软骨肉瘤

在骨癌家族中，软骨肉瘤是最常见的类型，约占所有原发性骨癌的40%以上。它通常发生在50岁以上的成年人身上，与我们在影视剧中常见的、多袭击青少年的骨癌（如骨肉瘤）不同。了解这种“成人型”骨癌的特点，能帮助我们更从容地面对诊断，并理解后续的治疗决策。它是什么？从哪里来？顾名思义，软骨肉瘤是一种起源于软骨细胞的恶性肿瘤。软骨是我们身体中光滑、有弹性的结缔组织，存在于关节表面、肋骨前端以及鼻、耳等处。软骨肉瘤可以：原发：在原本正常的骨骼中直接长出来。继发：由良性的软骨病变（如骨软骨瘤、内生软骨瘤）恶变而来，这种情况在少数遗传性疾病（如Ollier病）中风险更高。核心特征：生长缓慢，但对化疗/放疗不敏感这是理解软骨肉瘤治疗逻辑的关键一点：生长慢：与一些高度恶性的骨癌相比，大多数软骨肉瘤生长相对缓慢，这给了我们更充分的时间进行规划和治疗。耐药性强：传统的化疗和放疗对绝大多数软骨肉瘤效果不佳。因此，手术切除是治疗的绝对基石。“分级”——决定治疗方案的“红绿灯”系统病理医生在显微镜下会根据肿瘤细胞的活跃程度，给软骨肉瘤进行分级（1级、2级、3级）。这个分级就像指挥治疗的“红绿灯”：绿灯（1级，低级别）：在四肢骨中，现在常被称为“非典型软骨性肿瘤”，以强调其极低转移风险。生长非常缓慢，行为相对温和。治疗：通常只需病灶内刮除（像清空一个南瓜）并辅以局部处理（如冷冻），有时甚至可密切观察。黄灯/红灯（2级、3级，中高级别）：恶性程度增高，生长更快，有转移的潜在风险。治疗：必须进行“广泛切除”。医生会像切除一个被果蝇污染的橘子一样，将肿瘤连同周围一层健康组织完整切掉，以确保“切缘干净”，这是预防复发的关键。重要提示：发生在脊柱、骨盆等中轴骨的1级肿瘤，其行为可能比四肢的1级肿瘤更具侵袭性，因此通常被直接诊断为1级软骨肉瘤，并按更积极的方式处理。治疗的主旋律：手术根据肿瘤的分级和位置，手术方案主要分为两种：病灶内刮除术：适用于：四肢的非典型软骨性肿瘤（1级）。做法：打开骨壳，将肿瘤刮除干净，然后用药物（如苯酚）、液氮冷冻或高速磨钻等方法处理瘤腔壁，以消灭残余细胞。目标：在彻底清除肿瘤的同时，最大程度保留骨骼结构和关节功能。广泛切除术：适用于：所有中高级别（2、3级）软骨肉瘤，以及位于骨盆、脊柱等关键部位的1级肿瘤。做法：将肿瘤及其周围一层正常的肌肉、软组织完整切除。如果涉及骨骼，可能需要用人工关节、异体骨或金属假体进行重建。终极目标：在显微镜下确保切除边缘没有肿瘤细胞。何时需要放疗和药物？放疗：虽然不是主要手段，但在以下情况扮演重要角色：肿瘤位于颅底、脊柱等无法彻底手术的“手术禁区”。术后切缘有肿瘤残留，无法再次手术时。此时，可能会采用质子治疗等精准放疗技术，在保护脑干、脊髓等重要器官的同时，给予肿瘤高剂量照射。药物治疗（靶向药）：长期以来，软骨肉瘤缺乏有效的药物。但现在有了突破：约50%的软骨肉瘤存在“IDH1”基因突变。针对此突变的靶向药伊沃西替尼，为晚期无法手术的软骨肉瘤患者提供了新的控制病情的选择。其他靶向药（如帕唑帕尼）或免疫治疗，可能在特定情况下尝试，主要用于控制已发生转移的晚期疾病。如果发生转移或复发软骨肉瘤最常见的转移部位是肺。即使发生转移，过程也可能较缓慢。治疗策略取决于转移灶的数量和范围：寡转移（数量少、局限）：积极考虑手术切除或立体定向放疗，追求长期控制甚至治愈。广泛转移：以药物治疗为主，结合局部放疗处理引起疼痛或压迫症状的部位。长期随访：一份持续的“健康保单”软骨肉瘤，特别是低级别肿瘤，有一个特点：复发和转移可能发生在很多年后（甚至超过5年）。因此，长期、规律的随访至关重要：定期复查：术后前几年需每6-12个月复查原部位和肺部的影像（如X光、CT）。终身关注：即使超过5年无复发，也应保持每年或每两年一次的体检意识。心怀希望绝大多数局限性的、低级别的软骨肉瘤通过规范手术可以治愈。即使是中高级别肿瘤，通过彻底的广泛切除，也能获得很好的长期控制。它是一种需要“慢病管理”思维的癌症，与专业的多学科团队紧密合作，进行规范治疗和长期随访，是通向良好预后的道路。关键点回顾：成人多见，生长较慢。治疗核心是手术，分级决定手术方式：1级（非典型）常刮除，2/3级必须广泛切除。放、化疗作用有限，但质子放疗对特殊部位重要，IDH1靶向药是晚期治疗的新武器。随访需要坚持多年，警惕晚期复发。（本节内容基于NCCN指南中软骨肉瘤（CHON）部分及讨论章节。您的具体分级和治疗方案，请务必与您的医疗团队详细确认。）

IDH突变与软骨肉瘤预后的关系：关联探索与临床启示概述：总所周知，软骨肉瘤对放化疗不敏感，临床上以手术彻底切除为主要治疗手段。不是所有复发和转移的肿瘤都可以通过手术再次获得广泛切除的可能性，或患者心理上或身体上无法接受再次手术，因此亟需控制软骨肉瘤病情发展的靶向药物。在我的系列科普文章“软骨系统骨肿瘤（3）”中，对软骨肉瘤的内在基因景观（geneticlandscape）进行了详细的介绍，包括目前软骨肉瘤的突变基因情况、异常信号传导通路和可能的靶向药物。其中IDH突变与软骨肉瘤预后的关系这一重要的话题需要深入了解，因为目前FDA批准使用的针对IDH突变蛋白的靶向药物-艾伏尼布在国内临床上显示有一定的疗效的个案。在“软骨系统骨肿瘤（3）”中对IDH1/2突变进行了简单的介绍，本篇主要介绍IDH1/2突变与软骨肉瘤预后的关系。一、IDH突变有哪些类型？在软骨肉瘤中IDH的突变情况如何？异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因是一类代谢酶家族，广泛参与糖代谢、氨基酸代谢和脂类代谢过程。它有一个家族：IDH1、IDH2和IDH3。肿瘤中IDH突变主要为IDH1和IDH2的突变，IDH3突变并不常见。IDH1和IDH2突变在多种肿瘤中存在高频突变，尤其是胶质瘤、急性髓性白血病（AML）和软骨肉瘤。IDH基因突变呈现出典型的热点突变（hot-spotmutation）的特点。IDH1基因的突变主要发生在第132位的精氨酸残基上，而IDH2基因的突变则主要发生在R172和R140这两个位点上。在软骨肉瘤中，约51.4%的病例存在IDH1/IDH2突变，其中最常见的突变类型是IDH1R132C。二、IDH正常的生物性功能是啥？IDH突变蛋白影响肿瘤发生的机制是啥？IDH酶正常的生物学功能为在三羧酸循环（TCA循环）中催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）。α-KG不仅仅是物质代谢的桥梁，更在表观遗传学调控中扮演了重要角色。所谓表观遗传学修饰是指DNA/RNA去甲基化修饰酶和组蛋白去甲基化酶。前者通过通过改变DNA/RNA的甲基化修饰状态来影响关键基因的转录和翻译，后者则通过调控组蛋白的甲基化状态来影响基因的表达。在哺乳动物细胞中，α-KG是DNA/RNA去甲基化修饰酶和组蛋白去甲基化酶这两类α-KG依赖的加氧酶（也称作α-KG依赖的羟化酶）不可或缺的伙伴。因此，作为α-KG提供者的IDH可以说是表观遗传调控的重要参与者。虽产生于细胞质内，但α-KG可扩散分布于细胞核内，其浓度变化可能对细胞核内的表观遗传功能的行使起到了调控作用。突变型IDH酶，无论是IDH1还是IDH2，其突变均为杂合突变，是功能获得型突变（gain-of-function，GOF）。获得的新功能是将α-KG转化为D-2-羟基戊二酸（D-2HG）。IDH突变蛋白导致D-2HG堆积的致癌机制：D-2HG作为“oncometabolite”（致癌代谢物），其积累通过竞争性抑制α-KG依赖性双加氧酶，DNA和组蛋白的异常甲基化，导致表观遗传调控异常，进而影响细胞正常分化和肿瘤发生。LennyDang等于2009年在Nature上发表了他们的研究成果。正常的生物体也会产生2-HG，但很快会被代谢掉，不会有累积。然而IDH突变打破了这个代谢平衡，导致2-HG在细胞中大量累积。我们由此获得新的认知，IDH1/2的杂合突变意义非常，细胞内在原位保留一份野生型蛋白和一份突变型蛋白，他们组合成了异源二聚体，像是接力队员一样，由野生型IDH蛋白催化异柠檬酸变为α-KG，而突变型IDH蛋白则进一步接力催化α-KG变为2-HG，宛如在三羧酸循环体系之外又增加了一个新的代谢路径。而致癌代谢物2-HG，其自身的代谢可能不像α-KG那样快速，因此在细胞内积累到极高浓度是细胞命运从此向肿瘤转变的元凶。图：IDH突变致癌机理示意图三、IDH突变对软骨肉瘤预后的影响目前，总结既往已经报道的数据中，最常见的软骨肉瘤IDH突变类型为IDH1R132，其次为IDH2R172，突变频率在34%-74%之间。关于IDH1/IDH2突变与软骨肉瘤预后之间的关系仍存在争议。1、IDH突变的软骨肉瘤患者预后差2024年1月，意大利学者GiuliaTrovarelli团队在ClinOrthopRelatRes发表了题为AreIDH1R132MutationsAssociatedWithPoorPrognosisinPatientsWithChondrosarcomaoftheBone?的研究。研究者分析了2017年4月至2022年12月间团队收治的74名软骨肉瘤患者，排除未手术治疗的患者3例，随访期低于2年的患者30例，DNA样本不足以分析IDH突变的患者18例，最后共纳入超过2年随访期的23例患者进行IDH突变与预后的相关性分析。相比于野生型，IDH突变患者的2年总生存期（75%VS100%）、无转移生存期（33%VS100%）和无局部复发生存期（77%VS100%）均较低。其中II级软骨肉瘤患者出现IDH1R132突变，其2年总体生存率则明显低于野生型和其他IDH突变类型患者（p=0.04）。2022年，日本学者MakotoNakagawa在JOrthopSci发表了“PrognosticimpactofIDHmutationsinchondrosarcoma”的文章。38例软骨肉瘤患者，存在IDH1/IDH2突变的20例患者的总生存率显著低于无突变的18例患者（P=0.006）。2018年，波兰学者IwonaLugowska在JCancer发表了题为“IDH1/2MutationsPredictShorterSurvivalinChondrosarcoma”的研究。对80例软骨肉瘤样本进行测序的研究发现，存在IDH1/IDH2突变的27例患者的5年生存率显著低于无突变的53例患者（64%vs.93%,P＜0.001）。2、IDH突变的软骨肉瘤患者预后好2020年美国学者GuoGordZhu在ClinCancerResss上发表了“GenomicprofilingidentifiesassociationofIDH1/IDH2mutationwithlongerrelapsefreeandmetastasisfreesurvivalinhigh-gradechondrosarcoma”的文章。89例软骨肉瘤患者，他们发现IDH的突变情况与患者总生存率无关，但有突变患者的术后无复发和无转移时长明显高于无突变患者。3、IDH突变与软骨肉瘤患者预后无关如下表所示，Amary（2011）及Cleven（2017）等的研究发现IDH突变与软骨肉瘤患者的生存期并不存在相关性以上研究这些似乎相互矛盾的数据可能与不同中心数据收集方式，基因检测是使用新鲜标本还是石蜡标本对结果均可能有一定影响，手术团队技术，患者是否使用过IDH突变抑制剂可能对预后也有一定的影响，这些在文章中都可能提供的信息不全有关表：软骨肉瘤中IDH突变研究与患者预后关系四、IDH突变靶向治疗在软骨肉瘤中的应用鉴于IDH突变在软骨肉瘤发生和发展中的作用，研究人员开始探索IDH突变靶向治疗在软骨肉瘤中的应用。目前，多个IDH1/IDH2突变抑制剂正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验。IDH突变靶向治疗或联合其他治疗靶免治疗方案，这些药物有望为软骨肉瘤患者提供新的治疗选择。目前，对无法再次手术患者，国内使用艾伏尼布的个例情况，患者主观症状减轻，但总体肿瘤缩小不明显。五、建议IDH突变和软骨肉瘤预后的好坏目前没有定论，软骨肉瘤的治疗最主要的还是依靠手术切除。对于初次手术的患者，如果有条件，手术切除后可以检测IDH突变情况，大部分医院病理免疫组化可以检测IDH1R132H阳性还是阴性，如果更全面准确的检测，需要考虑二代测序（NGS）完成。检测突变后并不意味服用IDH抑制剂可以预防复发和转移，只是万一以后有问题可以多一个治疗手段。对于多次复发无法再次手术的患者，根据国内患者的个体经验，有的患者使用血管形成抑制剂和/或IDH抑制剂有一定的效果，但我们在此并没有推荐一定要这么用。如有可能，对于软骨肉瘤晚期患者使用了哪些方法或药物有效，可以在评论区交流。您的治疗经验可能会帮助他人，造福患者。当然对我们医务工作者来说，深入了解软骨肉瘤发病演进机制，开发新药或新的治疗手段，也正在如火如荼的进行中。IDH突变和软骨肉瘤预后的关系，也是我们下一步针对国内患者随访情况，看看是否能给出答案。

间叶型软骨肉瘤放化疗是否有效在网站咨询或门诊上，经常会被问到间叶型软骨肉瘤是否需要放化疗？化疗方案如何？放化疗效果如何？为解决这个疑问，查找了文献，也结合自己在临床上的治疗经验，下面给大家科普一下。概述：关于间叶型软骨肉瘤的知识在前面软骨系统肿瘤系列科普上已经提到，虽然间叶型软骨肉瘤属于软骨肉瘤中的少见类型，但患者一般年龄相对较轻，治疗的迫切性更高，这对我们骨肿瘤科医生提出来更高的要求。和普通型软骨肉瘤一样，间叶型软骨肉瘤预后主要依靠手术切除，但由于它属于小圆细胞恶性肿瘤，多建议可以按照Ewing肉瘤化疗方案进行。化疗：2013年，一项回顾性研究评估了一线化疗药物对于进展期软骨肉瘤的治疗效果，纳入的180例接受过化疗药物的软骨肉瘤病人中，113例为普通型，42例为去分化型，17例为间叶型，2例为透明细胞型，其余6例病理类型未知。根据RECIST（实体瘤疗效反应的评价标准）评分结果，2例(1%)CR，22例（14%）PR，67例（41%）SD，72例（45%）疾病进展。其中，不同的病理学类型，对化疗的客观缓解率（Objectiveresponserate,ORR）不同，间叶型软骨肉瘤ORR最高，为31%，其次为去分化软骨肉瘤（20.5%），普通型软骨肉瘤为11.5%，透明细胞软骨肉瘤为0%。结论为，整体上传统化疗对于进展期软骨肉瘤治疗效果疗效有限，化疗获益最高的病理类型为间叶型和去分化型（ItalianoA,etal.AnnOncol.2013）。2014年，NCCN指南中提到，基于上述2013年的这项报道，间叶型软骨肉瘤的化疗可以按照Ewing肉瘤化疗模式给药，但是也提到，因为缺乏前瞻性的临床试验，间叶型软骨肉瘤推荐使用化疗的证据等级为2B级（为较低级别的证据等级）。2015年，据一项欧洲的多中心回顾性临床研究报道，95例手术切除的间叶型软骨肉瘤中，54例接受过化疗，41例仅进行了随访观察。与观察组相比，化疗组复发风险（P=0.046）以及死亡风险（P=0.004）显著降低。化疗组和观察组的无进展生存期（PFS）分别为20年和4年。化疗组的5年和10年总生存期（OS）分别为84%和80%，而观察组分别为73%和46%。化疗组的5年和10年PFS分别为70%和67%，观察组分别为35%和27%（如下图）。所以作者得出结论：Completeresectionandadjuvantchemotherapyshouldbeconsideredasstandardofcareforlocalizedmesenchymalchondrosarcoma（FrezzaAM,etal.EurJCancer.2015）。2015年的一篇文献综述，分析了既往发表文献中107例间叶型软骨肉瘤数据，发现化疗并不能显著改善患者的OS（P=0.139）（如下图），但是接受过化疗的患者OS相对更高（Xu,etal.PLoSOne,2015）。2017年，据一项日本人做的回顾性临床研究报道，34例进行过手术的无转移的间叶型软骨肉瘤病人中，13例进行过新辅助化疗和/或术后化疗，虽然生存曲线未统计得出化疗显著改善间叶型软骨肉瘤病人生存期（P=0.057）（如下图），但是有明显的改善OS的趋势（TsudaY,etal.JSurgOncol.2017）。2019年，一项回顾性研究分析了112例既往接受过化疗的手术无法切除的软骨肉瘤病人临床数据，50例普通型，25例间叶型，34例去分化型，3例透明细胞型。根据RECIST评分，0例完全有效（CR），7例部分有效（PR）（其中1例普通型，4例间叶型，2例去分化型）。计算下来，间叶型软骨肉瘤的客观缓解率（ORR）为4/25=16%，相比于2013年发表的31%的ORR数据较低（vanMaldegemA,etal.Oncologist.2019）。总结：总体上，虽然目前还没有前瞻性临床试验证明化疗确实能改善间叶型软骨肉瘤患者的生存期或降低复发率，但是根据以上这些回顾性的病例分析，更倾向于化疗可以使间叶型软骨肉瘤患者一定程度上临床获益。靶向和免疫治疗对于晚期软骨肉瘤（可能包括间叶型软骨肉瘤），靶向药物，如达沙替尼和帕唑帕尼可能有效（NCCN,2024）。PD1/PDL1抗体应用尚未见报道。放疗文献中纳入放疗的病例数有限，不足以评价放疗对间叶型软骨肉瘤的疗效。但对于颅底和上颈椎不容易达到彻底切除，切除后复发或无法切除的各种软骨肉瘤患者，建议放疗（推荐等级2B，级别较低），但放疗方式推荐质子或重离子放疗（NCCN，2024）。个人治疗经验和建议：我们在临床上对于间叶型软骨肉瘤的治疗以手术广泛切除为主，术后采用Ewing肉瘤化疗方案。对于第一次手术切除不彻底的患者，建议再次切除，一般不建议放疗。对于上述在颅底或上颈椎无法切除彻底的情况，可以采取放疗。建议对于曾经进行过化疗或放疗的间叶型软骨肉瘤的朋友告诉我您接受的治疗方案，您是否觉得放化疗有效？谢谢。

一、软骨系统骨肿瘤恶性进展及内在基因景观上图显示的良性软骨系统肿瘤，可能进展为软骨肉瘤（包括去分化），但基因的改变并非软骨肉瘤所独有。异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）在85%的多发内生软骨瘤疾病（Ollier或Maffucci）中有突变。外生骨疣蛋白（EXT1/2）突变见于70-95%的多发骨软骨瘤中。说明这些基因突变是早期的驱动事件，提示这些肿瘤可能具有恶性倾向。骨膜软骨肉瘤中IDH1/2突变率仅15%，但没有检测到EXT1/2突变，说明骨膜软骨肉瘤与外周型软骨肉瘤完全不同。中心型和外周型软骨肉瘤内在基因改变不同，中心型检测到IDH1/2突变、CDKN2A/B失活以及COL2A1突变，而外周型检测到EXT1/2突变。普通软骨肉瘤表现典型的软骨基质内软骨肿瘤细胞，去分化软骨肉瘤表现为双相肿瘤，低度恶性I级软骨肉瘤和高度恶性骨肉瘤、纤维肉瘤或未分化多形性肉瘤部分界限非常清楚，两部分的TP53和IDH1/2改变是相同的。间叶性软骨肉瘤与其他类型软骨肉瘤完全不同，表现未分化的小圆细胞肿瘤成分中混杂分化良好的软骨岛。80%的间叶性软骨肉瘤可以检测出特异性融合基因（HEY1-NCOA2）。。在普通软骨肉瘤中没有检测出重排，可能二者是完全不同的肿瘤。美国纽约MemorialSloan-KetteringCancerCenter2022年公布了对58例软骨肉瘤（44例普通型，14例去分化）的基因检测结果。IDH1/2突变34%，CDKN2A/B失活34%，TP53突变33%和端粒酶（TERT）异常20%等。中心型软骨肉瘤中COL2A1突变率37%，对软骨肉瘤是特异的，在其他恶性骨肿瘤中均没有发现。CDKN2A/B失活在IDH1/2野生型和突变型软骨肉瘤中都检测到，但在后者更明显。二、软骨肉瘤靶向治疗现状随着对软骨肉瘤中的基因异常和异常激活的信号传导途径了解的深入，设计了新对靶向药物，正在进行临床试验或已经进入临床。如下图1、血管形成抑制剂随着软骨肉瘤分级的增加，肿瘤微血管密度增高，VEGFR和PDGFR表达增加，为使用血管形成抑制剂提供了依据。帕唑帕尼（Pazopanib）和瑞戈非尼（Regorafenib）是多靶点小分子酪氨酸蛋白激酶抑制剂。最近的临床试验表明二者对无法切除或转移的普通型软骨肉瘤可以控制疾病进展（Cancer2020,JCO2020,CancerMed2021,EurJMed2021）。这个结果非常令人鼓舞，为血管形成抑制剂的日常应用提供了证据。正在进行的临床试验包括以阿霉素为基础的化疗，联合PD-L1抑制剂以及血管形成抑制剂，期待更好地结果出现。2、IDH1/2突变抑制剂三羧酸循环是生物体内三大营养素（糖、脂肪、氨基酸）重要的代谢途径，是一个一系列酶促反应构成的循环反应系统，将代谢产物最终转化为H2O和CO2，并提供ATP。异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环中非常重要的一个酶，其主要功能是催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸。如果基因突变，反而获得了一种异常的催化活性，能够将α-酮戊二酸还原成2-羟基戊二酸，成为一种致癌代谢物，抑制去甲基化酶和组蛋白修饰酶，导致表观遗传调控改变和肿瘤形成。IDH突变可见于50%的中心型软骨肉瘤和60%去分化软骨肉瘤中。IDH1/2突变视为恶变的早期驱动事件，提示由恶变倾向。典型的IDH1突变在编码蛋白的132密码子，IDH2突变在172密码子。除了软骨肉瘤，IDH突变还见于胶质瘤、急性髓性白血病和胆管癌中。FDA已经批准IDH1抑制剂艾伏尼布应用于临床，其他新的IDH1抑制剂以及IDH1/2双抑制的抑制剂正在开发中。目前NCCN已将艾伏尼布（Ivosidenib）推荐应用于IDH1突变的软骨肉瘤和去分化软骨肉瘤中。3、PD-L1抑制剂PD-L1在普通型和间叶性软骨肉瘤中无表达，而50%的去分化软骨肉瘤在高度恶性部分表达。表达与肿瘤浸润淋巴细胞数目(p=0.014)和HLA-I型抗原表达(p=0.024)成正相关，但与患者的整体生存不相关(p=0.22)。至今为止，软骨肉瘤免疫检查点抑制剂的临床试验很少。一项评估帕博雷珠单抗（Pembrolizumab）对晚期骨与软组织肉瘤的临床试验中，85例中只有5例软骨肉瘤，试验结果只有1例显示部分有效。另一项37例晚期肉瘤患者，评估阿霉素联合帕博雷珠单抗的效果，8例软骨肉瘤中仅有1例显示肿瘤体积缩小26%，3例进展，4例无反应。PD-L1抑制剂疗效还需要进一步临床试验验证。4、细胞周期蛋白酶抑制剂CDKNA2A/B做为肿瘤抑制蛋白调控细胞周期，抑制CDK4/6的表达，阻止细胞周期由G1到S其。34%的软骨肉瘤中CDKNA2A/B失活。临床上，哌柏西利（Palbociclib，CDK4/6抑制剂）联合内分泌治疗在Her-2阴性的晚期乳腺癌中已被批准使用。哌柏西利在软骨肉瘤中的效果尚未可知。5、PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂PI3K-AKT-mTOR通路在软骨肉瘤细胞中被证实异常活化。10例无法切除的软骨肉瘤患者使用西罗莫司（Sirolimus）和环磷酰胺组合，药物耐受性良好，且显示出一定的临床疗效。1例患者主观感觉症状改善，6例患者疾病稳定至少6个月以，3例患者疾病进展。阻断胰岛素样生长因子受体（IGF-1R）和mTOR通路在动物试验上显示该通路活性显著下调，因此对该通路该通路抑制剂联合IGF1R抑制剂的临床试验还在进行中。6、表观修饰调控策略DNA和组蛋白甲基化等可以调控蛋白翻译后表达，影响细胞的生物学行为。在50%的普通型软骨肉瘤中可以观察到IDH1/2突变导致肿瘤中DNA和组蛋白甲基化水平升高，且分级高的软骨肉瘤比分级低的甲基化水平高，提示表观修饰机制影响肿瘤进展，且表观修饰调控可能作为软骨肉瘤的潜在治疗靶点。体外实验中组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂影响软骨肉瘤细胞的增殖。然而，在92例中心型和45例外周型软骨肉瘤中可以检测出高水平的组蛋白和DNA甲基化水平，但这些变化和IDH1/2的突变情况未发现相关性。7、抗死亡受体死亡受体（DR4/5）广泛表达于血液系统恶性肿瘤和实体瘤中，选择性诱导肿瘤细胞凋亡。其抑制剂是可能是有前途的抗肿瘤药物。DR5的单克隆抗体（INBRX-109）在软骨肉瘤的I期临床上（2020年）显示疾病控制率92%（11/12），67%（8/12）的患者表示主观感觉改善。仍需进行进一步的临床试验。8、其他一项多中心开放单臂关于达沙替尼（Dasatinib，YAP/YAZ抑制剂）在晚期肉瘤中的临床试验中，包括软骨肉瘤33例，平均无疾病进展时间5.5个月，3例使用达沙替尼治疗超过了2年。6例主观感觉改善。结果令人鼓舞，可能成为治疗软骨肉瘤的有效靶点。Hedghog信号传导途径异常活化在软骨肉瘤进展中起到重要作用，然而hedgehog抑制剂维莫地尼（Vismodegib）在软骨肉瘤的临床试验中并没有显示出预想的结果，针对下游中心枢纽Gli1的抑制剂可以同时阻断经典和非经典hedgehog通路，理论上可以达到更好地效果，目前仍在实验室阶段。9、目前针对TP53和COL2A1突变的药物尚未开发出。三、对未来的期待目前，手术仍然是软骨肉瘤治疗的基石，常规化疗对普通软骨肉瘤和去分化软骨肉瘤仍无法改善预后。如上所述，近来，对软骨肉瘤内在基因景观、血管形成、信号传导通路及免疫微环境的理解和认识，以及新的靶向药物的开发应用提供了控制软骨肉瘤全新的治疗手段，这些进步在未来极有可能改变软骨肉瘤的治疗策略，改善晚期软骨肉瘤患者的预后！

一、软骨肉瘤在原发恶性骨肿瘤中的发生比例这一期主要讨论软骨系统恶性肿瘤，软骨肉瘤属于原发恶性骨肿瘤。首先咱们先了解一下软骨肉瘤在原发恶性骨肿瘤中的占比。2022年，中国抗癌协会肉瘤专业委员会发布了“中国恶性肿瘤学科发展报告”。骨肉瘤（35%），软骨肉瘤（25-30%）和尤文肉瘤（16%）是最常见的3种原发恶性骨肿瘤。骨肉瘤和尤文肉瘤是儿童和青少年最常见的原发恶性骨肿瘤，而软骨肉瘤多见于成年人。二、软骨肉瘤分类1、普通型软骨肉瘤软骨肉瘤可能为原发，也可能继发于既往存在的良性病变（内生软骨瘤或骨软骨瘤），中心型和外周型统称为普通型，占85%。最常见的部位为骨盆、股骨近端、肱骨近端和肩胛骨，也可见于膝关节周围和脊柱，但手足部位罕见。典型的症状是疼痛和包块，10-20%的患者可能出现病理性骨折。尽管骨盆软骨肉瘤的体积较大，但有时在普通X线片上可能不容易发现。在长管状骨软骨肉瘤，发生于干骺端部位约占50%，其次骨干（35%）和骨端（15%）。典型肿瘤表现为骨皮质“贝壳样”改变，局部膨胀、增厚或骨破坏，肿瘤边界不清，瘤内基质钙化在X线片上可能不明显。CT更清楚地显示骨皮质破坏程度和瘤内钙化情况。MRI对于确定肿瘤边界、软组织包块范围以及与周围组织器官的关系，非常有必要。普通软骨肉瘤病理上分I、II、III级，该分级是判断预后最主要的因素，中轴骨软骨肉瘤预后显著差于肢体骨。另外，软骨肉瘤复发后恶性程度升级，有13%的I级软骨肉瘤复发后可以进展为高级别。显微镜下肿瘤主要由透明软骨构成，部分区域钙化明显，部分区域粘液变明显。肿瘤细胞的细胞数目、异型性、黏液变随着软骨肉瘤I-III分级的增高而明显增加。非典型软骨源性肿瘤（既往成为I级软骨肉瘤）与良性内生软骨瘤的鉴别在之前讨论过，再次不再赘述。软骨肉瘤需要与软骨母细胞型骨肉瘤鉴别。年龄方面，前者大部分是成人，后者年轻人居多。病理上软骨肉瘤基质钙化为主，虽然软骨小叶周围可能有反应性骨形成，但不会形成骨样基质或骨；软骨母细胞型骨肉瘤虽然表现软骨样肿瘤细胞，但骨样基质的产生有助于诊断。近来，异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）突变检测，有利于二者的鉴别。刚才提到，手足部位软骨肉瘤非常罕见，本人至今仅诊治过两例指骨的软骨肉瘤。指骨的内生软骨瘤非常多见，影像学上也可能表现为内皮质贝壳征，镜下轻度的细胞数增加、异型性和粘液变，但只有出现了软组织包块才足以诊断为软骨肉瘤。我遇到的那两例患者都是因为出现了软组织包块而诊断为软骨肉瘤。手术治疗是软骨肉瘤治疗的基石，肢体的I级软骨肉瘤可以采取刮除、灭活的瘤内手术方式，高级别软骨肉瘤需要彻底切除。高级别可能由于解剖部位难以达到广泛切除出现局部复发或比I级软骨肉瘤容易出现转移。软骨肉瘤对放化疗不敏感，对于无法切除或转移患者常规化疗疗效仍然很差，放疗建议至少大于60Gy，且推荐质子或重离子放疗。1.1中心型软骨肉瘤病例一、男性，55岁，右骨盆软骨肉瘤，CT和核磁示软组织包块明显，股骨头可疑受累，予以关节外切除，完整切除肿瘤，人工半骨盆置换。患者术后2个月因体位原因出现过一次关节脱位，切开复位后未再出现。现为术后9年，未见肿瘤复发和转移。病例分析：骨盆II级软骨肉瘤，术前检查可疑侵犯股骨头，详细术前计划和手术精细操作，可以达到肿瘤的完整切除，获得良好的肿瘤边界。虽然术后出现脱位并发症，但患者整体的预后和功能良好。病例二、女性，59岁，左股骨近端软骨肉瘤合并病理性骨折。正侧位X线片股骨近端溶骨性骨破坏，骨皮质变薄，粗隆部位可见点状钙化。CT更清晰显示骨皮质破坏和髓腔内肿瘤基质钙化。核磁可清晰显示髓腔内侵犯长度和骨外软组织包块。患者行广泛切除，股骨近端肿瘤假体置换，术后病理为II级软骨肉瘤。现为术后10年，患者存活，但局部复发，无肺转移，患者拒绝再次手术，行局部放疗无效，自觉服用安罗替尼疼痛症状有缓解，但影像学检查肿瘤大小无变化。病例分析：患者为术前为病理性骨折，造成周围软组织污染所致，可能是术后复发的主要原因。软骨肉瘤本身生长缓慢，血运缺乏，因此对放疗不敏感。血管形成小分子抑制剂，比如安罗替尼等可能有效。2.2外周型软骨肉瘤病例一、女性，27岁，右侧耻骨上支外周型软骨肉瘤（骨软骨瘤恶变）。可见巨大肿瘤包块，侵犯髋臼前壁。病例分析：肿瘤位于耻骨上支，虽然侵及髋臼前壁，但髋臼顶和下壁完整，考虑患者年轻，行人工半骨盆切除正常骨质过多，完整切除肿瘤，将股骨头修补髋臼前壁，常规全髋关节置换，患者术后获得了良好的髋关节功能。病例二、26岁男性，多发骨软骨瘤患者，肱骨近端骨软骨瘤恶变为典型的软骨肉瘤，巨大肿瘤包块。完整切除肿瘤，行肱骨近端假体置换，成功保肢。病例分析：患者虽然肱骨近端巨大肿瘤包块，但上臂的血管神经并未被肿瘤包裹，只是严重推挤到肿瘤一侧。术前考虑两个问题，软组织覆盖和保留肱骨远段较短，设计局部皮瓣转移覆盖和3D打印假体，辅助钢板外固定。完善的术前计划是保肢手术成功的关键。3、去分化软骨肉瘤去分化软骨肉瘤病理上表现为双相肿瘤，低级别软骨肉瘤与高度恶变区域分界非常明显，二者虽然形态上高度差异，但内在基因改变相同，表明高恶部分是由低度恶性软骨肉瘤转化而来。高恶部分一般表现为骨肉瘤、纤维肉瘤或未分化多形性肉瘤。去分化软骨肉瘤一般占10%左右，常见部位仍然是骨盆和肩胛部位，患者表现为疼痛和肿胀，症状比普通型软骨肉瘤明显。影像学表现为大范围溶骨性病灶，侵袭性特征明显，如骨破坏和软组织侵犯，边界不清，可以看到低度恶性区域的点状钙化。主要依靠手术切除，肺转移常见，既往报道患者五年生存率7-24%。虽然患者预后相对较差，但随着现在化疗、免疫加靶向治疗的进展，有的患者的生存获得了较大的改善。病例一、女性，47岁，左髋臼软骨肉瘤，行肿瘤切除，人工半骨盆置换术。术后诊断为去分化软骨肉瘤，患者术后3个月即出现了局部复发和远处转移，给予了化疗和靶向治疗。病例分析：骨盆原发肿瘤，成年人以软骨肉瘤好发，其次为骨巨细胞瘤。术前影像学检查溶骨性破坏范围较大，可疑点状钙化，穿刺活检也考虑软骨肉瘤，但术后病理多处取材诊断为去分化软骨肉瘤。因为术前穿刺很难穿刺到高恶部分，去分化的诊断术前相对困难。4、间叶性软骨肉瘤年轻人多见，疼痛和肿胀症状明显，颅底多见，其次为脊柱、髂骨和肋骨。影像学边界不清，骨质破坏，软组织包块，可见钙化。病理上主要为非典型透明软骨结节被小圆细胞包绕。80%的间叶性软骨肉瘤可以检测出特异性融合基因（HEY1-NCOA2）。广泛切除仍是最重要的治疗手段，化疗按照Ewing肉瘤化疗方案，预后相对较差。女性，37岁，左侧第三前肋肿物，患者自觉疼痛和压痛明显，触及包块。CT示局部骨质破坏伴软组织包块。完整切除肿瘤，术后病理为间叶性软骨肉瘤，现在患者在接受术后化疗。病例分析：间叶性软骨肉瘤也归类于小圆细胞恶性肿瘤中，现在该融合基因可以作为间叶性软骨肉瘤的特异性诊断指标。建议广泛切除肿瘤，术后给予化疗，定期复查转移可能。5、透明细胞软骨肉瘤30-50岁之间，男性占绝大多数，最常见长骨骨端部位，尤其是股骨近端。影像学表现为溶骨区域一直延伸至关节面，骨皮质的破坏有或不明显，但肿瘤区域界限清楚，边缘硬化，瘤内可见钙化。为啥称为透明细胞软骨肉瘤，原因在于软骨肉瘤细胞浆内含有大量糖原，被席夫碱反应（Periodicacid–Schiff,PAS)）染成一致的鲜艳的粉红色，且细胞之间界限清楚，细胞显得“晶莹剔透”。手术整块切除预后良好，较少转移。透明细胞软骨肉瘤未检测出IDH1/2突变。病例一、男性，33岁，12年前在当地因左股骨头颈病变行刮除植骨术。术前X线片和CT是显著溶骨性破坏，骨皮质变薄，但薄的骨壳存在，肿瘤基质内未见钙化。术后病理会诊为透明细胞软骨肉瘤。术后定期复查植骨未愈合，病变范围逐步扩大，术后3年复查X线片、CT和核磁可见病灶内植骨逐渐吸收，溶骨性破坏增大。骨皮质消失，髋臼可疑受累。患者症状重，拄拐行走困难。行髋关节外广泛切除，人工半骨盆和股骨近端联合置换，术后病理仍为透明细胞软骨肉瘤。现为第二次术后9年，患者局部肿瘤未复发，无肺转移，日常活动基本正常。病例分析：软骨肉瘤治疗主要依靠手术切除，广泛切除确实有治愈肿瘤的可能。本患者受益于第二次手术的广泛切除。病例二、男性，39岁，右股骨远端溶骨性破坏，X线、CT和核磁为典型软骨肉瘤表现。术前穿刺活检明确诊断，行股骨远端肿瘤假体置换。术后病理为透明细胞软骨肉瘤。现为术后8年，局部无复发，无肺转移，患者生活工作正常。病例分析同上。6、骨膜软骨肉瘤骨膜软骨肉瘤为特殊类型的软骨肉瘤，仅占1%。常见长骨干骺端骨表面，形成软组织包块，并侵犯皮质骨或髓内。20-30岁年龄常见，男性稍多，股骨最常见，其次为肱骨。生长相对缓慢，病理表现为I-II级，广泛切除预后较好。IDH1/2突变可见于15%的骨膜软骨肉瘤患者。女性，37岁（注：网络咨询手术方案患者）。肱骨近端肿块，穿刺病理为软骨肉瘤，结合临床影像诊断为骨膜软骨肉瘤，肿瘤侵犯皮质，并已侵犯至髓内，但肱骨头大部分正常。精准切除肿瘤，保留肱骨头，定制3D打印假体重建，保留了肱骨头和肩袖，功能良好。病例分析，骨膜软骨肉瘤需要与骨膜软骨瘤鉴别，后者一般体积较小，骨皮质破坏少见，穿刺病理协助诊断。骨膜软骨肉瘤广泛切除后，预后较好。三、总结无论何种类型的软骨肉瘤，手术广泛切除都是可能治愈肿瘤的最重要手段。骨盆和中轴骨部位的软骨肉瘤由于肿瘤体积大、解剖部位的特殊性和对内脏器官的影响程度，广泛切除手术确实是个挑战，仔细的术前影像学检查和制定详细的手术计划是手术成功的关键，当然也需要骨肿瘤科专家经验的累积。软骨肉瘤根据病理类型术后可能采取其他的辅助治疗手段。对于存在多发骨软骨瘤或内生软骨瘤的患者，应该做到定期复查，及时处理可疑恶变的肿瘤。

概述：软骨系统骨肿瘤在临床上很常见，骨软骨瘤和内生软骨瘤就是最有代表性的良性软骨系统肿瘤，当然恶性肿瘤最常见的是普通型软骨肉瘤。从此开始，要了解的知识很多，咱们循序渐进。我想大家在了解软骨系统肿瘤之前，先要从软骨系统肿瘤是如何发生的开始。1、软骨系统肿瘤是在身体的软骨组织发生的吗？答案是否定的，首先来了解一下身体的软骨组织。人体的软骨组织分为透明软骨、弹力软骨和纤维软骨。分布最广泛的是透明软骨，如下图（图1来自MatrixBiol.2018。蓝色：透明软骨；黄色：纤维软骨；红色：弹力软骨）透明软骨在人体分布最广泛，如关节软骨、肋软骨；纤维软骨如椎间盘、半月板和耻骨联合部位；弹力软骨如耳廓和气管软骨。软骨组织在人体中发挥着非常重要的作用，但软骨系统肿瘤并不是来自软骨组织。为什么要明确这点，因为软骨组织为人体发育成熟形成的终末细胞及软骨基质，并不形成肿瘤组织。2、软骨系统肿瘤是如何发生的呢？了解软骨系统肿瘤的发生必须先了解胚胎的骨发生。众所周知，人体的骨骼有两种发生方式，一种是膜内成骨，即在结缔组织膜的基础上经过骨化而成，如颅骨、面骨和锁骨，二是软骨内成骨，这是身体大部分骨形成的方式，即在软骨的基础上经过骨化而成，如肢体骨和颅底骨。临床上见到软骨系统肿瘤仅发生于软骨内成骨部位的骨骼，而不发生于膜内成骨的骨骼。因此头部软骨肉瘤仅见于颅底，而不会发生于颅面骨。从孩子正常的膝关节X线片（图2）可以看到清晰的股骨远端和胫骨近端骨骺。正常骨骺生长板软骨细胞处于不同分化阶段，在青春期结束前保持持续的动态分化过程，依次经历的分化阶段包括静止期（Resting）、增生期(Proliferating)、肥大前期(Pre-hypertrophic)、肥大期(Hypertrophic)和钙化期(Ossification)（图2）。静止期软骨细胞增生，细胞因子作用下驱动增生期细胞向肥大细胞分化，最后阶段肥大期细胞凋亡，血管侵入，基质钙化，进入钙化期，最终导致骨的纵向生长，这个过程受到IndianHedgehog/PTHrP负反馈通路的精确调控。了解这个正常软骨细胞的分化过程，有助于了解软骨系统肿瘤形成是由于上述负反馈通路失调导致细胞分化障碍的原因，软骨细胞分化停滞于某一个阶段而形成了骨软骨瘤或内生软骨瘤，也可能是外生型或中央型软骨肉瘤的前体。3、软骨系统肿瘤分类（表一）典型病例：关键点：（1）、骨软骨瘤是最常见的良性骨肿瘤。可分为单发与多发性两种，单发占85%。（2）、青春期前不管单发还是多发，一般都不建议手术，除非骨软骨瘤影响美观、压迫血管神经引起临床症状、骨软骨瘤骨折疼痛、肢体畸形加重。（3）、多发骨软骨瘤患者确诊后建议中轴骨部位检查，如有病变建议至少每年复查一次。（4）、青春期后身高停止生长而骨软骨瘤体积仍在增大，或发生在骨盆、脊柱、肩胛骨等中轴骨部位的骨软骨瘤，考虑有恶变风险，建议尽快手术。（5）、约37.5%单发骨软骨瘤存在EXT1/2基因的杂合性缺失，70-95%的多发骨软骨瘤病患者存在EXT1/2胚系（Germline）突变，75%周围型软骨肉瘤存在EXT1/2胚系突变。而在中心型软骨肉瘤和去分化软骨肉瘤中未发现EXT1/2突变。（6）、多发骨软骨瘤或称为骨软骨瘤病常对称性发生，以膝关节周围最多。为常染色体显性遗传疾病，父母有一方患病，则后代有一半的几率发病，男性多见。因此多发性骨软骨瘤主要有三个特征：①遗传性；②骨短缩与畸形；③相对较高的软骨肉瘤恶变率（恶变率约为5%，而单发骨软骨瘤低于1%。）典型病例：关键点：（1）、内生软骨肉瘤多见手足短管状骨，其次为长骨干骺端。以手部为例，多见于指骨近节指骨。偶然发现或轻微外伤后骨折发现。植骨病灶手术治疗刮除植骨即可，未见恶变报道。长骨干骺端内生软骨瘤需要与I级软骨肉瘤鉴别。（2）、Ollier病为全身骨骼多发内生软骨瘤，多位于肢体一侧，无遗传倾向。Maffucci综合征为同时合并软组织血管瘤患者，二者恶变为软骨肉瘤的几率为25%。（3）、异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）的突变发生在87%的内生软骨瘤，65%的普通型软骨肉瘤和57%的去分化软骨肉瘤，然而，在透明细胞型和间质型软骨肉瘤中未见IDH1/2基因突变。（4）、软骨母细胞瘤发生于骨端临近关节面，可破坏骨骺生长板，也可引起临近关节的“炎性反应，关节积液”，病人症状明显。以肱骨近端和胫骨近端多见。组蛋白H3F3B基因突变K36M对软骨母细胞瘤具有70%～95%的特异性。手术治疗刮除植骨。虽为良性病变，但报道有1%的肺转移率。无法切除彻底部位放疗后可能恶变。（5）、软骨粘液性纤维瘤一般是在长骨干骺端，呈偏心性骨皮质膨胀变薄的“蛋壳状”，肿瘤具有局部侵袭性，囊内切除容易复发，术后复发率高（约为10-40%），建议广泛切除。4、长管状骨内生软骨瘤和I级软骨肉瘤如何鉴别？2020WHO将肢体软骨肉瘤I级定义为非典型软骨源性肿瘤，而在中轴骨仍称为I级软骨肉瘤。长管状骨内生软骨瘤和I级软骨肉瘤的鉴别是困难的，需要丰富的临床经验积累。在临床上最多见也是患者朋友最困惑的问题是，我的病变到底是良性内生软骨瘤还是I级软骨肉瘤？到底需不需要手术治疗？这个方面我作为骨肿瘤科的资深专家，对软骨系统肿瘤的临床和科研都有比较深入的研究，应该还是有一定的见地的。大量临床患者的治疗经历也证实了我的判断正确性。有的病变从影像学上一看就比较“温和”，在髓腔内很“静止”的感觉，这种应该就是内生软骨瘤，定期观察即可。而有的病变一看就很“不安分”，这就得高度警惕软骨肉瘤的可能性，建议手术治疗。下面我的临床经验分享，希望可以对大家有一定的帮助。临床上大多数病变都是偶然发现或因为其他原因摄片发现肿瘤，并没有引起症状。如果肿瘤造成了皮质的穿透破坏或引起骨外水肿或出现骨外软组织包块，则不会考虑I级软骨肉瘤，而是II级以上，有的可能出现病理性骨折。长管状骨内生软骨瘤和I级软骨肉瘤主要鉴别要点（表二）典型病例关键点：从影像学上来看，虽然肿瘤的大小和瘤内钙化情况有一定的鉴别作用，但内皮质的侵蚀引起了“贝壳征”或已侵入皮质，应该对鉴别诊断更重要！在病理上即使看到一个双核细胞，哪怕病变只有2-3cm，也应该诊断为I级软骨肉瘤。下一期将专门针对目前软骨肉瘤的临床治疗窘境、原因和未来可能的治疗突破进行科普