）、生长迅速、出血、红斑和溃疡时，需进行组织病理学检查以明确诊断。近年来认为，皮肤镜可协助早期诊断与鉴别诊断 AK。 皮肤镜辅助诊断 AK 临床上将 AK 分为三级，分别有相对特异的皮肤镜模式 ： 1 级，轻度可触及，皮肤镜下以红色假网状结构为特征，表面可有散在的白色鳞屑，或可见波浪状血管； 2 级，中等厚度，表现为“草莓结构”，假网状红斑基底上混合有白色至黄色的角化性毛囊开口，角化扩张的毛囊开口周围多伴有白晕，又称“靶样毛囊”； 3 级，角化过度型，表现为覆有鳞屑的黄白色背景上有开口增大的毛囊并充满角栓，或表现为黄白色不规则区域的明显角化过度。

咪喹莫特，化学名为:1-异丁基-4-氨基-1H-咪唑并[4.5-c]喹啉。是一个小分子（分子量240.31）免疫调节剂。体外实验研究有诱导体内包括INF-α在内的细胞因子而产生抗病毒活性的作用。于2000年列入我国卫生部制订的性传播疾病治疗方案，在超说明书适应症中，目前也应用到基底细胞癌、日光性角化症、跖疣等治疗。 在市场上我们可以买到咪喹莫特的原研进口药（商品名艾达乐）和其他几种国产仿制药。原研进口药对比国产仿制药，不仅价格差异很大，其制药工艺和临床疗效上都优于国产仿制药。接下来我们详细介绍一下，它们之间的差异。 首先我们要知道原研药和仿制药的概念。“原研药”指的就是原创性的、自主开发的、新的药品。由拥有药品专利权的企业进行生产。经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市。一般原研药从研发到最后注册上市的时间大约长达15年之久，耗资更是数亿美元。这类药在专利过期之前不可被仿制，并且享受单独定价等政策的保护。可以看出真正的原研药是个周期长、投资金额巨大的复杂工程。由于其试验检验和临床检验时间较长，更能保证其疗效及安全性。而“仿制药”是指那些非原创性的、只是对原研药的主要成分进行复制。一般当原研药过了专利保护期之后就可以被其他企业仿制，这些仿制原研药的药品就被称为仿制药。生产仿制药的企业对药品是没有专利权的，由于研发周期短，研发成本较原研药低，售价一般大大低于原研药，并且效果和安全性也不如原研药。 接下来我们了解一下咪喹莫特。咪喹莫特由美国Riker Labs在1987年开发，申请了美国和欧洲化合物专利，后转让给美国3M公司和日本第一制药公司。1997年3M公司提出新药申请，5% 250mg的咪喹莫特霜剂，商品名为艾达乐，用于治疗成人尖锐湿疣，同年在美国上市。后又陆续在全球32个国家和地区上市，2000年在我国上市。专利期保护到期后，我国市场出现多种仿制药品。 首先我们介绍一下，原研药（艾达乐）和仿制药的一些基本概念和制药工艺差异。虽然国产仿制药和原研药（艾达乐）生物等效性一致（所谓生物等效性是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，给予相同的剂量，其活性成份吸收速度和程度的差异无统计学意义），但是影响药物疗效的因素很多，生物等效只能说明血液中药物浓度是基本等效的，但不能保证疗效等效,其次生物等效性研究样本量小，研究人数一般为18-24例，易受个体差异和其它因素干扰，产生偏差，并且生物等效性研究受试人群局限，研究人群为18-40岁健康男性，其生理特征和老年、儿童、孕妇、疾病患者等特殊人群是存在区别的，因此即使生物等效，原研药（艾达乐）和仿制药不等同于临床实际疗效一致。同时由于制剂处方工艺的差异，艾达乐临床等效性（实际疗效）要优于仿制药。 原研药（艾达乐）从药物化工原料（包括原料化合物的手性优、原料化学纯度高、杂志种类和含量低），辅料（质量高、稳定性强、辅料间或辅料与药物间的相容性好、辅料对药物活性的影响小），药物制备（崩解度和溶出度好、制剂稳定性高、制备工艺优良、制剂剂型合理），等多方面均优于国产仿制药。 同时由于仿制药上市时间远远短于原研药艾达乐，因此也相对缺乏大样本的临床证据支持其真正的疗效和安全性。 接下来，我们介绍一下原研药（艾达乐）和仿制药药学研究差异。 第一，药物标注浓度为5%，艾达乐实际咪喹莫特含量5.1%。部分国产仿制药，药物浓度低于5%； 第二，由于咪喹莫特在乳液油相中不稳定，随着时间的推移，咪喹莫特会趋于沉淀，所以一次性袋装是优选剂型，而部分国产仿制剂型为铝管，长时间使用会影响药物稳定性； 第三，部分国产仿制药，显微镜下显示有晶体出现，影响药物的渗透率，而原研药（艾达乐）由于使用异硬脂酸为赋形剂，其渗透率最高，且无晶体形成； 第四，原研药（艾达乐）均匀溶解于乳液，液滴直径通常小于5μm（而国产仿制药直径大于或等于30μm），药物更容易进入皮肤，药物保留作用时间更久； 第五，艾达乐的释放率显著高于国产仿制品（见下图），而药物释放率的变化有可能改变临床应答，显著降低的释放率可能会对临床疗效产生不利影响； 第六，大量的流变学实验验证处方工艺的合理性后，艾达乐的稳定性显著高于国产仿制品。而药物稳定性可能会影响到药物的释放效果和临床疗效。（见以下两图：图a表明，在低剪切速率下（约25 s-1)，不同咪喹莫特制剂的粘度大约有10倍的差异。其中，艾达乐与M仿制药的粘度最小，说明这两个产品的咪喹莫特扩散率较高，产品较稳定。图b可见，艾达乐的触变环更小，所以艾达乐的稳定性更高） 第七，艾达乐免疫效应参数（如特异性T细胞数量、产生IFN-γ的 CD8+ T细胞数量、靶细胞毒性）高于国产仿制药。 最后我们总结一下原研药（艾达乐）的优势。艾达乐在剂型、咪喹莫特含量、晶体状态、溶解度、保留度、渗透率、释放率、流变学性质、免疫效应参数方面均优于国产仿制药。同时，艾达乐在我国获批用于治疗尖锐湿疣，受到国际国内治疗指南推荐，表现出了卓越的疗效与安全性。

随着科学时代的进步，医疗条件日渐增长，人均寿命的延长，越来越多老龄化的疾病需要引起重视，不得不提的就是现如今发病率逐年增高的日光性角化，由于它和鳞癌有着密切相关性，临床对其的关注度也越来越高，有研究表明60%的鳞癌来源于日光性角化，而更可怕的是高达82%的鳞癌就发生在日光性角化的邻近部位以及它的内部，那么疑问来了，什么是日光性角化呢？日光性角化，又称光化性角化、老年性角化，是皮肤长期暴露在日光下所引起的一种癌前病变。因其英文为Actinic Keratosis，我们常简称其为AK。和我们熟知的步枪AK47同名哦，是不是一听就知道这东西看着低调，杀伤力应该不容小觑，的确，AK看着其貌不扬甚至有时候还会和老年斑混合在一起难以分辨，可是它在皮肤下生长时却不像一般的肿瘤，它是从基底层开始变异，逐渐侵犯到表皮下2/3至表皮全层，之后侵袭真皮层危害人的生命。它是可以从基底层直接侵犯到真皮层，一个大步从癌前病变直跨到晚期皮肤癌，是个非常危险而且不讲武德的家伙!日光性角化的皮损颜色可以从皮色到红棕色不等，最主要的特征是表面伴有不可剥离的鳞屑或者角化，触之粗糙，如强行剥去可见轻度出血，简单来说就是红斑或者咖啡色斑上面还有一块抠不掉的痂皮，而且摸上去比较粗糙，不像常见的脂溢性角化摸上去还是相对比较光滑的。同时一般发生在老年人、曝光部位且病程较长，可单发或多发。好发部位为日光暴露较多的如头面颈部、耳部、手背等。所以，如果您家里老人发现类似皮损，请尽早来院进行诊治哦。