生殖细胞瘤

睾丸生殖细胞肿瘤的诊断常常被耽误，诊断的时候约2/3属于晚期，是由于其它部位的肿瘤，最后才发现了睾丸的肿瘤。只有1/3属于早期诊断。睾丸肿瘤患者往往年轻，不太愿意为睾丸的问题去就诊，多数是拒绝就诊、忽略疾病或者是看病不方便。而且这种肿瘤往往误诊为附睾炎或者是阴囊水肿。当病人以转移灶症状去就诊的时候，给出诊断的医生非常关键，往往会漏诊对睾丸的检查。经常是有个案报道，患者因为转移灶行腹腔镜手术切除、诊断实验和没必要的手术切除之后才从病理切片中发现睾丸肿瘤。据国外一项对1970年到1987年的睾丸肿瘤的诊断发现，它的平均延误时间为四个月，延误诊断会导致肿瘤发现的时候偏晚期，生存期缩短，对化疗的敏感性下降。对广大民众和医生进行科普宣传，有助于改变对睾丸肿瘤的延迟诊断，当遇到15到50岁男性有睾丸肿、后腹膜中线部位的肿块或者是左锁骨上窝部位的肿块，要考虑到睾丸肿瘤的可能性，诊断就会明显提前。

 身体内有很多器官在超声检查时，都可能会被发现有一些异常钙化。有些会大到被称为“结石”，比如胆囊结石，胆管结石、肾结石、输尿管结石、膀胱结石；有些会很微小，只能被称为“微小结石”，或者被描述为“钙化点”，比如会出现在肾内、肝内、甲状腺内、肺结核灶内、前列腺内。各自会有不同的来由和意义。但是，就算是“微石”或“钙化点”这样轻飘飘的描述，也会让很多人感到很大压力。不少人质疑：“蛋蛋”作为生产“小蝌蚪”的器官，大小先不论，但里面密集分布着血管且十分不耐疼痛，是男同胞们的“软肋”，怎么可能会长结石呢？这会引起患者对生育、性功能，以及是否会变成肿瘤或者恶变、感染等一系列的担心。是不是得做手术清除结石啊？这种情况属于睾丸微石症，不同于尿石症，一般情况下不需要手术。 一．什么是「睾丸微石症」？睾丸微石症（TM）是以睾丸生精小管散在的多发的钙化灶为特征的一种临床综合征，临床较为常见，人群发病率可达1.1～4.2%，与一般人群相比，在遗传性疾病人群中，睾丸微石症的患病率要高得多。 Klinefelter综合征男性睾丸微石症的发生率高达17.5％，Down综合征男性睾丸微石症的发生率高达36％。 二．睾丸微石症的原因TML常常与其他男科疾病相伴随，如男性不育、隐睾、萎缩性睾丸、睾丸发育不良、睾丸肿瘤、睾丸及附睾或精索囊肿、睾丸附睾炎、睾丸或睾丸附件扭转、睾丸鞘膜积液、克氏综合征、男性假两性畸形、腮腺炎性睾丸炎等。TML的病因与肾结石不同，睾丸微石症是一种原因不明的病状，其中钙沉积物形成于曲细管腔中或由管状基底膜成分引起。微石无症状，不会引起疼痛，并且非常小以至于无法植入。Shanmugasundaram等报道了许多旨在解释睾丸微石症起源的理论。其中将睾丸微石症归因于各种原因，包括精子细胞原生质树突液化，睾丸发育异常时异位卵母细胞，精原细胞移位，钙化细胞未分化或脱皮，糖蛋白沉积在细胞材料浆膜的周围。小管腔和异常的支持细胞。也有学者认为其发生可能与睾丸发育异常有关，如隐睾、睾丸发育不良、克氏综合征等，但具体原因，至今不明。有研究显示，TML的发生与多种因素有关，如高脂血症、精索静脉曲张、纳米细菌感染等因素相关。 三.睾丸里的「石头」从哪里来？要问石头从哪里来，得先知道睾丸里有一条曲精小管。有时候这条管道的管壁细胞会脱落，如果没有被人体及时吸收清理掉，就会变成附着点，不断地有钙盐沉积下来。就像洋葱一样，层层包裹。时间一长，就形成了微小结石。 但是，曲精小管的空间限制了「石头」的增长，最大的「石头」直径也只有3mm左右。   四．临床表现睾丸微石弥散分布于睾丸组织内，圆形或椭圆形，直径通常＜1～3mm，一般没有明显的症状，查体结果也是阴性的，需要通过超声检查明确诊断，每个超声切面超过5个或以上微小钙化病灶即可确诊本病。  用于超声的一种任意分级系统是：1级：5-10个微钙化灶2级：11至20微钙化灶3级：21到30微钙化灶4级：>30微钙化灶尚不清楚分级系统是否可以增加预后价值。 五．鉴别诊断睾丸微石症超声表现为：可见睾丸内弥漫分布多个“亮晶晶”的小白点。睾丸实质内弥漫分布多个不伴声影的、直径1－3mm的点状强回声。这些点状强回声就像暴风雪中飞舞的片片雪花，故而，有学者把睾丸微石症的该声像表现称作为“暴风雪”征。  ▲睾丸微石症“暴风雪”征声像图：双侧睾丸内弥漫分布多个点状强回声，就像暴风雪中的片片雪花（右侧睾丸白色线圈所示低回声结节为精原细胞瘤，注意低回声内点状强回声分布情况）。  睾丸超声检查发现睾丸内钙化灶不一定就能诊断TML，还需要从超声图像上观察它们形态、大小及数目。睾丸内钙化灶多为孤立性的圆形、椭圆形或欠规则的强回声，后方常伴声影，体积较大，数目少，常局限于睾丸某个部分。 1、精液肉芽肿钙化或静脉结石：表现为睾丸内有小的孤立性强回声灶，无病理学意义。2、畸胎瘤或胚胎细胞瘤中常可见到不规则的钙化，超声变现为睾丸内点状、块状或弧形强回声，后方伴明显声影，这种钙化亦可见于慢性结核、胆固醇性肉芽肿及陈旧性外伤，偶见于隐睾症、不育症、固定术后的睾丸、先天性睾丸发育不全症、男性假两性畸形等疾病。3、阴囊结石：表现为阴囊内有不规则或椭圆形的强回声团，后伴声影，随体位变动而移动。 六．睾丸里的「石头」有哪些危害？（一）TM对男性生育的影响？主要因为睾丸微石症会影响精液质量。有研究指出睾丸微石症能够显著影响睾丸功能——包括生精功能和睾酮分泌功能。也有研究发现伴有睾丸微石症的不育症患者，睾丸活检显示曲精小管萎缩，30%~40%的曲精小管中存在细胞碎片。退化的曲精小管影响了精子的产生，而萎缩的曲精小管、细胞碎片和微石妨碍精子的运动，这可能是造成男性不育的原因。 如果不好理解的话，可以这么认为：曲精小管里的石头把道路给堵住了，时间久了可能会继发炎症，造成管道阻力增加，影响睾丸的血液循环供应。如此一来，就影响到精子的产生，从而引发不育。  （二）TM与睾丸肿瘤的关系？目前研究显示TM与睾丸肿瘤存在相关性，临床对TM与睾丸肿瘤相关性的研究越来越多。Miller等研究认为部分TM患者容易发展为睾丸肿瘤，概率为6%~46%。其主要的危险因素为隐睾、睾丸萎缩、家族性睾丸肿瘤病史。Heller等研究发现12%TM发生睾丸肿瘤，其中生殖细胞肿瘤占98%，64%为单纯精原细胞瘤，与非TM组相比，睾丸肿瘤发生率增加了8倍。Wang等的Meta分析发现TM发生睾丸癌的危险性是非TM的12倍。Trout回顾了北美地区14年儿童TM与睾丸肿瘤的关系，认为儿童TM与原发性睾丸肿瘤有显著相关性。尽管TM患者的危险更高，但是很多学者依然认为TM与癌没有直接相关性，只有合并危险因素时，应该严格随访。  （三）与精索静脉曲张有关 很多研究表明，睾丸中的微石数量与精索静脉曲张分级呈正相关。精索静脉曲张会增加睾丸微石症发生的几率，进而损伤男性的生殖能力。精索静脉曲张是导致男性不育的重要病因。精索静脉曲张是由各种原因引起的精索静脉异常扩张，形成蔓状静脉丛。原发性不育患者35%伴有精索静脉曲张，而继发性男性不育精索静脉曲张高达70%。精索静脉曲张可能促进TM的发生，进而损伤男性生殖功能，造成生精功能降低。精索静脉曲张患者睾丸微循环出现紊乱，生精小管上皮脱层，促进了病理性钙化微小结晶体的产生而形成了睾丸微结石。 七．临床治疗单纯的睾丸微石症一般不需要治疗，当出现睾丸结构和功能损害时，则需要积极的治疗，第一：睾丸生精功能的不良影响，如梗阻性少精子症或无精子症；第二：睾丸内分泌功能的不良影响，如睾酮缺乏等；第三：睾丸的不适症状，如坠胀疼痛等。TM出现上述这三种情况临床也较为少见。 对于TM的微结石而言，目前缺乏有效的根治手段，但从长期随防数据分析，有一点还是值得庆幸，本病没有进行性加重的倾向，不会导致睾丸功能丧失。八．如果有睾丸微石症该如何办？如果检查出有睾丸微石症，不必过于担心，进行自我睾丸检查和高频超声的无创性及可重复性检查，是睾丸微石症诊断和随访的首选方法。 睾丸微石症患者需要随访的危险因素：生殖细胞肿瘤史睾丸异常的病史睾丸固定术的历史睾丸萎缩<12ml体积相对一级的生殖细胞肿瘤病史（父亲的家族性发病率的标准发生率是父亲的3.8倍，兄弟的睾丸癌是7.6倍）。 推荐方案－ 虽然还需要更多的研究去确定睾丸小结石患者会有多大的危险性发展到生殖细胞肿瘤，但还是要推荐对于这些患者要随访，至少每年需要体格检查和超声检查一次。儿童期确诊的患儿应随访至成人。－ 鼓励和教育患者自我检查很重要，因为这可以使生殖细胞肿瘤得以早期发现。－ 对于仅仅发现有睾丸小结石的患者，并不需要常规进行生化瘤标、腹部或盆腔CT、睾丸活检检查。－ 若对睾丸小结石的患者进行体格检查或超声检查发现有可疑发现时，则需要做睾丸活检或睾丸切除术。－ 由于在男性不育患者中睾丸癌的发病率较高，因此我们推荐，对于双侧都有睾丸小结石的不育男性需要进行睾丸活检或阴囊超声随访。总之，鉴于目前研究进展，睾丸微石症，多数情况下不影响男性的生育能力；多数患者不会发生睾丸肿瘤。无需过于担心，定期随访即可。

一例（女/14岁）松果体及鞍区生殖细胞瘤-TOMO放疗曾辉博士在301医院参加TOMO临床培训2018年参加第60届北美放疗年会(ASTRO)刘某（X），女，14岁，信阳人第一阶段（海马保护全脑全脊髓/HP-CSI）靶区：第二阶段（全脑室+松果体+鞍区）靶区：第三阶段-原发部位靶区（松果体+鞍区）：放疗计划展示：

患儿，男性，病理诊断为颅内混合性生殖细胞肿瘤，在术后辅助化疗期间，核磁提示肿瘤增大，但血清肿瘤标志物持续减少，如何诊断？一定是复发吗？注意啦！在这种核磁结果与血清标志物结果不匹配时，一定要考虑生长性畸胎瘤综合征的可能。如果技术上可行，建议进行二次手术探查以获得准确诊断。那么，什么是生长性畸胎瘤综合征呢？定义混合性恶性生殖细胞肿瘤（Mixedmalignantgermcelltumors，MMGCT）通常包括不同肿瘤亚型的组合，包括卵黄囊瘤、生殖细胞瘤、胚胎癌、绒毛膜癌和/或成熟或未成熟畸胎瘤。MMGCT的恶性成分通常对化疗和放疗敏感，而畸胎瘤成分则不敏感，在辅助治疗期间或治疗后，成熟畸胎瘤成分可能会加速生长，在核磁上保持为具有特征性蜂窝状外观的稳定残留肿块，随后在二次手术探查时得到证实。而肿瘤标志物AFP或β-HCG则反常地减少或正常化。这种罕见的现象称为生长性畸胎瘤综合征（growingteratomaSyndrome，GTS）。这种现象是1982年由Logothetis等人在颅外生殖细胞肿瘤患者中首次报道。最初Logothetis等人描述的GTS特点包括：（a）先前升高的血清肿瘤标志物的正常化；（b）化疗期间或化疗后肿瘤增大；以及（c）除MT之外不存在任何其他生殖细胞肿瘤成分。颅内生殖细胞肿瘤也可发生GTS，称为颅内生长性畸胎瘤综合征（intracranialgrowingteratomaSyndrome，iGTS）。但迄今为止报告的病例数有限，最主要的有3项研究：（1）2009年，韩国，研究者观察了52例新诊断颅内生殖细胞肿瘤患者，有6例（11.5%）后期发生iGTS。（2）2011年，韩国，研究者观察了170例颅内生殖细胞肿瘤患者，11例（6.5%）被确诊为iGTS。（3）2020年，来自北美、澳大利亚的22个中心的研究者从777例颅内生殖细胞瘤肿瘤患者中纳入分析了39例iGTS（5%）。同时，该研究中扩展了Logothetis等人提出的iGTS定义：在治疗期间，只要最主要成分是成熟畸胎瘤，且肿瘤标志物减少，允许有最少量其他生殖细胞肿瘤成分的残留。具体包括：（a）初诊断为中枢神经系统生殖细胞肿瘤；（b）治疗期间或治疗后，影像学上肿瘤生长，而肿瘤标志物减少、正常化或保持阴性；（c）二次探查手术证实主要成分为成熟畸胎瘤。临床特点1、发病率iGTS在纯生殖细胞瘤患者不发生。均发生在非生殖细胞瘤的生殖细胞肿瘤，如混合性生殖细胞肿瘤、未成熟畸胎瘤，少部分来自卵黄囊瘤。在整个颅内生殖细胞肿瘤的发病率为5%-10%左右。男性发病率更高（约占85%），松果体区更易发生（约占65%-87%）。2、发生时间发生在初始诊断生殖细胞肿瘤后2个月（范围0.5-32个月），可以发生在辅助放化疗期间，也可以发生在辅助治疗之后。3、发生的原因/机制（1）化疗诱导未成熟生殖细胞分化为成熟畸胎瘤表型，这可以通过文献数据“生殖细胞肿瘤初次术后病理，一半左右患者含有未成熟畸胎瘤成分”得到支持。（2）低剂量照射可触发畸胎瘤成分的生长或成熟，使成熟畸胎瘤成分不受抑制地生长。4、影像学特点iGTS在核磁上往往呈现蜂窝状多囊性生长模式，不规则强化，这是其典型影像学特征。a：初诊断时，鞍上，混合生殖细胞肿瘤b：诊断为iGTS时，囊性病灶c：初诊断时，松果体区，未成熟畸胎瘤d：诊断为iGTS时，肿块体积增大，完全囊性改变e：初诊断时，松果体区，实性，卵黄囊瘤f：诊断为iGTS时，肿块增大，多囊性改变g/h:脊髓转移的病例（混合生殖），新病变位于骶骨区域，呈细长的多囊性改变诊断诊断主要标准：治疗过程中肿瘤增大，肿瘤标志物减少、正常化或保持阴性，二次探查手术证实主要成分为成熟畸胎瘤。治疗iGTS的治疗主要依靠外科手术切除。全切患者的预后更好。除手术干预外，原有治疗轨迹基本保持不变，患者继续先前计划的生殖细胞肿瘤的治疗，5年的总生存率可达92%。结论（1）对于可疑进展的非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NGGCT），如果在辅助化放疗期间或早期随访期间影像学上观察到病灶生长，但肿瘤标志物阴性或正常化，则怀疑有生长性畸胎瘤综合征（iGTS），应尝试进行手术切除以获取病理准确诊断。（2）如果病理证实为iGTS，或仅表现为坏死或纤维化，且不存在任何活性成分，则患者不能被视为疾病进展。（3）早期识别和怀疑iGTS对于确保及时进行手术干预至关重要。早期根治性切除可能是改善iGTS预后的首选治疗方法。iGTS切除术后应恢复生殖细胞肿瘤原有治疗计划。参考文献：JNeurosurgPediatrics(2009)3:392-396;JNeurooncol(2011)101:109–115;JNeurooncol(2020)147:721-730敬请注意：本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状，请及时就医。另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。撰稿：盖菁菁审校：张俊平温馨提示：了解脑肿瘤化疗诊疗相关知识，可关注脑肿瘤化疗张俊平医生微信公众号：nzlhl-zjp出诊时间：周二上午、周四上午门诊预约电话：010-62856916010-62856788