软骨肉瘤

概述：软骨系统骨肿瘤在临床上很常见，骨软骨瘤和内生软骨瘤就是最有代表性的良性软骨系统肿瘤，当然恶性肿瘤最常见的是普通型软骨肉瘤。从此开始，要了解的知识很多，咱们循序渐进。我想大家在了解软骨系统肿瘤之前，先要从软骨系统肿瘤是如何发生的开始。1、软骨系统肿瘤是在身体的软骨组织发生的吗？答案是否定的，首先来了解一下身体的软骨组织。人体的软骨组织分为透明软骨、弹力软骨和纤维软骨。分布最广泛的是透明软骨，如下图（图1来自MatrixBiol.2018。蓝色：透明软骨；黄色：纤维软骨；红色：弹力软骨）透明软骨在人体分布最广泛，如关节软骨、肋软骨；纤维软骨如椎间盘、半月板和耻骨联合部位；弹力软骨如耳廓和气管软骨。软骨组织在人体中发挥着非常重要的作用，但软骨系统肿瘤并不是来自软骨组织。为什么要明确这点，因为软骨组织为人体发育成熟形成的终末细胞及软骨基质，并不形成肿瘤组织。2、软骨系统肿瘤是如何发生的呢？了解软骨系统肿瘤的发生必须先了解胚胎的骨发生。众所周知，人体的骨骼有两种发生方式，一种是膜内成骨，即在结缔组织膜的基础上经过骨化而成，如颅骨、面骨和锁骨，二是软骨内成骨，这是身体大部分骨形成的方式，即在软骨的基础上经过骨化而成，如肢体骨和颅底骨。临床上见到软骨系统肿瘤仅发生于软骨内成骨部位的骨骼，而不发生于膜内成骨的骨骼。因此头部软骨肉瘤仅见于颅底，而不会发生于颅面骨。从孩子正常的膝关节X线片（图2）可以看到清晰的股骨远端和胫骨近端骨骺。正常骨骺生长板软骨细胞处于不同分化阶段，在青春期结束前保持持续的动态分化过程，依次经历的分化阶段包括静止期（Resting）、增生期(Proliferating)、肥大前期(Pre-hypertrophic)、肥大期(Hypertrophic)和钙化期(Ossification)（图2）。静止期软骨细胞增生，细胞因子作用下驱动增生期细胞向肥大细胞分化，最后阶段肥大期细胞凋亡，血管侵入，基质钙化，进入钙化期，最终导致骨的纵向生长，这个过程受到IndianHedgehog/PTHrP负反馈通路的精确调控。了解这个正常软骨细胞的分化过程，有助于了解软骨系统肿瘤形成是由于上述负反馈通路失调导致细胞分化障碍的原因，软骨细胞分化停滞于某一个阶段而形成了骨软骨瘤或内生软骨瘤，也可能是外生型或中央型软骨肉瘤的前体。3、软骨系统肿瘤分类（表一）典型病例：关键点：（1）、骨软骨瘤是最常见的良性骨肿瘤。可分为单发与多发性两种，单发占85%。（2）、青春期前不管单发还是多发，一般都不建议手术，除非骨软骨瘤影响美观、压迫血管神经引起临床症状、骨软骨瘤骨折疼痛、肢体畸形加重。（3）、多发骨软骨瘤患者确诊后建议中轴骨部位检查，如有病变建议至少每年复查一次。（4）、青春期后身高停止生长而骨软骨瘤体积仍在增大，或发生在骨盆、脊柱、肩胛骨等中轴骨部位的骨软骨瘤，考虑有恶变风险，建议尽快手术。（5）、约37.5%单发骨软骨瘤存在EXT1/2基因的杂合性缺失，70-95%的多发骨软骨瘤病患者存在EXT1/2胚系（Germline）突变，75%周围型软骨肉瘤存在EXT1/2胚系突变。而在中心型软骨肉瘤和去分化软骨肉瘤中未发现EXT1/2突变。（6）、多发骨软骨瘤或称为骨软骨瘤病常对称性发生，以膝关节周围最多。为常染色体显性遗传疾病，父母有一方患病，则后代有一半的几率发病，男性多见。因此多发性骨软骨瘤主要有三个特征：①遗传性；②骨短缩与畸形；③相对较高的软骨肉瘤恶变率（恶变率约为5%，而单发骨软骨瘤低于1%。）典型病例：关键点：（1）、内生软骨肉瘤多见手足短管状骨，其次为长骨干骺端。以手部为例，多见于指骨近节指骨。偶然发现或轻微外伤后骨折发现。植骨病灶手术治疗刮除植骨即可，未见恶变报道。长骨干骺端内生软骨瘤需要与I级软骨肉瘤鉴别。（2）、Ollier病为全身骨骼多发内生软骨瘤，多位于肢体一侧，无遗传倾向。Maffucci综合征为同时合并软组织血管瘤患者，二者恶变为软骨肉瘤的几率为25%。（3）、异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）的突变发生在87%的内生软骨瘤，65%的普通型软骨肉瘤和57%的去分化软骨肉瘤，然而，在透明细胞型和间质型软骨肉瘤中未见IDH1/2基因突变。（4）、软骨母细胞瘤发生于骨端临近关节面，可破坏骨骺生长板，也可引起临近关节的“炎性反应，关节积液”，病人症状明显。以肱骨近端和胫骨近端多见。组蛋白H3F3B基因突变K36M对软骨母细胞瘤具有70%～95%的特异性。手术治疗刮除植骨。虽为良性病变，但报道有1%的肺转移率。无法切除彻底部位放疗后可能恶变。（5）、软骨粘液性纤维瘤一般是在长骨干骺端，呈偏心性骨皮质膨胀变薄的“蛋壳状”，肿瘤具有局部侵袭性，囊内切除容易复发，术后复发率高（约为10-40%），建议广泛切除。4、长管状骨内生软骨瘤和I级软骨肉瘤如何鉴别？2020WHO将肢体软骨肉瘤I级定义为非典型软骨源性肿瘤，而在中轴骨仍称为I级软骨肉瘤。长管状骨内生软骨瘤和I级软骨肉瘤的鉴别是困难的，需要丰富的临床经验积累。在临床上最多见也是患者朋友最困惑的问题是，我的病变到底是良性内生软骨瘤还是I级软骨肉瘤？到底需不需要手术治疗？这个方面我作为骨肿瘤科的资深专家，对软骨系统肿瘤的临床和科研都有比较深入的研究，应该还是有一定的见地的。大量临床患者的治疗经历也证实了我的判断正确性。有的病变从影像学上一看就比较“温和”，在髓腔内很“静止”的感觉，这种应该就是内生软骨瘤，定期观察即可。而有的病变一看就很“不安分”，这就得高度警惕软骨肉瘤的可能性，建议手术治疗。下面我的临床经验分享，希望可以对大家有一定的帮助。临床上大多数病变都是偶然发现或因为其他原因摄片发现肿瘤，并没有引起症状。如果肿瘤造成了皮质的穿透破坏或引起骨外水肿或出现骨外软组织包块，则不会考虑I级软骨肉瘤，而是II级以上，有的可能出现病理性骨折。长管状骨内生软骨瘤和I级软骨肉瘤主要鉴别要点（表二）典型病例关键点：从影像学上来看，虽然肿瘤的大小和瘤内钙化情况有一定的鉴别作用，但内皮质的侵蚀引起了“贝壳征”或已侵入皮质，应该对鉴别诊断更重要！在病理上即使看到一个双核细胞，哪怕病变只有2-3cm，也应该诊断为I级软骨肉瘤。下一期将专门针对目前软骨肉瘤的临床治疗窘境、原因和未来可能的治疗突破进行科普

传统型软骨肉瘤约占软骨肉瘤的百分之九十。可以在分为原发性的软骨肉瘤与继发性的软骨肉瘤。。所谓的继发性的软骨肉瘤，是指软骨肉瘤由其他的良性骨肿瘤所转变过来，例如常见的骨软骨瘤。间叶型软骨肉瘤间叶型软骨肉瘤相当少见。其最大的特色在于发生的年纪相对于传统型软骨肉瘤年轻。病患多发生在二十至三十岁之年轻人。整体预后不理想，平均五年存活率约百分之五十四，平均十年存活率约百分之二十八。去分化软骨肉瘤约占软骨肉瘤的百分之十。所谓的去分化是指软骨肉瘤组织中，参杂著其他未分化之肿瘤细胞，例如参杂部分原始骨肉瘤细胞、原始纤维肉瘤细胞等，去分化软骨肉瘤的预后相当差，平均五年存活率只有百分之十，是一种相当难治疗的恶性肿瘤。透明细胞型软骨肉瘤相当相当的少见，约只占软骨肉瘤的百分之二。透明细胞型软骨肉瘤相当的难被正确诊断出来，因为好发的位置特殊，多在长骨的骨骺，再加上组织切片的特征与软骨母细胞、骨母细胞这两种良性骨肿瘤相似，因此初诊断时大多误认为良性的骨肿瘤。也因此造成整体的预后较差。骨膜型软骨肉瘤相当相当的少见，约仅占软骨肉瘤的百分之二。非常容易被误认为良性的骨肿瘤。骨外黏液样软骨肉瘤相较于其他种类之软骨肉瘤，骨外黏液样软骨肉瘤并非从骨骼中长出，而是由周围肌肉或结缔组织中所长出，因此可以被归类为软组织肉瘤。2月前门诊遇到一位患者外院确诊的普通的骨盆软骨肉瘤，考虑患者病变位置较深，体积较大，不除外去分化软骨肉瘤，术后病理证实我们的诊断，普通软骨肉瘤和去分化软骨肉瘤区别在哪里？今天将相关知识科普给大家，献给有需要的人！

内生软骨瘤、软骨肉瘤是在骨原发肿瘤中较常见的2种类型，绝大多数患者是在体检、外伤检查、或者骨折发现就诊。通常来说内生软骨瘤不需要接收手术，但当临床、影像特征表明潜在的恶变——软骨肉瘤时，需要积极手术治疗。二者之间、尤其是内生软骨瘤与低级别软骨肉瘤（Ⅰ级）在长骨病灶的影像学评估中很难区分开来。内生软骨瘤伴有周围软组织肿块，警惕恶变！影像学检查鉴别：长骨深层骨内的“扇形”样改变、以及疼痛症状是Ⅰ级软骨肉瘤比较敏感、重要的影像和临床表现，常规核磁较动态增强区分意义更显著，PET-CT检查SUVmax有鉴别意义，但费用较高。内生软骨瘤临床与影像学随访的几个要点：CT——骨皮质破坏或骨膜反应，MRI——病变周围组织水肿、软组织包块形成，临床——局部疼痛、与肿瘤相关性的，影像学测量大于皮质后的2/3的扇形改变，皮质增厚伴髓腔扩大等，应先考虑活检、再规划手术。软骨肉瘤典型的特征！及时就诊！

【患者情况】患者张某某，男，62岁。主诉：发现左胸壁肿物10余天。现病史：患者10余天前无明显诱因发现左侧胸后壁肿物，肿物呈进行性增大，质地较硬，轻度疼痛。就诊于外院，外院行胸部CT示左侧6、7肋并周围软组织明显占位。为求进一步治疗，就诊于我院平度院区，行穿刺活检，考虑为软骨肉瘤不能排除。为求进一步治疗，就诊于我科。患者自发病来，饮食睡眠可，大小便正常，体重无明显变化。目前诊断：左侧胸壁巨大软骨肉瘤。手术方案：左侧胸壁肿瘤切除+肋骨肿瘤切除+人工韧带胸壁重建术【术前检查】胸部（肋骨）CT三维成像提示左侧第6肋骨占位性病变，肿瘤侵犯胸膜。胸部增强CT提示肿瘤未侵及重要血管神经。【穿刺病理】患者（左胸壁、左胸膜）送检穿刺组织两处，均为软骨组织伴钙化，部分区域软骨细胞增生，部分区域可见卵圆形细胞及梭形细胞，细胞密度增加，结合影像学，考虑软骨肉瘤。【手术过程】为避免肺损伤，对该患者采取术中单肺通气。术野可见肿瘤组织，肿瘤组织质地较硬，色发白，大小约10cm8cm8cm，累及第5-7肋，肿瘤上缘位于肩胛骨下方。离断第5-7肋，完整切除肿瘤组织。肿瘤组织侵犯胸膜，一并切除。使用Lars韧带重建胸壁。将Lars韧带固定至第8肋、肩胛骨关节囊，将背阔肌等胸壁肌肉固定于Lars韧带。【病例总结】胸壁肿瘤可为良性或恶性，可原发于胸壁，也可源于原发性肺肿瘤或转移病灶的直接扩张，原发性胸膜恶性肿瘤也可侵犯胸壁。胸壁肿瘤切除术是对外科医生最具挑战的手术，可能导致严重的术后肺功能不全。约55%的胸壁肿瘤为恶性，其中软骨肉瘤是最常见的胸壁恶性肿瘤之一，约占原发性胸壁恶性肿瘤的30%。本例患者中，根据患者的临床表现及影像学资料，考虑为诊断为胸壁软骨肉瘤。软骨肉瘤的特征是疼痛、质地较硬及肿块固定，约10%的患者会出现同时性肺转移。软骨肉瘤通常位于胸前壁(肋骨与肋软骨交界处或胸骨)，可能来源于骨软骨瘤恶变。本例患者中肿瘤位于胸后壁，肿瘤体积较大，侵犯三根肋骨。对于胸壁软骨肉瘤，手术切除是主要治疗方法，切缘无肿瘤是局部复发的最佳预测指标。切缘阴性的患者复发率为10%，而切缘阳性患者的局部复发率为75%。放疗和化疗通常对软骨肉瘤无效。胸壁肿瘤通常需行局部扩大切除术，这可提高患者无进展生存率和总生存率。在大多数病例中，包括≥3根肋骨的胸壁切除术需要使用假体材料进行重建，以保持胸壁结构，避免肺疝、胸壁矛盾运动，保护前胸壁切除下方的纵膈器官，同时提供美观的胸部轮廓。本例患者中，我们选择使用Lars人工韧带重建胸壁。LARS(LigamentAdvancedReinforcementSystem)是一种人工合成的韧带增强及重建材料，其设计依据“仿生学原理”，内部结构与人体正常的韧带纤维结构相似，关节内的纵形纤维有弹性但不会被拉长，有强大的抗疲劳能力并允许人体细胞长入，从而达到修复重建的目的。本例手术中，我们将Lars韧带分别坚固固定到第8肋、第5-7肋残端、肩胛骨关节囊，同时将胸壁肌肉缝合固定到Lars韧带，实现了良好的软组织覆盖，重建患者胸壁，以期尽量减少肺暴露和感染的风险。胸壁/腹壁肿瘤毗邻胸腔/腹腔，需要完善的术前检查评估肿瘤与胸腹腔脏器的解剖关系，同时需要术后需要进行胸壁/腹壁组织重建。近年来，青大附院骨肿瘤科团队已成功开展各类复杂巨大的胸壁/腹壁肿瘤切除重建术，越来越多的患者从中获益。参考文献1.KucharczukJC,KaiserLR.Chestwallresections.In:MasteryofCardiothoracicSurgery,2nded,KaiserLR,KronIL,SprayTL(Eds),LippincottWilliams＆Wil,Philadelphia2007.p.222.2.SomersJ,FaberLP.Chondromaandchondrosarcoma.SeminThoracCardiovascSurg1999;11:270.3.TateishiU,GladishGW,KusumotoM,etal.Chestwalltumors:radiologicfindingsandpathologiccorrelation:part2.Malignanttumors.Radiographics2003;23:1491.4.FongYC,PairoleroPC,SimFH,etal.Chondrosarcomaofthechestwall:aretrospectiveclinicalanalysis.ClinOrthopRelatRes2004;:184.5.KawaguchiS,WeissI,LinPP,etal.Radiationtherapyisassociatedwithfewerrecurrencesinmesenchymalchondrosarcoma.ClinOrthopRelatRes2014;472:856.

骨与软组织恶性肿瘤（肉瘤）多发生于四肢、体壁，少数发生于腹膜后、内脏器官，发生率占全部恶性肿瘤的2%左右。由于我国人口基数大，每年新增病例7万人之多，山东是人口大省，每年估计有5000新发病例。由于发病率低，人们对骨与软组织肿瘤（肉瘤）认识不足，不光是患者，医务人员也是如此。我国仅有少数医院有此专业科室，专业医生也较少，导致骨与软组织肿瘤治疗水平参差不齐，延迟或不当的治疗屡见不鲜，很多患者难以得到规范、合理的个体化治疗。对骨与软组织恶性肿瘤应强调首诊首治的重要性。如首次处理合理，效果则佳，复发率降低，治愈率高；如果首次处理不当，就会造成无休止的复发手术，甚至促使远处转移，自然生存率也受到影响。肉瘤的治疗难度也体现在对复发转移患者的处理上。对于乳腺癌、甲状腺癌等体表肿瘤，发病率高，大家非常熟悉，重视程度非常高，往往会得到及时、规范的诊断治疗，效果佳，复发率降低，治愈率高。相反，同样位于体表的肉瘤就没有那么幸运了，往往重视不足，觉得“无痛无痒”，不妨碍日常活动，处理不及时，失去了“早诊早治”的时机。当出现局部疼痛难忍，或肿瘤增大影响功能后才随意去个医院，随便找个医生就诊。医院没有专业的科室，更没有专业的医生时，很难得到规范的诊断治疗。最后结局可想而知。四肢或体壁（如背部，胸壁等）发现肿块时，第一时间去医院专业科室，找治疗肉瘤方面的专业人员，初步判定良恶性，获取专业指导，避免走弯路。实际上，有经验的专家通过肉眼及触摸，基本上就可断定是不是肉瘤。肉瘤的特点是，增大较快，质地韧，皮温增高，有的透过皮肤看到浅静脉曲张。其中，“质地”非常重要。到目前为止，手术是治疗肉瘤的最重要的手段，合理的手术切除范围是肉瘤治愈的关键。肉瘤需要行广泛(扩大)切除，不光切除肿瘤本身，还需要切除它的“卫星病灶”。不恰当的手术是指，切除范围过小，卫星病灶残留，造成复发；甚至术中将肿瘤屏障切开，术区肿瘤组织污染，促使转移与复发，这是非常致命的。如果出现这种“按良性肿瘤切除”的非正规手术，则需要再次手术行补充广泛（扩大）切除。早期的肉瘤仅作手术治疗，无需放化疗，但这样的病例非常少。由于不受重视，就诊时已不是早期病例，或者是没有经过正规手术切除的病例，故目前大多数肉瘤术后需要结合放化疗等辅助治疗。 我院骨科孙保勇教授，主任医师，是我国少数专门从事骨与软组织恶性肿瘤（肉瘤）诊断治疗专家之一，是山东省肿瘤医院骨与软组织肿瘤科创始成员。从事肉瘤的诊断治疗30余年，近万例相关手术操作，对肉瘤的综合治疗有独特的见解与丰富的治疗经验，复发率低，治愈率高，受到患者广泛赞誉，国内享有较高的知名度。中国抗癌协会肉瘤专业委员会常务委员，山东抗癌协会理事，山东省抗癌协会骨与软组织肿瘤分会副主任委员等学术兼职。2021年4月作为人才引进，由山东省肿瘤医院调至山东第一医科大学第三附属医院骨科，并联合内科、影像科，病理科，放疗科成立全国首家以多学科会诊为基础的“肉瘤与黑色素瘤治疗中心”，联合相关科室遵守多学科会诊制度，以手术治疗为主，辅以化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等规范化诊疗。从接诊到治疗结束，包括治疗后复查，全程专业化规范化管理，避免治疗不规范等情况发生。

软骨肉瘤 根据现在的WHO分类，软骨肉瘤是一种局部侵袭性或恶性成软骨基质肿瘤，具有多形态特征和临床行为。软骨肉瘤可以是中心型(骨髓)或表面型(骨膜)肿瘤，可以是原发性(起源于正常骨)或继发性(起源于原有的良性软骨类肿瘤)。因此，原发性中心型软骨肉瘤、继发性中心型软骨肉瘤、继发性外周软骨肉瘤和骨膜软骨肉瘤在WHO分类里是被分开的。第三大原发性恶性骨肿瘤，排在骨髓瘤和骨肉瘤之后。本病好发于中老年人，男性多于女性。若患者是儿童或青少年，诊断需要质疑。软骨肉瘤在组织学上恶性程度化为1~3，而大家更熟悉低度、中度和高度恶性。术语1级软骨肉瘤被不典型软骨肿瘤/软骨肉瘤1级取代，强调中等(局部侵袭性)行为。这个很重要，因为病理分级会影响治疗和预后。同理，高级别肿瘤术后更易局部复发，并发生远处转移，典型部位是肺。 (1)中心型软骨肉瘤：中心型软骨肉瘤起源于长骨干骺端或近干骺端、骨盆和肩胛骨等扁骨的中心部位。约90%是原发性的，组织学上90%为低度恶性。放射学上病变表现为边界清晰，地图样骨质破坏，无硬化边。软骨矿化程度不一。病变通常生长缓慢，骨膜下骨质吸收，导致扇贝样外形和骨膜新骨形成，进而骨皮质增厚(图92-15)。这种组合产生明显的骨质膨胀，而增厚的骨皮质完整。在高度恶性的病例，溶骨表现的边界不清晰，可有骨皮质破坏，软组织受累，都表现为明显的恶性征象。区分低度恶性软骨肉瘤或不典型软骨源性肿瘤与内生软骨瘤则比较困难。无论是影像学还是组织病理学鉴别都困难。这一诊断难题被SLICED(Skeletal Lesions Interobserver Correlation among Expert Diagnosticians)研究小组进一步证实，他们证明甚至是专业的病理学家和放射学家，区分内生软骨瘤和低级别软骨肉瘤，可靠性都不高。Eefting等也证实这一问题，并认为这一问题可通过更好地定义一些参数而改善。作者发现对于中心型I级软骨肉瘤(不典型软骨肿瘤)，最好的预测参数组合是高细胞密度、病变骨骼的包埋、开放染色质、黏液基质退变以及年龄大于45岁。 (2)继发性外周型软骨肉瘤和骨膜软骨肉瘤：表面软骨肉瘤，正如其名，起于骨骼外表面。它有两种类型：①外周型，由原有骨软骨瘤的软骨帽发展而来，称为继发性外周型软骨肉瘤;②骨膜(皮质旁)软骨肉瘤，罕见，是一种软骨源性肿块，常大于5cm，与骨骼皮质外关系密切，但不交通。外周型软骨肉瘤的发生率，与遗传性多发外生骨疣和良性骨软骨瘤的鉴别在骨软骨瘤一节讨论。 (3)去分化软骨肉瘤：约10%的软骨肉瘤可显示去分化的证据。这些肿瘤同时有原发软骨肿瘤，通常是低级别软骨肉瘤，还有部分区域是高级别非软骨源性肉瘤。高级别成分的组织学可以是未分化高级别多形性肉瘤、骨肉瘤，少见情况下为纤维肉瘤和横纹肌肉瘤。影像学表现为原有软骨肿瘤加上更有侵袭性的特征，如显示的明显的皮质破坏、软组织受侵、骨膜新骨形成、恶性骨基质形成以及MRI上软骨小叶结构消失(图92-16)。活检应该选取高度恶性的区域，因为对软骨肉瘤的治疗大部分依赖手术，而去分化需要化疗和(或)放疗。去分化软骨肉瘤预后较差，5年生存率小于20%。 (4)透明细胞软骨肉瘤：透明细胞软骨肉瘤占所有软骨肉瘤的2%。男性多于女性。发病年龄范围很大，但多见于25~45岁。表现为边界清晰的溶骨性病变，起自骨骺或长骨的关节下部，尤其是肱骨头和股骨头(图92-17)。放射学表现与软骨母细胞瘤有重叠，尽管发病年龄略大。基质钙化少见。生长缓慢，无痛，在随访中，可见其进展缓慢，因此在成人类似骨内腱鞘囊肿。需要手术切除，因为单纯保肢手术有很高的复发率。 (5)间叶性软骨肉瘤：间叶性软骨肉瘤是一种高级别的恶性肿瘤，由未分化的圆细胞和高分化的透明软骨岛构成。它占所有软骨肉瘤的5%，好发于颅面骨、扁骨和椎体。1/3位于骨外，也就是起源于软组织。不同于其他软骨肉瘤类型，间叶性软骨肉瘤好发于年轻人，多见于10~30岁。放射学特征是侵袭性骨病特征伴有不同程度的软骨基质。