神经母细胞瘤

1、概述：神经母细胞瘤（NB）占儿童恶性肿瘤的8%~10%，病死率却达15%。NB是一组临床表现及预后差异很大的疾病，从肿瘤播散、转移、患儿死亡，到肿瘤发展成熟为良性的节细胞神经瘤或自发消退等不同临床转归。NB来源于未分化的交感神经节细胞，故凡有胚胎性交感神经节细胞的部位，都可发生肿瘤。肾上腺是最常见的原发部位，其次是腹部交感神经节、胸部交感神经节、颈部交感神经节和盆腔交感神经节，约1%的病人未能发现原发肿瘤。NB可转移至淋巴结、骨髓、骨骼、硬脑膜、眼眶、肝脏和皮肤，少数情况下也会转移至肺部和颅内。2、治疗前的检查内容：（基于下述检查可获得的信息包括：①明确的组织学或细胞学诊断；②IDRFs；③分期及危险度分层。）①实验室及辅助检查项目包括血常规、尿常规、肝肾功能、电解质检测、乳酸脱氢酶（LDH，肿瘤负荷大的患者可出现血尿酸及LDH水平增高）和铁蛋白检测（晚期神经母细胞瘤患儿常有血清铁蛋白（SF）增高，经治疗达临床缓解时SF可下降至正常。），听力检测（铂类化疗药物对儿童听力有一定影响）、脑电图（EEG）和肿瘤组织学检查。②肿瘤标志物，包括尿香草基扁桃酸（VMA；最常见的是VMA增高，少数病例HVA增高，或两者均增高。尿VMA可协助诊断神经母细胞瘤，并用以检测对治疗的反应）、高香草酸（HVA）、血神经元特异性烯醇化酶（NSE，血清NSE也是神经母细胞瘤的重要标志物之一，但并不特异）。③影像学检查项目包括增强CT扫描、磁共振成像（MRI为椎旁原发必查项）、B超和超声心动图。④功能影像检查项目包括MIBG扫描或18F⁃氟脱氧葡萄糖(18F⁃FDG)正电子发射体层成像（PET）。⑤肿瘤切除或活检（影像学引导下的带芯针穿刺活检或开放活检）。⑥骨髓活检和（或）穿刺，要求至少取两个不同部位的骨髓样本，一般是双侧髂骨。推荐的骨髓活检包括：组织形态学和免疫组织化学检测，其中免疫组织化学检测至少需包括突触素、酪氨酸羟化酶、嗜铬粒蛋白A、PHOX2B、CD56、PGP9.5和S⁃100中的两项。骨髓穿刺或骨髓微量残留病（minimalresidualdisease，MRD）检测包括骨髓涂片细胞形态学、免疫细胞学神经节苷脂D2（gangliosideD2，GD2）检测或实时定量聚合酶链反应（quantificationalreal⁃timepolymerasechainreaction，qRT⁃PCR）检测酪氨酸羟化酶和PHOX2B。⑦基因检测包括MYCN基因扩增、DNA倍性、11q畸变等。MYCN基因扩增：目标基因拷贝数等于2号染色体拷贝数，即≤2为阴性；拷贝数为3～9为获得；拷贝数为2号染色体的5倍或以上，即≥10为扩增。其中MYCN基因扩增的传统检测方法为荧光原位杂交（FISH），其他方法包括聚合酶链式反应（PCR）、基于阵列的比较基因组杂交（aCGH）、单核苷酸多态性（SNParrays）、全基因组测序（WGS）等；染色体倍性的传统检测方法为流式细胞染色，其他方法包括aCGH、SNParrays、WGS；11q节段染色体缺失的检测为必做项目，其他染色体变异，如1p、2p、3p、4p、14q和17q等为选做项目，检测方法推荐FISH、多重连接探针扩增技术（multiplexligation⁃dependentprobeamplification，MLPA）、aCGH、SNParrays、WGS等；基因突变的检测为选做项目，如ALK、RAS/MARK等基因的突变，检测方法为Sanger测序、PCR、Panel二代测序、WGS等。3、诊断标准：为以下两项之一：①肿瘤组织在光学显微镜下获得肯定的病理诊断。②骨髓活检或穿刺发现特征性NB细胞，为小圆细胞，呈巢状或菊花团状排列或抗GD2抗体染色阳性，并且伴有尿VMA升高，血NSE升高。（建议仅限于少数病情重，不能承受活检手术者）注意：在病人情况容许的条件下，最好做肿瘤组织病理活检，并进行病理分型。单纯骨髓活检诊断是不能进行病理分型。4、INRG治疗前分期和危险度分层分期包括L1、L2、M和MS期，危险度分层包括极低危、低危、中危和高危（如下表）。L1期，局限性肿瘤，限于1个间室内，不具有IDRFs；L2期，局限区域性病变，具有一项或多项IDRFs；M期，任何原发肿瘤伴有远处淋巴结、骨髓、肝、皮肤和（或）其他器官播散（除MS期）；MS期，转移仅限于年龄＜18个月患儿发生的皮肤、肝和（或）骨髓转移，原发肿瘤可以是1、2或3期。危险度分层详见表，分为极低危组和（或）低危组、中危组和高危组。备注：影像学定义的危险因素（IDRFs）1.单侧肿瘤延伸到两个体腔：颈部到胸腔，胸腔到腹腔，腹腔到盆腔；2.颈部：肿瘤包绕颈动脉、和（或）椎动脉、和（或）颈内静脉；肿瘤蔓延到颅底；肿瘤压迫气管；3.颈胸连接处：肿瘤包绕臂丛神经根；肿瘤包绕锁骨下血管、和（或）椎动脉、和（或）颈动脉；肿瘤压迫气管；4.胸部：肿瘤包绕主动脉和（或）主支；肿瘤压迫气管和（或）主支气管；低位后纵膈肿瘤，侵犯T9和T12肋椎连接处；明显的胸膜浸润，有或无肿瘤细胞；5.胸腹连接处：肿瘤包绕主动脉和（或）腔静脉；6.腹部和盆腔：肿瘤浸润肝门和（或）肝十二指肠韧带；肿瘤在肠系膜根部包绕肠系膜上动脉；肿瘤包绕腹腔干和（或）肠系膜上动脉起始部；肿瘤侵犯一侧或双侧肾蒂；肿瘤包绕腹主动脉和（或）下腔静脉；肿瘤包绕髂血管；盆腔肿瘤越过坐骨切迹;腹水，有或无肿瘤细胞；7.哑铃状肿瘤伴有脊髓压迫症状，椎管内肿瘤扩展导致超过三分之一的椎管被侵犯，软脑膜间隙被闭塞，或脊髓MRI信号异常；8.临近器官/组织受累：包括心包、膈肌、肾脏、肝、十二指肠、胰腺阻塞、肠系膜和其他内脏侵犯。5、极低危、低危NB的治疗方案推荐意见三（证据级别“高”，推荐级别“强”）：对极低危NB，大部分可选择密切观察，治疗方案最终由临床医生决定。对于极低危、低危NB的治疗主要包括4个方面：①手术+观察。②化疗联合或不联合手术治疗，化疗指征为存在脊髓压迫所致的神经功能障碍，呼吸困难伴或不伴肝肿大，下腔静脉压迫致肾缺血，泌尿系统及消化道梗阻、严重凝血异常症状，手术未能完全切除病灶且存在肿瘤进展。在术前或术后进行2~4个疗程的化疗，21d作为一个疗程，化疗方案见表2。③可以采取观察的情况（不进行活检），即对于围生期发现的肾上腺肿块，直径＜3.1cm的实性肿块或直径＜5.0cm的囊性肿块可观察，如过程中疾病进展，则采取干预措施。④紧急情况下可给予放射治疗，在对化疗反应不够迅速，症状严重且危及生命的情况下可给予放射治疗以减轻症状。6、中危NB的治疗方案在化疗前或化疗中（约4个疗程）行择期手术，术后化疗至部分缓解（partialresponse，PR）继续行4个疗程化疗，总疗程≤8个，必要时行二次手术。期间每隔2个疗程均需要进行评估，内容包括对原发灶、转移灶、肿瘤标志物的检查及听力评估，对存在骨髓浸润的患儿每2个疗程行骨髓涂片及MRD检测直至转阴。维持治疗为13⁃顺式维甲酸（13⁃cisretinoidacid，13⁃CRA）160mg/m2，14d/月，共6个月。具体化疗方案见表3。7、高危NB的治疗方案治疗计划包括3个阶段，即诱导期（化疗和手术）、巩固期（序贯移植及针对原发肿瘤以及残余转移部位的放射治疗）和巩固期后的维持治疗（免疫治疗和13⁃CRA治疗）。《儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识CCCG⁃NB⁃2021方案》《儿童神经母细胞瘤诊疗规范（2019版）》

患儿辗转武汉同济医院，武汉儿童医院，浙江儿童医院，北京京都儿童医院，北京右安门医院，武汉市第六医院1例(男/7岁)IV期(原发右肾上腺/多发骨转移)神经母细胞瘤（NB）-TOMO放疗程某某（JX），男，7岁（出生时间：2015-09-28），武汉6院住院号:726446二次新辅助化疗后:术前MR2022-05-10手术2022-11-29入院武汉市第六医院放疗方案展示：