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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体肿瘤，发病部位隐匿，容易早期转移，部分高风险和难治性的神经母细胞瘤患者的总生存率仍然很低。近年来随着新药的研发和临床研究的进步,神经母细胞瘤的治疗取得了许多新的进展,本文就神经母细胞瘤的临床分期，化疗尤其是低剂量化疗，以及靶向治疗和免疫治疗方面的进展进行了综述,希望为神经母细胞瘤的治疗提供新的视野和思路。一、临床表现NB通常发病部位隐匿，早期无特异性症状，发展迅速，容易早期转移,诊断困难。患儿常表现为体重减轻或不增等生长发育异常。50%~70%患儿可出现腹部肿块，可以是无症状的，也可能导致高血压、腹痛、腹胀和便秘。颈部和纵隔肿块在婴儿中更常见，可侵犯星状神经节，导致Horner综合征，肿瘤压迫气管可导致肺不张和呼吸窘迫，压迫食管可导致吞咽困难。35%的患儿在诊断时有局部淋巴结侵犯,50%的患儿有远处转移，骨、骨髓和肝是最常见的转移部位。肿瘤通过椎间孔侵犯脊髓可导致偏瘫，骨转移常可导致剧烈疼痛，NB特别倾向于扩散到干骺端、头骨和眶骨,引起眶周瘀斑(“浣熊眼”),眼球突出，最终视觉障碍。约25%的患儿可有儿茶酚胺及其代谢产物过度分泌，从而出现血压升高、潮红、出汗、易激惹等症状。二、临床分期目前应用于NB的分级系统有两套:国际神经母细胞瘤分期系统(InternationalNeuroblastomaStagingSystem,INSS)和国际神经母细胞瘤风险组分期系统(IntenationalNeuroblastomaRiskGroupStagingSystem,INRGSS)。INSS是1988年由Brodeur在研究Evans分期标准的基础之上提出的，是目前国际上厂泛应用的分期系统。INSS是一种术后分级系统，主要由手术结果骨髓状态肿瘤影像学和核素扫描结果以及年龄等几个要素决定。INSS将NB分为I期、IIA期、IIB期、III期.IV期和IVs期:I期:肿瘤局限于原发部位，可被完整切除无淋巴结转移;IIA期:局限性肿瘤不能被完整切除，无典型的淋巴结受累;IIB期:局限性肿瘤，能或不能被完整切除。附近淋巴结浸润，对侧淋巴结不受累;III期:不能被完整切除，肿瘤超过中线，伴或不伴邻近淋巴结受累，肿瘤或浸润生长或通过累及淋巴结向中线两边扩散，有对侧淋巴结转移;IV期:播散性生长肿瘤侵袭远处淋巴结、骨骨髓、肝、皮肤或其他器官(排除IVs期);IVs期:肿瘤局限于原发灶,转移局限于皮肤肝脏和(或)骨髓(肿瘤细胞骨髓有核细胞10%),婴儿年龄＜1岁,I-MTGB扫描显示骨髓阴性,否则为IV期。2009年INRGSS为了在治疗前对患者进行分期，由来自澳大利亚、新西兰、中国、欧洲、日本和北美的神经母细胞瘤专家，根据临床标准和图像定义凤险因子(IDRF)开发的一种新的风险管理系统，以利于优化治疗。INRCSS与INSS在四个重要方面不同:首先，前者是基于术前成像和IDRF,而不是外科病理结果;其次，中线不包括在INRGSS的分期标准中;第三，淋巴结状态不包括在局部疾病的分期中;第四，INSS4S期的年龄上限为12个月,INRGSSMS期扩展到年龄＜18个月的患者。总的来说，INSS1期相当于INRGSSL1;INSS2和3相当于INRGSSL2;INSS4相当于INRGSSM;INSS4S相当于INRGSSMS。预计下一代INRGSS将通过并人神经母细胞瘤基因组、转录组和表观遗传基因组的表达谱来提供更精确的预后。三、治疗INRGSS对1990~2002年在北美、欧洲、日本和澳大利亚诊断的8800多名患者，根据肿瘤分期、患者年龄、肿瘤组织学分类和分化等级、NMYC基因扩增状态染色体11q畸变和DNA倍体等七个预后风险因素组合进行分析，基于16个预治疗组的5年无事件生存率(EFS)，将这些NB患者归类为极低、低、中等和高风险组。临床上也将NB分为低风险、中等风险和高风险NB进行治疗。(一)低风险NB低风险NB只需要最低限度的治疗。国际儿童肿瘤组(POG)和儿童癌症组(CCG)的研究表明，对INSSI期的NB单纯手术治疗,5年生存率就可以达到95%以上。但是,对于少数伴有NMYC基因扩增及其他较差生物学待征的I期患者，术后需辅以短期的低强度化疗。IVs期是比较特殊的肿瘤，Yamamoto等发现所有IVs期肿瘤在观察期中均有不同程度的缩小甚至完全消g10目前研究表明，在严密的随访下,IVs期(尤其是无NMYC基因扩增的新生儿)病例可单纯观察，必要时手术切除2。目前对于II期NB手术切除后是否应该化疗仍然存在争议比较一致的观点是，对于II期NB,如果具有良好的生物和遗传学特征，手术完整切除后，可暂时不做化疗，否则就需要多药联合化疗(二)中风险NB对于伴有局部或远处转移的中等风险NB,治疗方案则需要根据肿瘤生物和遗传学特征进行制定。前瞻性临床研究发现，III期NB经过四联化疗药物化疗、手术和局部残余病灶放疗的综合治疗后，总生存率为71%，对于超二倍体的III期NB,手术切除后辅以环磷酰胺和阿霉素化疗,3年总生存率为94%;而对于二倍体NB,在环磷酰胺和阿霉素基础上加上顺铂和替尼泊昔，3年总生存率为52%。最近美国儿童肿瘤协作组(COG)的研究报道无NMYC基因扩增的NB接受化疗后，其3年无事件生存率达到了93%，明显高于同期别的伴NMYC基因扩增的NB(10%)。根据COG的最新指南，对于生物学行为良好的中等风险NB,术后可辅以4周期的短程化疗;对于生物学行为较差的中等风险NB,术后辅以8周期的长疗程化疗、放疗和免疫疗法等。目前COG的中等风险NB,化疗方案包括卡铂、环磷酰胺、依托泊苷及多柔比星的联合化疗。(三)高风险NB目高风险的NB患者即使经过最为积极的治疗，复发病例也超过50%，总生存率仍较低。高风险NB惠者通常采用多模式治疗，包括强化诱导化疗、自体骨储干细胞移植、巩固化疗和随后的手术切除及放疗。这组患者治疗的主要目的是尽最大努力提高化疗缓解率以便更好地进行干细胞移植。治疗过程主要包括诱导化疗、手术切除、巩固化疗、自体外周血造血干细胞移植局部放疗及维持治疗。最新-一项前瞻性的II期临床研究显示，对于初治的高危NB患者,I-MIBG放疗联合拓扑替康化疗可以提供有效治疗窗，之后再序贯给予标准诱导化疗、手术、清髓以及自体干细胞移植治疗。新代药物如维A酸等的研发则是为了控制微小残留病灶和肿瘤复发。1.诱导化疗诱导化疗主要是指在手术治疗之前，通过化疗减少肿瘤负荷，促进软组织病灶的完整切除，提高手术切除率，或骨髓干细胞移植之肌实施的化疗争取肿瘤完全缓解，从而为骨髓干细胞移植创造条件。从20世纪90年代起在有效的支持治疗下，经过密集高强度的诱导化疗，化疗有效率已上升至70%-80%。对NB比较敏感的化疗药物有环磷酰胺(CIX)、长春新碱(VCR).顺铂(DDP)、依托泊苷(VP16)阿霉素(ADM)等,联合化疗的效果要强于单药化疗。。国内应用较多的化疗方案主要有OPEC(VCR、DDP、VPI6CTX)、CAV(CTX、ADM、VCR)、EP(VP16DDP).CA(CTX、ADM)等，均取得一定的效果。Kushner等报道应用CAV与EP方案交替化疗5个疗程后手术，约80%的高风险NB患儿获得完全缓解或部分缓解。唐锁勤等人对28例IV期神经母细胞瘤患儿，应用诱导化疗方案(环磷酰胺柔红霉素、长春新碱化疗2周期,之后顺铂、依托泊苷与环磷酰胺、柔红霉素、长春新碱交替化疗4周期)，期间进行外周血造血干细胞采集、手术切除,然后进行自体外周血造血干细胞移植，术后行局部放疗及13-顺式维A酸治疗,结果28例患儿诱导化疗结束时13例取得完全缓解,11例取得部分缓解,4年无病生存率接近30%。2.巩固化疗巩固化疗是指诱导化疗后，继续药物治疗清除残留肿瘤，巩固诱导化疗期间获得的缓解，通常采用自体造血干细胞移植支持下的清髓性化疗来清除耐药性的肿瘤细胞。巩固化疗的方案虽然多样，但均旨在为骨髓干细胞移植创造有利条件。高剂量的多药联合化疗是巩固化疗的基本模式。全美多中心随机对照研究显示，采用白消安联合马法兰作为自体造血干细胞移植前的预处理方案，结果3年总生存率和无病生存率分别达到60%和49%，而以卡铂、依托泊苷和马法兰为预处理方案的对照组，分别为48%和33%。研究表明NB自体骨髓移植与异基因骨髓移植的远期疗效相仿,是因为自体移植虽然复发率高，但移植相关并发症少，异基因移植尽管复发率低，但移植相关并发症多。最近，有研究显示，噻替派、白消安和马法兰三药联合的高剂量化疗作为自体干细胞移植的预处理方案可使高危NB患者的3年无病生存率达到37.3%，且其毒副作用均可控制22。近期一项多中心的II期临床研究显示131I-MIBG放疗联合顺铂、依托泊苷和美法仑高强度的化疗后进行自体干细胞移植，可使高风险NB患者的3年无病生存率达到20%±7%，总生存率达62%±8%,且无明显不可耐受的毒副作用。3.维持治疗体外研究发现13-顺式维A酸可以诱导NB细胞分化为成熟细胞，一项III期临床试验表明巩固治疗后应用大剂量13-顺式维A酸可以显著改善高风险组NB患者的长期生存率。患儿在造血干细胞移植后59天,开始口服13-顺式维A酸，160mg/(m2·d)一天2次,连续口服14天，休息14天,共治疗6个月,停药后定期观察5。然而近期有一项研究表明,对高风险NB患者在高强度的清髓化疗和自体干细胞移植后，给予维A酸维持治疗，与对照组相比，在总生存率及无病生存率方面未见明显统计学差异。这可能与当时实验条件及NB分类差异等相关，因此有待进一步的实验进行验证。COG近期进行的一项II期随机临床实验(ANBL0032)结果表明在高风险NB患者的维持治疗阶段，在应用13-顺式维A酸的基础上联合应用Unituxin(ch14.18)单克隆抗体(一种抗肿瘤相关二唾液酸神经节苷脂GD2的单克隆抗体)和GMCSF或白介素2,与仅用13-顺式维A酸相比，可显著提高患者的2年无病生存率及总生存率。基于这项研究结果，美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准将此治疗方案用于高风险NB的治疗，近期，国内一项拓扑替康联合环磷酰胺作为维持化疗方案，治疗16例IV期完全缓假的NB患儿2年内无病生存率68.75%(11/16)，化疗不良反应经治疗可恢复无明显肾脏、神经、心脏毒副作用。提示该方案可用于IV期完全缓解的NB患儿的维持治疗,是没有条件应用造血干细胞移植的患儿可以选择的维持化疗方案之一。儿童肿瘤研究组(COG)治疗方案，即COGANBLO9P1方案，包括6周期的诱导治疗(环磷酰胺联合拓普替康化疗2周期，顺铂联合依托泊苷北疗2周期，环磷酰胺、长春新碱联合阿霉素化疗1周期，131I-MIBG联合伊立替康化疗1周期），采用白消安加马法兰进行预处理，然后进行造血干细胞移植，术后、行局部放疗和13-顺式维A酸维持治疗。(四)复发性NB复发性神经母细胞瘤仍然是NB治疗中最大的挑战。伊立替康与环磷酰胺联合化疗治疗复发性神经母细胞瘤有显著疗效且不良反应可耐受。ABT-751是一种对复发性NB有效的口服微管结合药物，它目前仍在进行二期试验MitchellD等人发表的一项I期临床研究结果提示第三代紫杉醇TPI287不论是单独还是联合替莫唑胺在复发性NB中均显示出良好的耐受性及有效性。传统化疗药物和其他细胞毒性药物能显著提高无病生存率、降低复发率,然而药物毒性仍然是一个严重的问题。为了使患者最大限度地获益，越来越多的化疗辅助用药相继问世，它们主要通过减少化疗对正常组织的有害影响或有选择性地增强其对肿瘤细胞的毒性从而扩大治疗指数。例如:抗胰岛素样生长因子I型受体抗体(IMC-A12)是一个具有很强协同作用的化疗辅助剂，可以显著提高肿瘤对常规化疗的凋亡反应。最近，一项I期临床实验表明，唑来膦酸与低剂量的环磷酰胺联合治疗复发性NB不仅可以获得较好的缓解率，而且毒副作用可耐受,为复发性NB的治疗提供了新策略。近期，一项来自德国的关于253例高危肿瘤复发患者的回顾性研究显示，与传统二线化疗相比，些复发患者可能从再次造血干细胞移植支持的清髓强度化疗中获益。随着精准医疗的发展，靶向治疗联合化疗为复发性NB提供了新的治疗方向。近期，一项I期临床研究结果表明AuroraA激酶抑制剂Alisertib与标准的伊立替康+替莫唑胺方案联合可以显署提高复发性NB患者的反应率及无进展生存期，并且显示出良好的耐受性。四、新的治疗模式(一)低剂量化疗由于NB富含血管，血管内皮生长因子(VEGF)在NB中表达水平明显升高并且影响预后,是NB抗血管治疗的潜在靶点,因此NB也适合低剂量化疗。与常规系统性化疗最大耐受剂量的给药方式不同，低剂量化疗是以低毒甚至无毒的药物最小生物有效剂量，持续不间断的长期给药，因此也叫做节拍化疗或节律性化疗,除了作用于肿瘤血管与免疫系统外，还可能引起肿瘤细胞休眠并抑制肿瘤复发。儿童免疫力差，低剂量化疗可以最大限度地保护自身免疫功能，减少对患儿身体的损伤，减低不良副作用，并有可能增加患儿的生存率并改善生存质量。临床前研究发现低剂量三氧化二砷可以抑制多药耐药相关P糖蛋白表达，促进肿瘤细胞凋亡，低剂量伊立替康联合低剂量塞来昔布可以增强抗肿瘤活性，抑制NB移植肿瘤的生长。张锦华课题组应用低剂量化疗治疗44例晚期NB,化疗结束时完全缓解25例，部分缓解7例，稳定6例,进展6例，还有2例恶性程度高的NB被诱导分化为良性的节细胞瘤,10年无病生存率30.8%。Baker等研究表明降低化疗强度、减少化疗周数、缩短疗程并不影响疗效,3年总生存率为96%。Osone等发现持续低剂量伊立替康化疗可使NB患者病情稳定同时提高生活质量。尽管低剂量化疗越来越引起临床及科研的关注，但其药物的选择、剂量的确定、应用的时机等诸多问题仍待解决。甚至有研究表明低剂量维A酸治疗表达神经生长因子的NB时，不但不诱导其分化成熟，反而诱导其耐药。目前,确定低剂量化疗药物的最佳生物剂量时往往带有经验性，仍需更多大规模随机对照临床实验来证实。(二)分子靶向治疗近年来关于NB发病的分子机制的研究不断深人越来越多的分子靶向药物被应用于NB的治疗。第二代蛋白酶体抑制剂Carfilzomib可增加阿霉素介导的NB细胞凋亡，该研究结果可能为NB的治疗提供新的策略。但各类分子靶向制剂的疗效仍需大规模的临床实验来验证。1.靶向NMYC高风险NB中癌基因NMYC显著扩增,且与NB的预后有关，提示NMYC很可能是NB的潜在治疗靶点,但是作为一个核转录因子，由于缺乏适合药物结合的DNA结合域表面，NMYC很难被靶向抑制，目前更多采用间接的方法靶向调节NMYC。最近发现能够抑制BET蛋白家族的JQ1,同时也是NMYC的潜在抑制剂。JQ1取代NMYC启动子区域的BRD4,抑制NMYC转录，导致细胞周期阻滞，引起细胞凋亡,提示JQ1可能是复发NB的新的治疗药物。另外,已有二期研究发现，抗原虫药二氟甲基鸟氨酸(DFMO,difluoromethylornithine)作为高风险NB标准治疗缓解后的维技治疗，可使患者获益，而之前参加COGANBL0032研究接受抗-GD2免疫治疗的患者，2年生存率更高,这可能成为另一种降低儿童NB复发率的方法。而DFMO是鸟氨酸脱羧酶的不可逆抑制剂,后者是NMYC的一个已知的靶基因，提示DFMO对NB的治疗作用，也是通过间接阻断NMYC来实现的。2.靶向ALK作为NMYC的靶基因，ALK(anaplasticlymphomakinase)在遗传性NB发病机制上有着重要的作用。在大约14%新诊断的高风险NB中,ALK处于突变激活或基因扩增状态，复发NB中ALK突变的亚克隆或者获得性突变会增加0。在NB治疗上，对复发和难治的NB患儿单独应用ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib)进行治疗的一期临床研究已经完成，结果却有些却令人失望,ALK异常的仅有9%,ALK状态未知的仅有6%获得了大于或等于PR的疗效。在NB中常见的ALK基因突变，如F1174L，似乎对标准剂量的克唑替尼相对耐药，而通过增加克唑替尼的剂量可能有效。进一步研究发现ALK和mTOR抑制剂联合应用可有协同作用,这些研究提示了ALK抑制剂在ALK突变患儿中的潜在治疗作用。第二代ALK抑制剂，如ceritinib(LDK378)可有效抑制对克唑替尼耐药的ALKF1174L突变,目前进一步的研究(NCT01742286)正在评估它的临床疗效。另一个第二代ALK抑制剂RXDX-1的早期临床研究(NCT02097810)也正在进行。此外，一项克唑替尼联合拓扑替康和环磷酰胺的一期临床研究(ADVL1212;NCT01606878)也正在进行中。3.靶向PI3K/AKT/mTOR尽管激活机制尚待阐明，但越来越多的证据支持PI3K/Akt/mTOR信号通路在NB的发生和进展过程中的作用。目前已经发现了许多该通路的抑制剂,其中一些已经在NB中进行了实验。阿法替尼(Afatinib),-种表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，可阻断表皮生长因子(EGF)激活PI3K/AKT/mTOR通路，诱导NB细胞凋亡,抑制NB细胞的增殖和集落形成，并增强阿霉素在NB中的细胞毒性。BieerkehazhiS等人发现，Bosutinib,一种强效的蛋白微酶Src/Abl双重抑制剂，可以有效地降低Sre/AblPI3K/AKT/mTORMAPK/ERK和JAK/STAT3等信号通路的活性,并增强阿霉素和依托泊苷在NB细胞中的细胞毒性,Bosutinib单独或联合化疗均可有效地抑制NB细胞生长，是NB的潜在治疗药物，SF1126是PI3K抑制剂，在临床前模型中有很强的抗肿瘤活性，目前正在进行一期临床研究(NCT02337309)。Perifosine,一种口服AKT抑制剂,在成人及儿童实体肿瘤中的一期研究(NCT00776867),，提示毒副作用尚可耐受,27例高风险NB患者口服后,1例达CR,9例PFS最短的43个月,最长的达到74个月,中位PFS54个月，且不良反应很小。Moore及其同事提出可以通过阻断mTOR功能以加强对ALK的抑制，他们发现，克唑替尼对ALK的抑制并不影响ALK下游途径的所有分支,mTOR依赖性信号通路仍然具有活性。克唑替尼与ATP竞争性mTOR抑制剂Torin2的联合应用，克服了ALKF1174L/MYCN肿瘤对克唑替尼的耐药性，引起了强烈的细胞周期阻滞，可以抑制NB的生长。这些研究提示多途径阻断ALK下游通路,对有效治疗NB是很必要的。Westhoff等也提出类似的实验,用PI3K/TOR抑制剂NVP-BEZ235联合传统化疗能够更有效地治疗NB。另外，AKT抑制剂perifosine联合mTOR抑制剂temsirolimus的研究(NCT01049841)正在进行，因为前期研究已经观察到了两者的协同作用，预期会有较好的效果。(三)免疫治疗NB的发生发展和免疫系统的损伤密切相关。NB细胞一方面通过下调人类白细胞抗原(HLA)和ICAM-1等黏附分子的表达水平，逃避T细胞和NK细胞的攻击,另一方面能够表达和释放4Ig-B7-H3、NKG2D钙网蛋白、HLA-G蛋白等蛋白分子，抑制或者直接杀伤T细胞和NK细胞，甚至能募集组织中的巨噬细胞来抑制这些淋巴细胞的功能。因此免疫治疗NB具有理论上的可行性。NB细胞表面携带高水平的神经节苷脂以及含有唾液酸的糖和蛋白分子，参与了肿瘤的侵袭和转移,尤其是二唾液酸神经节街脂(GD2)在NB中过表达，理论上是NB免疫治疗的理想靶点。3F8是一种针对GD2的鼠单克隆抗体，用于IV期NB首次缓解后的维持治疗，显著改善了患者的无事件生存率。在一项纳入166例高危NB患者的回顾性研究中，患者首次缓解后接受三种不同的治疗方案:单药3F8、3F8联合静脉GM-CSF及异维A酸或3F8联合皮下GM-CSF及异维A酸，显示联合组优于单药组，总体改善了患者的0s(89]。目前人源性的3F8抗体正在研制中，估计副作用会更小。另一种抗GD2的抗体Unituxin(dinutuximab,ch14.18)联合化疗的小队列研究，纳人了对先前多种治疗耐药的6例复发或难治性NB患者,5例达到CR或PR。目前一项COG研究(NCT01767194)正在观察Unituxin联合伊立替康和替莫唑胺的疗效。此外，自体干细胞移植后异维A酸(13-cis-RA)和Unitxin单独或联合IL-2治疗效果的三期随机研究(SIOPEN),L1细胞黏附分子(LI-CAM)联合GD2特异性嵌合抗原受体(CARs)，对密集治疗后复发或难治性NB的抗肿瘤活性的临床研究,目前正在进行中。尽管抗GD2单克隆抗体在NB中体现了良好的治疗前景，然而疼痛等副作用限制了抗GD2单克隆抗体的治疗剂量，并且迄今为止，抗GD2单克隆抗体仅在具有最小残留病灶(MRD)的患者中观察到了疗效，而在大体积NB的患者中很少见到效果。其他的免疫治疗方法,包括免疫调节的CTLA4检查点抑制剂、抗肿瘤疫苗以及NK细胞或抗GD2靶向自体T细胞等，也都在研究中。基于细胞免疫的治疗甚至在一些肿瘤负荷大的病例中，也显示了抗肿瘤活性。五、不良反应随着多药联合化疗方案的应用及化疗强度的增加,患者化疗不良反应的发生率及严重程度也不断增加,近年来,严重的迟发性化疗不良反应越来越受到临床医师的关注。耳毒性和肾毒性是最常见的铂类化疗不良反应，近期研究表明约50%的患者在治疗中或治疗后出现听力下降,其中9%的患者出现严重的听觉障碍。Trahair等人研究表明10%-40%的患者可能出现蛋自尿、血尿、肾小管功能障碍、肾衰竭等症状。长春碱类可能引起严重的神经毒性。近期研究表明铂类、拓扑异构酶抑制剂、长春碱类等可能与第二原发肿瘤的发生相关。更多的不良反应有赖于大量临床研究的长期随访，而药物基因组学的不断发展将有助于预测某些不良反应的发生。六、NB预后非高风险NB的治愈率超过95%，而高风险NB的治愈率不到50%，因此高风险NB的治疗对于提高NB的总生存率显得尤为重要。美国的资料显示，与1990~1999年阶段相比,2000~2010年阶段的高风险NB患儿的生存得到了显著提升。NB预后与初诊年龄、肿瘤部位、肿瘤组织学类型、淋巴结浸润(1岁以上患儿，仍有争议)、对治疗的反应、肿瘤生物学行为等有关初诊年龄是影响NB患者的独立预后因素之一，根据美国监测流行病学及预后(SEER)计划1975-2006年的数据，NB的5年生存率在1岁以下患儿约为90%,1-4岁患儿约为68%,5~9岁患儿约为52%，10~14岁患儿约为66%Moroz等发现初诊年龄＜18个月的患儿，预后明显优于初诊年龄＞18个月的思者,并且认为将临床分期年龄界定为18个月更为合理。染色体倍数及染色体片段异常与NB患者的预后密切相关,LookAT等发现在2岁以下的浸润性NB患者中，经过标准的化疗后，超二倍体患者常有较长的无病生存期，而二倍体患者常常很快治疗失败疾病进展。因此，INRGSS将二倍体划分为坝后不良的高危因素之一。早期研究发现NB细胞常伴1号染色体短片段缺失，以Ip36最为常见,Parodi等研究提示1p缺失是影响NB预后的独立危险因系，提示预后差。研究发现40%NB患者存在11号染色体长臂(11p)缺失或同短臂异位，11p不稳定是NB临床预后差的独立因素之一。NMYC基因扩增已被公认为评价NB预后的可靠指标，其激活、表达与NB细胞恶性增重、早期浸润、转移等恶性生物学行为直接相关12-111近期整合基因组研究表明，缺氧条件下上调的基因如:SLCO4A1、ENO1HK2、PGK1、MTFP1、HILPDA、VKORCl、TPI1和HIST1H1C,是NB患者的不良预后因素。此外,NB的预后与TRK、VEGF、端粒酶等因素也密切相关。NB可发生于交感神经系统的任何部位，临床表现多样，低风险组NB具有自行消退与体外诱导分化成熟的特点，而高风险组NB恶性度极高,早期可发生转移，预后极差。近年来，国内外治疗低中风险组NB已经取得了令人瞩目的成就，但高风险组NB的治愈率仍然很低。NB的早期诊断、早期治疗和通过各学科的综合治疗改善高风险组NB的疗效，是提高NB治愈率的关键所在。尽管目前治疗NB的化疗方法有多种，但高风险组NB对化疗敏感性差，且易耐药，治疗难度大。目前还需要进一步研究NB发生发展的分子生物学机制，总结临床治疗经验改进化疗方案，为NB的治疗提供新的依据和手段。2022年06月07日
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刘劝副主任医师 江南大学附属医院 肿瘤科 引言 神经母细胞瘤这一术语通常是指一系列起源于原始交感神经节细胞的神经母细胞性肿瘤(包括神经母细胞瘤、节细胞性神经母细胞瘤和节细胞神经瘤)，这些肿瘤与副神经节瘤和嗜铬细胞瘤一样，也能够合成和分泌儿茶酚胺。 神经母细胞瘤占所有神经母细胞性肿瘤的97%，具有临床异质性，其发生部位、组织病理学表现和生物学特征各不相同。它们最显著的特点是临床行为多样，可自发消退，也可生长成熟为良性节细胞神经瘤，或表现为侵袭性疾病伴转移性播散并导致死亡。神经母细胞瘤的临床多样性与众多临床和生物学因素密切相关，但它们的分子学基础在很大程度上仍属未知。例如，大多数播散性神经母细胞瘤婴儿在化疗和手术后结局良好；而即使接受了强化多学科治疗，大多数18月龄以上的晚期神经母细胞瘤患儿仍会死于疾病进展。 分期系统 神经母细胞瘤患者有两种分期系统。本专题采用了结合国际神经母细胞瘤分期系统(International Neuroblastoma Staging System, INSS)以及分子、病理和其它临床特征的风险分层方法。然而，在相关文献中注意到，一些研究纳入了国际神经母细胞瘤风险组分期系统(International Neuroblastoma Risk Group Staging System, INRGSS)。这些分期系统的具体细节如下： ●国际神经母细胞瘤分期系统–INSS于20世纪90年代被采用，是首个统一的分期系统。该系统根据可切除性和向淋巴结或远处的转移来确定肿瘤分期。 ●国际神经母细胞瘤风险组分期系统–2009年制定的修订的分期系统INRGSS，其纳入了治疗前影像学参数而非切除时的发现。数据表明，该修订的分期系统或许能够更好地识别出哪些患者需强化治疗。包括儿童肿瘤协作组(Children‘s Oncology Group, COG)在内的所有国际性合作组织，均在他们的前瞻性研究中验证并使用这个分期系统。 预后因素 神经母细胞瘤的临床行为多样。某些因素会影响这些肿瘤的生物学行为，并有助于预测结局；其中一些因素与患者有关(如诊断时的年龄)，而大多数因素都与肿瘤有关(疾病分期、肿瘤组织学、分子和细胞遗传学特征)。 分期 — 对于神经母细胞瘤患者的结局而言，就诊时的转移播散程度是最重要的决定因素。尽管向附着于或毗邻原发肿瘤的淋巴结发生局部扩散不会显著影响结局，但远处转移性疾病(如骨髓受累)会使预后更差。(参见上文‘分期系统’) 诊断时的疾病分期在一定程度上受到年龄的影响；与较早就诊的患者相比，1岁后诊断的患者中3期或4期疾病更常见(80% vs 41%)。 年龄 — 神经母细胞瘤儿童诊断时的年龄是一项重要的预后因素。一般而言，诊断时的年龄越小，生存率就越高(新生儿除外)。(参见下文‘新生儿’) 基于年龄的生存率 — 根据监测、流行病学和最终结果项目(Surveillance Epidemiology and End Results, SEER)数据库的数据，基于年龄的总生存率(overall survival, OS)如下： ●所有神经母细胞瘤儿童的5年生存率约为80%。 新生儿期之后，年幼儿童似乎预后最佳，尤其是不超过18月龄的儿童。该年龄段已纳入治疗方案以及提议的INRGSS中。1岁以下患儿的散播性疾病结局显著优于其他年龄组，这在特殊的4S分期中得以体现，该分期仅适用于婴儿。(参见下文‘MS(4S)期疾病’) 诊断时年龄介于5-10岁的患儿OS为49%。10岁后确诊的患者OS为46%。 尽管青少年神经母细胞瘤呈现出更惰性的表型，但这些患者更常出现晚期复发和死亡。即使神经母细胞瘤为低分期、组织学表现良好或侵袭性较低，也会随儿童年龄的增长而恶化。(参见下文‘组织学’) 新生儿 — INRGSS MS期(即INSS 4S期)的神经母细胞瘤新生儿(即2月龄以下的新生儿)通常表现为侵袭性疾病，且不适用于年龄越小结局越好这个一般规律。(参见上文‘基于年龄的生存率’) 在这一小部分患儿中，转移到肝脏的神经母细胞瘤可快速生长，导致较高的并发症发生率和死亡率。除了伴凝血病的肝功能障碍外，这些转移还可引起肝肿大并继发肺损害、腹腔间隔室综合征和/或肾衰竭。例如，COG的ANBL0531研究纳入了49例需要对症治疗的MS(4S)期神经母细胞瘤婴儿，其中25例在2月龄之前诊断。25例中有4例死于肝脏转移并发症，而诊断时大于2月龄的24例婴儿中仅1例死亡。因此，COG目前推荐对有MS(4S)期神经母细胞瘤并出现肝肿大的年幼婴儿尽快开始化疗，化疗方案与中危疾病相似。(参见下文‘化疗’) 而疾病仅限于肾上腺(常通过产前超声诊断)的新生儿预后良好，通常不需要治疗。(参见下文‘存在肾上腺小肿块的新生儿’)。 MS(4S)期疾病 — 依照INSS标准，4S期神经母细胞瘤指1岁以下婴儿，其具有可切除的原发肿瘤(1或2期)和仅限于肝脏、皮肤和骨髓(＜10%)的转移；骨皮质转移的婴儿不在此分类中。INRGSS修订了4S(现在称为MS)的定义，纳入了最大18月龄的原发肿瘤局部转移患儿。诊断时年龄较小对预后的影响见上文。(参见上文‘年龄’) 神经母细胞瘤广泛转移的患儿通常预后不良，但MS(或4S)分期患儿除外，其OS超过90%。原因之一是4S(MS)期婴儿的肿瘤细胞可自发消退。 然而，和神经母细胞瘤的所有分期一样，MS(4S)期肿瘤也具有异质性。例如，2月龄以下的MS(4S)期新生儿可能表现为更具侵袭性的疾病。因此，患者需要风险校正的治疗方案。 组织学 — 尽管在INRGSS风险分类中，分子标志物在一定程度上取代了组织学作为独立预后因素的重要性，但组织学对年龄较大儿童的某些较高分期肿瘤仍然很重要(参见下文‘细胞遗传学和分子遗传学’)。预计将重新定义COG风险分类方案。 神经型细胞和施万型(Schwannian)细胞之间的平衡有助于将肿瘤分类为神经母细胞瘤、节细胞性神经母细胞瘤和节细胞神经瘤。而神经母细胞瘤可存在不同的分化程度(未分化型、分化差型或分化型)。这些组织学亚型详见其他专题。 1999年制定的国际神经母细胞瘤病理学分类(International Neuroblastoma Pathology Classification, INPC)系统，将肿瘤临床行为与组织病理学特征、其他生物学变量和患者年龄联系起来。该系统根据神经母细胞的分化程度、施万基质含量、细胞分裂的频率[有丝分裂核碎裂指数(mitosis-karyorrhexis index, MKI)]和诊断时的年龄将肿瘤分类为良好或不良。INPC是之前Shimada风险分类系统的修订版。 在一项INPC系统的效度研究中，组织学特征良好肿瘤患儿的5年无事件生存率(event-free survival, EFS)为组织学特征不良患儿的3倍以上(90% vs 27%)。 细胞遗传学和分子遗传学 — 尽管尚未在在神经母细胞瘤患者中识别出具有诊断意义的基因和染色体改变，但存在和预后有关的特定分子和细胞遗传学特征，包括MYCN(N-myc)扩增、DNA含量(倍数性)以及全部或部分染色体的获得或缺失。MYCN扩增、倍数性和节段性染色体畸变都是为治疗确定风险分层的预后因素，这反映了它们的重要性。 治疗 协作组多中心临床试验改善了神经母细胞瘤患儿的结局，这些试验在认识到会影响结局的预后因素的基础上采用了综合性治疗方法。患者应在具有神经母细胞瘤相应专业治疗技术的医疗机构接受治疗。(参见下文‘风险分层’) 风险分层 — 神经母细胞瘤的治疗根据风险分类来决定，见列表。患者根据下列诊断时的特征分为低、中和高危： ●疾病分期 ●患者年龄 ●有无MYCN癌基因扩增 ●肿瘤DNA含量的定量测定(DNA指数或倍数性) ●肿瘤组织学表现 随着人们采用更新的分期系统，并更加深入地了解肿瘤行为和预后的分子及基因决定因素，风险分类系统可能会不断改进。例如，虽然COG风险分类方案是基于INSS肿瘤分期，但正在进行和未来的COG研究中将采用INRGSS描述所有肿瘤的特征。这些研究包括了风险组分层的调整，其依据是纳入影响预后的基因改变如节段性染色体畸变，如，11q杂合性缺失(loss of heterozygosity, LOH)[29]。(参见上文‘分期系统’) 低危疾病 — 根据COG风险分类方案定义低危疾病。低危患者通常具有低分期疾病(例如，INSS 1、2A或2B期以及INRGSS L1期)，且肿瘤无MYCN扩增，为超二倍体及组织学表现良好。一般来说，低危神经母细胞瘤患儿的结局非常好。复发的患者一般可通过进一步手术或化疗而得到挽救。 外科手术(大多数低危疾病患儿的首选) — 大多数婴儿期后的低危肿瘤患儿(例如，大于1岁的INSS 1期或2期疾病患儿)适合外科手术治疗[30-34]。接受手术治疗的患儿通常不需要辅助化疗。虽然手术是低危疾病患儿的首选，但是一些有较小肿瘤(例如，INRGSS L1期)的年龄更小患儿通常仅通过观察来处理。(参见下文‘可以仅通过观察来管理的亚组’) 对1期疾病患儿单纯行手术治疗的2-5年EFS高于93%；进一步手术或化疗可成功治疗复发，因此5年OS为95%。 对于大多数无症状的2A或2B期患儿，单用手术的预后也非常好。而症状性2A或2B期患儿采用类似于中危疾病患者的治疗方法而给予初始化疗；在这组罕见的患者中，只对化疗无效者行手术治疗。(参见下文‘中危疾病’) 化疗曾是早期治疗方案的组成部分，但在连续的临床试验中逐渐减少了化疗的使用且对患者没有不利影响。例如，COG的一项非随机临床研究(P9641)中，纳入了915例INSS 2A和2B期婴儿和儿童，他们在手术切除后接受观察或化疗[35]。仅对存在以下情况的患者使用化疗：有症状性疾病或存在相应风险，诊断时切除的肿瘤不足50%或在单纯手术治疗后存在不可切除的进展性疾病。结果发现，单纯手术治疗组与手术及化疗联合治疗组的5年OS和EFS相似(OS 97% vs 98%；EFS 89% vs 91%)。 可以仅通过观察来管理的亚组 存在肾上腺小肿块的新生儿 — 对于6月龄以下存在较小(即实体肿块的直径≤3.1cm以及囊性肿块的直径≤5.0cm)的INRGSS L1期无症状性肾上腺肿块的婴儿，我们推荐在初始诊断时进行期待性观察且不进行诊断性外科活检，不给予其他干预措施(如手术或化疗)。 ●观察方案–对于这些患者，我们推荐通过以下措施进行观察：对肾上腺肿块实施连续超声检查，并且监测尿儿茶酚胺、香草扁桃酸(vanillylmandelic acid, VMA)和高香草酸(homovanillic acid, HVA)。这些随访检查以每3周1次、每6周1次、每12周1次、每24周1次的频率分别复查2次。如果肿瘤增大，我们推荐重新回到每3周一次的评估频率。如果肿瘤进展，患者应接受外科活检且可能行手术切除；在这组患者中，如果可以安全实施完全手术切除，则可以避免化疗。 随着产前影像学检查的进步，可能在婴儿出生前检查出肾上腺肿块。在针对新生儿的其他适应证进行影像学检查时，可能偶然发现类似肿块。这些患者代表着预后良好的队列。虽然外科手术可以治愈，但可能有显著的并发症发生率和死亡率，如肿瘤破裂、出血、感染以及造成大血管、神经或肾脏损伤。许多研究表明，对于局灶性神经母细胞瘤新生儿，期待性观察是安全的，而且此类肿瘤多会自发消退。 COG的一项前瞻性研究纳入了87例6月龄以下且有肾上腺小肿块的婴儿，其中83例接受了初始观察。发现2/3患儿的肿瘤体积自发减小，其中27例在随访结束时无残余肿块。中位随访3.2年期间，81%的患儿避免了手术，3年OS为100%。接受手术切除的患儿大多数确诊为Ⅰ期疾病。7例患儿手术时发现疾病并非神经母细胞瘤，而是叶外型肺隔离症、肾上腺皮质肿瘤和血肿。 无肝肿大的MS(4S)期婴儿 — 对于无肝肿大的无症状性MS(4S)期婴儿，若肿瘤无MYCN扩增、为超二倍体及组织学表现良好，也可初始接受观察。这些患儿的自发消退率较高(高达70%)，因此可延迟治疗。 我们提供的观察方案与有肾上腺小肿块的婴儿相似：进行肝脏和原发肿块的超声影像学检查。这组4S(MS)期疾病患者可能获益于长期观察(即自诊断之日起2-3年)。(参见上文‘存在肾上腺小肿块的新生儿’) 对于存在肿瘤增长和/或进展性疾病相关症状(例如，由于脊髓压迫而存在神经系统受损风险的患者)的患者，应根据中危疾病的治疗方法，转诊行外科活检或切除以及有可能行化疗。(参见下文‘化疗’) COG的ANBL1232(NCT02176967)研究旨在针对18月龄以下INGRSS MS分期神经母细胞瘤患儿，进一步制定标准，以明确哪些患儿可以延迟或者避免化疗，哪些患儿由于存在结局较差的风险而需要尽快治疗。 1岁以下的局灶性疾病婴儿 — 对于某些无症状、局灶性、经活检证实(即INSS 1、2或3期，INRGSS L1或L2期)、组织学表现和基因组学表现良好(无MYCN扩增或节段性染色体畸变)的1岁以下神经母细胞瘤患儿，一些专家给予观察治疗。这些患儿可能通过密切监测影像学和肿瘤标志物(如尿儿茶酚胺)来观察。(参见上文‘组织学’和‘细胞遗传学和分子遗传学’) 然而，该观察策略还处于研究阶段，另外一些专家可能会对这些患者采用标准的治疗方法(如手术或化疗)。COG的ANBL1232(NCT02176967)研究旨在扩大可能仅需观察随访或初始活检后随访患者的标准。 支持这些患者接受观察的数据如下： 在一项前瞻性、非随机多中心研究中，340例无MYCN扩增的局灶性神经母细胞瘤婴儿中的93例(27%)在初始诊断后接受了观察，未对肉眼可见的残余肿瘤行一期切除，也未接受化疗[47]。该研究的结果如下： ●中位随访58个月时，93例患儿中的44例(47%)自发缓解，其中17例完全缓解。35例(38%)出现局部进展或至4S期的证据，4例(4%)进展至4期，以及10例(11%)的肿瘤大小无变化。 ●对有进展证据的儿童采用了手术和/或化疗进行挽救。 ●肿瘤消退发生在较长的时间范围内，至出现最初消退证据和至完全消退的中位时间分别为3.3个月和10个月。在44例肿瘤消退的患儿中，15例(34%)在1岁之后才出现最初的消退证据。 ●在初始采取观察措施的患儿中，3年OS和无转移生存率为99%和94%，与初始措施为手术或化疗的患儿无显著差异。 中危疾病 — 根据COG风险分类方案，中危疾病包括： ●小于18月龄的患儿中，无MYCN扩增的3期疾病(无论组织学表现如何) ●大于18月龄的患儿中，无MYCN扩增且组织学特征良好的3期疾病 ●无MYCN扩增的4期婴儿，以及无MYCN扩增并具有二倍体肿瘤或不良组织学特征的4S期婴儿亚组 化疗 — 对于中危神经母细胞瘤儿童，我们建议采用中等强度的多药物新辅助化疗(如多柔比星、环磷酰胺、铂类药物和依托泊苷)联合或不联合手术切除，而不是单纯手术治疗。治疗的目标是给予足够的化疗时间(无论是否行后续手术)，以达到至少部分缓解(partial response, PR；软组织肿块至少减少50%)以及转移性疾病缓解。 化疗的疗程通常为6-24周，并根据具体肿瘤组织学和生物学特征加以优化。例如，接受长期化疗的患者通常具有组织学特征不良的肿瘤、二倍体(即DNA指数=1)或节段性染色体畸变(即1p的LOH或11q不平衡的LOH)。 联合疗法的理论基础来自于一项儿童癌症工作组(Children‘s Cancer Group, CCG)的报告，其中中期疾病患儿接受了5个疗程的化疗，随后接受手术、再一个疗程的化疗、针对肉眼可见残留病变的放疗以及额外4个疗程的化疗[12]。4年EFS在生物学特征良好的患者中为100%，而在具有至少一项不良生物学特征的婴儿中为90%。 该治疗方案的成功使后续临床研究减少了化疗和局部控制手段的强度，如下列研究所示： ●在COG的一项中危神经母细胞瘤试验中，生物学特征较好的肿瘤患者接受了4个疗程的化疗，生物学特征不佳的肿瘤患者接受了8个疗程的化疗。与既往采用更多疗程化疗的研究相比，该方法的疗效一样良好，3年EFS和OS分别为88%和96%。 ●在一项由儿童肿瘤学会欧洲神经母细胞瘤网络(Society of Pediatric Oncology European Neuroblastoma Network)开展的研究中，肿瘤不可切除的婴儿接受了低剂量环磷酰胺和长春新碱治疗，直至肿瘤可以切除。该研究的180例婴儿中包括84例3期肿瘤患儿。结果再次表明，降低化疗强度不影响5年EFS或OS，其分别为90%和99%。 ●COG的一项中危神经母细胞瘤ANBL0531(NCT00003093)试验在缩减新辅助化疗疗程和/或手术的情况下，显示出极好的生存结局[50]。在这项单组III期试验中，根据年龄、疾病分期、遗传学和组织学特征对404例患者进行分层和治疗。患者分别接受2、4或8个疗程的新辅助化疗，具有不良组织学特征、二倍体(即DNA指数=1)或节段性染色体畸变(如1p的LOH或11q的不平衡LOH)的患者接受疗程更长的化疗。根据肿瘤的反应，患者随后接受手术或额外的化疗。部分缓解或疗效更好的患者(占大多数)没有进行手术治疗。未能达到确定治疗终点的患者接受了额外的化疗。该研究包含了一些先前被认为是低危或高危疾病的患者，这限制了将结果与其它评估该方法的研究进行比较的能力。 纳入的404例患者的3年EFS为83%，OS为95%。局灶性肿瘤(2期和3期)患者3年EFS为88%，OS为100%。 4S期婴儿3年OS为82%，主要是由于肝肿大引起的早期死亡。 4期婴儿的3年EFS和OS分别为78%和91%。然而，在这组患者中，肿瘤生物学特征不良的患者比生物学特征良好者的结局更差(3年EFS 67% vs 87%)，这表明这些患者可能需要采用不同的治疗策略。(参见上文‘预后因素’) 化疗2、4或8个疗程的患者3年EFS分别为87%、87%和80%；3年OS为99%、94%和87%。 手术 — 对于中危神经母细胞瘤，不建议初始进行积极的手术切除，除非能在不危及邻近重要结构的情况下切除肿瘤。术前化疗可使肿瘤减小而更易于切除，甚至无需切除[50]。初始化疗未获得部分缓解或非常好的部分缓解(very good partial response, VGPR)的患者适合行手术，缓解程度如何由患者总体风险分层决定。对于此类患者，决定进行手术而不是额外化疗是基于：切除有可能可以达到预期的效果而对重要结构(例如，肾脏、神经或血管结构)无显著风险。无论如何，所有患者均应进行初始外科活检以做出诊断及识别组织学和基因组特征，这可为初始化疗疗程提供信息。 完全切除的可行性取决于肿瘤部位和活动度、与大神经和大血管的关系、有无远处转移以及患儿年龄。刚做出诊断时应该避免为完全切除大的原发肿瘤而牺牲重要器官。若能够安全切除的肿瘤不足50%，则应延迟手术，并在活检后采取化疗，以获得部分缓解或VGPR(基于具体风险分层)，或者便于能够更安全地实施手术从而获得目标肿瘤反应。 最佳结局所需的最终手术切除范围一直存在争议。来自COG的ANBL0531研究的数据表明，组织学特征良好的局灶性肿瘤患者接受化疗(无论是否接受手术)都可获得较好的EFS和OS，并且治疗结束时达到部分缓解的目标，即使未行手术切除也是如此。 避免放疗 — 协作组避免对中危疾病患者进行放疗，并推荐放疗仅用于出现紧急危及生命或器官的并发症，以及在手术和化疗后仍出现疾病进展的情况。 高危疾病 — 疾病进展风险和死亡风险最高的患者为：大于18龄，且存在播散性疾病或者伴不良标志物(如MYCN扩增)的局灶性疾病。虽然采用了积极的多学科治疗，但目前的生存率仍太低而难以接受(约50%)，而且结局改善是以严重的早期和晚期毒性为代价。(参见下文‘预后’) 积极的多学科治疗方案(包括化疗、手术切除、造血干细胞移植、放疗和免疫治疗)使生存结局得到改善。在采用这种方法之前，高危疾病儿童长期生存的几率低于15%。随机试验的数据一致表明，在接受清髓化疗联合干细胞挽救的患者中，EFS得到改善，其中部分研究显示特定患者群的OS改善。 治疗措施 — 下文简要总结高危疾病的一般治疗措施，包括诱导治疗、局部控制(手术切除和放疗)、通过两次自体造血干细胞移植巩固治疗，以及维持治疗。具体治疗的详细内容不在本文的探讨范围之内，应在具有治疗神经母细胞瘤经验的儿科肿瘤科医生、外科医师和放射肿瘤科医生组成的多学科团队指导下进行治疗。此外，该治疗方案可能根据医疗机构的情况进行相应调整。 诱导 化疗 — 在诱导期，使用5个疗程的多药加强化疗(长春新碱、环磷酰胺、托泊替康、多柔比星、顺铂、依托泊苷)来缩小原发性和转移性肿瘤。由于这些患者的病变通常不可切除，诱导化疗的基本原理是减轻肿瘤负荷并利于尝试进行局部控制。 在研的诱导治疗 — 对于一些高危患者，COG的III期临床试验ANBL1531(NCT03126916)还评估了ALK抑制剂和治疗性I131间位碘代苄胍(meta-iodobenzylguanidine, MIBG)联合诱导化疗的安全性及对EFS的影响。 ●ALK抑制剂–在COG的ANBL1531研究纳入的ALK激活突变患者中，在第1个疗程的诱导化疗后给予克唑替尼直至巩固期，然后在自体造血干细胞移植后重新开始使用。10%-15%的新发高危神经母细胞瘤患者存在ALK受体酪氨酸激酶的激活突变，且大量评估ALK抑制剂的临床前试验和早期试验证实了该方法的安全性和有效性。 ●MIBG疗法–COG的ANBL1531试验纳入MIBG高摄取疾病患者，随机分配至第3和4诱导疗程之间接受I131-MIBG治疗或是接受无I131-MIBG的标准治疗。 虽然释放γ射线的123I-MIBG是对神经母细胞瘤具有高度特异性的有效功能性成像方式，但释放高能β和γ射线的131I-MIBG对复发性疾病有效，其通过针对性辐射致DNA损伤来发挥作用[67]。MIBG治疗对骨髓和骨转移疾病有效[68]。这支持了如下基本原理：诱导期间纳入MIBG治疗可进一步减轻诱导化疗期间转移性肿瘤负荷。一些I期和II期研究已证实该方法具有较好的缓解率和较少的毒性反应。 局部控制 — 与其它侵袭性转移性癌症一样，局部控制原发肿瘤对于高危神经母细胞瘤具有重要作用，患者需同时接受手术和放疗(在巩固化疗后进行)。 手术 — 在播散性疾病患者中，对肉眼可见的原发肿瘤行全切术的重要性存在争议，一些研究显示全切后的结局较好，其他研究则不然。应由具备切除广泛浸润性肿瘤经验的儿外科医师切除肿瘤。应在几个疗程的诱导化疗使肿瘤缩小及侵袭性变小后进行切除。 放疗 — 推荐对高危神经母细胞瘤的原发肿瘤床进行放疗，且在大多数治疗方案中是在巩固治疗后实施。其有助于防止局部肿瘤复发。关于照射野是否应包括邻近原发肿瘤的淋巴结还存在争议。同样，关于哪些转移性病灶需要照射，以及其如何影响局部和总体复发风险还存在争议。对于巩固治疗后原发部位仍有残余肿瘤的患者，放疗增效的有效性数据也存在分歧。SIOPEN(International Society for Paediatric Oncology European Neuroblastoma)的一项随机试验，高危神经母细胞瘤研究2(High-Risk Neuroblastoma Study 2, HR-NBL2；NCT04221035)，正在探究这种方法。 巩固 — 化疗和手术减小肿瘤体积后，巩固期治疗包括：大剂量化疗及随后的自体造血干细胞移植。事实上大多数高危患者在诊断时就有骨髓转移，这似乎会影响自体骨髓用于重建，早期的临床试验使用免疫磁性“净化”的干细胞制品[57]。然而，在COG的一项前瞻性随机研究中，通过免疫磁性方法对外周血干细胞制品进行抗肿瘤净化并未改善复发风险或OS。 一篇Cochrane系统评价纳入了3项在739例高危神经母细胞瘤患儿中进行的随机试验，该系统评价表明通过造血干细胞挽救进行巩固治疗能够改善EFS但未改善OS[90]。在该分析中，与常规治疗相比，大剂量化疗联合造血干细胞移植改善了EFS(HR 0.79，95%CI 0.70-0.90)，且其中2项试验中OS显现改善趋势，但结果不具统计学意义(HR 0.86，95%CI 0.73-1.01)。两组在继发性恶性疾病和治疗相关性死亡上无差别，但其中一项试验显示，干细胞移植组特定治疗相关毒性(如肾脏影响、间质性肺炎和静脉闭塞性疾病)的发生率显著高于常规化疗组。 两次移植 — 对于高危疾病患者，与单次移植相比，已证实两次自体造血干细胞移植用于巩固可改善疾病结局。 在一项多中心研究中，355例高危神经母细胞瘤患者在诱导治疗后，被随机分配到采用卡铂-依托泊苷-美法仑(carboplatin-etoposide-melphalan, CEM)的单次移植组，或先用塞替派-环磷酰胺(thiotepa-cyclophosphamide, TC)，再用改良CEM(TC:CEM)的两次移植组[60]。高危疾病是指：发生于任何年龄儿童的伴MYCN癌基因扩增的肿瘤；组织学特征不良、不可切除的局灶性疾病；或是在诊断时大于18月龄儿童的转移性疾病。中位随访约5年半后，虽然相对于接受单次移植的患者，两次移植组的3年EFS有所增加(61% vs 48%)，但两组的3年OS差异并无统计学意义(74% vs 69%)。对于接受免疫治疗的患者亚组，两次移植改善了EFS(73% vs 55%)和OS(84% vs 74%)。两组的重度黏膜、感染性或肝脏毒性的累积发生率，以及方案相关死亡率均相似。另外，治疗剂量有所增加，因此继发性癌症等迟发效应的监测变得更为重要。 基于这些结果，这种两次移植策略目前已纳入到评估高危疾病患者不同诱导策略的COG ANBL1531试验中(参见上文‘诱导’) 在研的巩固治疗 ●其他干细胞移植技术(美法仑联合白消安的大剂量化疗)–一项随机试验表明，与CEM方案相比，美法仑联合白消安的大剂量化疗更具优势[91]。在一项欧洲的III期临床试验中，约600例多药诱导方案治疗有效的高危神经母细胞瘤患者，被随机分配至大剂量白消安联合美法仑化疗组或是CEM方案组，随后行自体造血干细胞移植。与CEM方案治疗的患者相比，接受白消安联合美法仑的患者3年EFS(50% vs 38%)和5年OS(54% vs 41%)有改善。白消安联合美法仑组有4%的患者出现严重危及生命的毒性反应，CEM组有10%出现。 COG的ANBL1531试验在高危疾病患者中，对大剂量美法仑联合白消安化疗后行一次自体造血干细胞移植与行两次移植进行了比较。(参见上文‘诱导’) 维持治疗 — 治疗的最终阶段是维持治疗，其旨在根治微小残留病变。目前有两种制剂，达妥昔单抗和达妥昔单抗β。 达妥昔单抗(优选) — 达妥昔单抗已获得批准，对于经之前的初始多学科治疗至少有部分缓解的高危神经母细胞瘤儿科患者，已评估了该药与粒巨细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)、IL-2和顺式维A酸(异维A酸)联用的疗效。 值得注意的是，基于评估IL-2联用达妥昔单抗β的试验数据，现有的美国和欧洲的前期试验不再将IL-2作为标准巩固治疗的一部分。 达妥昔单抗(ch14.18)是针对双唾液酸神经节苷脂GD2(在神经母细胞瘤中一致表达的肿瘤相关抗原)的嵌合抗体。一项随机试验发现，加用达妥昔单抗和细胞因子(GM-CSF和IL-2)比单用顺式维A酸更有利于防止复发。免疫治疗方案改善了2年EFS和OS(分别是66% vs 46%、86% vs 75%)。毒性包括严重且可能危及生命的输注反应以及严重的神经病理性疼痛。 达妥昔单抗β(可选) — 达妥昔单抗β是目前使用的另一种抗GD2抗体，其给药方案比达妥昔单抗时间更长、更慢。达妥昔单抗β在欧洲已获监管部门批准。 尽管试验中通常纳入了顺式维A酸，但可在不使用GM-CSF或顺式维A酸的情况下给予达妥昔单抗β。在SIOPEN试验中，在长期输注达妥昔单抗β和顺式维A酸的基础上加用小剂量IL-2不能改善结局且还会增加毒性。 基于来自该试验的数据，COG推荐从现有的达妥昔单抗治疗方案中去除IL-2。 其它在研方法 — 即使采用了强化的多学科治疗，高危神经母细胞瘤常见的结局是疾病复发后死亡。在国际协作组开展的临床试验中，改善此类患儿的生存情况是当务之急。通过造血干细胞移植使治疗强度最大化已成为研究的一个方向。 ●诱导期抗GD2单克隆抗体–抗GD2单克隆抗体Hu14.18K322A与达妥昔单抗的作用机制相似，目前正在研究该药作为诱导化疗的新辅助药物。在一项非盲、非随机的II期试验中，42例高危神经母细胞瘤患者接受达妥昔单抗联合诱导化疗，之后接受GM-CSF和小剂量IL-2。随后，患者接受白消安联合美法仑(条件允许可同时给予Hu14.18K322A)的巩固化疗以及Hu14.18K322A、GM-CSF、IL-2和异维A酸的维持治疗。2个疗程的诱导化疗后，32例(76%)患者出现了部分缓解，2年EFS为88%。 达妥昔单抗在维持治疗中具有明确作用，另一项试验(ANBL17P1；NCT03786783)也评估了该药在诱导化疗中的作用。(参见上文‘维持治疗’) 复发或难治性疾病 — 对于复发或难治性疾病患者，由于标准治疗方案有限，我们建议患者参加临床试验。这些患者通常先前已接受化疗，并且通常已达到对年幼儿童的剂量强度限制。标准治疗还会带来多种迟发效应，包括继发性恶性肿瘤风险显著增加，这强调了减少毒性和改善疗效的新疗法的必要性。(参见下文‘远期毒性’) 约20%的高危神经母细胞瘤患者在诱导化疗结束时无治疗反应或有混合反应或者出现疾病进展。此外，至少40%的患者在完成标准多学科治疗后会出现疾病复发。这些发现表明有必要开发神经母细胞瘤的新治疗概念，其相关数据见下文。 ●达妥昔单抗联合化疗–对于复发或难治性疾病患者(包括先前接受过达妥昔单抗治疗的患者)，在化疗基础上加用达妥昔单抗，显示出较高的临床缓解率。 在一项COG的ANBL1221随机研究中，36例首次复发/进展的神经母细胞瘤患者接受伊立替康联合替莫唑胺治疗，与加用替西罗莫司相比，加用达妥昔单抗改善了客观缓解率(53% vs 6%)。由于这些初始数据，更多的患者被非随机分配至达妥昔单抗组，包括那些先前应用该药维持治疗之后(而不是治疗期间)出现疾病复发的患者。在接受该治疗的53例患者中，22例(42%)患者出现客观缓解(包括11例完全缓解；21%)，22例病情稳定(42%)。然而，无法评估该方案的总缓解时间，因为许多患者离开研究而接受其它治疗，如手术或大剂量化疗联合自体造血干细胞移植。 ●癌症“组学”的整合–目前的方法学能够获取针对神经母细胞瘤特异性表观遗传、代谢、转录和翻译致癌机制的全基因组特征。这包括从单细胞水平提取的基因组信息的整合。这项工作正在寻找关键信号网络、生物标志物以及新的治疗靶点。 ●肿瘤异质性和免疫治疗–神经母细胞瘤的致癌功能调节肿瘤免疫微环境、驱动异质性以及促进转移。这些发现推动了免疫完整的临床前模型的发展，以检测治疗反应。此外，来自单细胞分析和癌症干细胞研究的数据表明，神经母细胞瘤是一种高度复杂的肾上腺素能和间充质亚型的混合体，具有不同的致瘤、转移以及再生潜能。这些基础发现为正在进行的转化研究和多项免疫治疗试验提供了信息。 ●免疫治疗–在复发性白血病中应用过继免疫治疗以及使用免疫检查点抑制剂取得了巨大的初步成功，这促进了这些治疗方法应用于神经母细胞瘤患者。将这些免疫治疗方法整合到神经母细胞瘤患者的治疗方案中仍处于试验阶段。 这些治疗方法的安全性、毒性和临床有效性是临床研究的活跃领域。多项进行中的早期试验正在检测嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor-T cell, CAR-T)的过继免疫治疗(例如，NCT03721068、NCT03635632)以及基于抗体的治疗方法，以调节免疫微环境(例如，NCT03294954、NCT02573896、NCT03860207)。 与神经母细胞瘤表现相关的躯体并发症 脊髓压迫 — 5%-15%的神经母细胞瘤患儿有脊髓受累表现。脊髓压迫被视为肿瘤学急症。迅速缓解是减少永久性神经功能损伤的重要措施。 在出现脊髓压迫的神经母细胞瘤患者中，大多数手术量较大的中心倾向于初始进行化疗而不是手术减压，这是由于一些接受手术治疗的儿童已知存在晚期脊柱畸形的风险。很少采用放疗；经过化疗仍有进展者常通过手术减压治疗。 神经功能的恢复似乎与主要神经功能缺陷的严重程度有关。高达70%的诊断时伴脊髓压迫症状的患者可能有残留的远期神经系统后遗症。化疗和椎板切除术的结局相当，包括短期和长期症状缓解方面以及OS。然而，每种治疗方式都有其固有的远期和短期风险，应根据具体情况确定。 眼阵挛-肌阵挛 — 伴副肿瘤性眼阵挛-肌阵挛-共济失调(opsoclonus-myoclonus-ataxia, OMA)综合征的神经母细胞瘤仅占所有新诊断神经母细胞瘤的2%-3%，且通常分期较低、有良好的生存预后。然而，伴眼阵挛-肌阵挛综合征的神经母细胞瘤患儿经常遗留长期神经功能缺陷(如认知和运动迟滞、语言缺陷和行为异常)，这表明了及时诊断和干预的必要性。 皮质类固醇和静脉免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIg)或可改善OMA的长期神经系统结局。利妥昔单抗免疫抑制疗法对这些治疗无效的症状可能有效，促肾上腺皮质激素治疗神经系统症状也有效。一项非盲随机研究中纳入了53例伴OMA的神经母细胞瘤患者，这些患者接受了基于风险的化疗和泼尼松治疗，加用IVIg改善了OMA的缓解率(80% vs 40%)。 肿瘤溶解综合征 — 存在大肿块疾病或晚期疾病的患者可能较少情况下被归为肿瘤溶解综合征中危患者，且可能采用针对肿瘤溶解综合征并发症的预防性措施。 预后 神经母细胞瘤患者的预后取决于预后因素、风险分层、转移灶的范围和部位以及所接受的治疗。(参见上文‘预后因素’和‘风险分层’和‘治疗’) ●低危疾病–接受观察或手术切除的低危疾病患者的EFS大于85%，OS接近100%。(参见上文‘低危疾病’) ●中危疾病–中危疾病患者的长期生存率超过90%。(参见上文‘中危疾病’) ●高危疾病–高危疾病儿童的长期生存率约为50%，即使采用了强化的多学科治疗(包括大剂量治疗联合自体造血干细胞挽救)也是如此。在采用这些积极治疗措施之前，高危疾病儿童长期生存的几率低于15%。应鼓励这些患者参与评估新疗法的治疗方案。(参见上文‘高危疾病’) 远期毒性 神经母细胞瘤幸存者的远期并发症发生率和死亡率增加。我们推荐依照COG制定的儿童期癌症幸存者指南进行长期随访。这些患者应该由能够满足该人群特殊需求的临床医生进行随访。监测的频率取决于病变范围以及放疗及化疗的暴露程度。 数据表明神经母细胞瘤儿童期癌症幸存者的并发症发病率和死亡率增加，这可能与疾病以及相关治疗有关。例如，一项病例系列研究证明了治疗的影响，该研究纳入了954例来自儿童期癌症幸存者研究(Childhood Cancer Survivor Study, CCSS)的神经母细胞瘤患者，他们在1970-1986年间得到诊断，且至少存活5年。与一般人群相比，该组患者的总体死亡率显著增加(标准化死亡率比5.6)。主要的死因是疾病复发和第二恶性肿瘤。与同胞队列相比，幸存者出现慢性疾病的风险也增加。慢性疾病的20年累积发生率为41%，大多累及神经、感觉、内分泌和肌肉骨骼系统。 COG正在招募LEAHRN(Late Effects After High-Risk Neuroblastoma)研究(ALTE15N2，NCT03057626)的患者。该研究的目的是收集有关神经母细胞瘤治疗对生长、器官功能、神经认知功能和第二恶性肿瘤风险长期影响的数据。 神经母细胞瘤或其治疗可能影响幸存者的机制以及相关的监测推荐如下所示： ●继发性恶性肿瘤–一项研究表明，在接受铂类药物和以放疗为主的高危神经母细胞瘤治疗的患儿中，继发性恶性肿瘤(subsequent malignant neoplasm, SMN)显著增加。这些数据是对另外2项研究的补充，这2项试验将神经母细胞瘤患者队列的SMN与未治疗对照组相比较。继发性癌症包括化疗所致的髓系白血病以及与放疗相关的实体肿瘤。值得注意的是，继发性造血系统恶性肿瘤在治疗结束后的前5年更常见，而实体肿瘤主要在5年之后出现。接受化疗的患者应随访全血细胞计数，出现异常则行骨髓检查。接受放疗的患者应在随访中进行体格检查，重点检查照射野。 ●认知缺陷–儿童期癌症幸存者的认知缺陷通常是由对低幼儿童进行颅脑照射所致，无论是单独照射或是作为全身照射(total body irradiation, TBI)的一部分。目前的神经母细胞瘤治疗方案很少包含颅脑放疗。尽管如此，一项CCSS研究表明，神经母细胞瘤幸存者与其同胞相比，心理缺陷的风险增加以及对特殊教育资源的需求也增加疗方法如何，这种风险均存在。神经母细胞瘤幸存者可获益于以下措施：在治疗结束时接受正式的神经认知评估，以及贯穿儿童期的教育成果随访。 ●心脏毒性–蒽环类药物化疗(如多柔比星)可导致心肌功能障碍和心肌生长受损。如果患者需要对包括心脏在内的区域进行放疗，则这种风险会加剧。一项研究发现，超过20%的高危神经母细胞瘤幸存者存在心功能不全。值得注意的是，目前的高危神经母细胞瘤治疗方案减少了包含多柔比星的疗程，因此这可能会降低未来出现的心脏毒性。 ●感音神经性聋–铂类化疗导致的听力损失是高危神经母细胞瘤治疗中的一个常见并发症，在接受大剂量化疗联合干细胞挽救的患者中发生率高达82%。在治疗结束时，应进行全面的听力评估，并在此后的随访中定期检测听力图。 ●慢性肾脏病–已在一些神经母细胞瘤幸存者中观察到肾功能下降。铂类药物(卡铂、顺铂)已知具有肾毒性。对肾上腺/腹部原发肿瘤床进行放疗或肿瘤切除时的血管损伤可能导致额外的肾损害。对于一些高危神经母细胞瘤患者，必须行肾切除以获得足够的肿瘤切除效果。在这种情况下，患者仅存单肾生理功能，这使他们面临未来肾衰竭的风险。 ●内分泌疾病–可能出现多种内分泌效应，包括身高增长受损、甲状腺功能障碍和不完全性性早熟。生长和性发育问题似乎主要是由放疗(腹部放疗或TBI)引起。甲状腺功能障碍与MIBG治疗或扫描中的放射性碘相关。 ●脊柱侧凸–脊柱侧凸可能出现在一些神经母细胞瘤幸存者中。椎管内肿瘤的治疗可能需椎板切除术，会导致椎体不对称性生长而增加脊柱侧凸的风险。此外，涉及脊柱的放疗似乎与脊柱侧凸风险呈剂量相关性。 总结与推荐 ●概述–本专题旨在为普通肿瘤科医生提供神经母细胞瘤治疗的概述。患者应在具有神经母细胞瘤相应专业治疗技术的医疗机构接受治疗。 ●临床表现–神经母细胞瘤是临床异质性肿瘤，其部位、组织病理学表现和生物学特征各不相同。神经母细胞瘤自然病程差异极大，可自发消退，也可生长成熟为良性节细胞神经瘤，或表现为侵袭性疾病伴转移性播散并导致死亡。(参见上文‘引言’) ●预后因素–影响神经母细胞瘤临床行为的主要因素包括肿瘤分期和预后因素(如诊断时的患者年龄、病理风险分类、细胞遗传学和分子遗传学)。(参见上文‘分期系统’和‘预后因素’) ●治疗方法–神经母细胞瘤的治疗是根据低、中和高危分层而定，该分层是基于诊断时的肿瘤分期和其它临床特征(包括年龄和分子/病理特征)。(参见上文‘治疗’和‘风险分层’) ●低危疾病–大多数大于1岁的低危疾病儿童[国际神经母细胞瘤分期系统(INSS)1期或2期]适合单纯手术治疗。接受手术治疗的患者通常不需要辅助化疗。(参见上文‘低危疾病’和‘外科手术(大多数低危疾病患儿的首选)’) 然而，以下低危疾病患者除外，因为其自发消退率较高。(参见上文‘可以仅通过观察来管理的亚组’) 对于具有无症状性L1期肾上腺小肿块的6月龄以下新生儿和婴儿，我们推荐观察(Grade 1C)，不行诊断性活检，并延迟治疗直至出现进展。(参见上文‘存在肾上腺小肿块的新生儿’) 对于无肝肿大的4S(MS)期疾病婴儿，若肿瘤无MYCN扩增、为超二倍体及组织学表现良好，我们推荐观察(Grade 1C)，延迟治疗直至出现进展。(参见上文‘无肝肿大的MS(4S)期婴儿’) 对于某些无症状性、局灶性、经活检证实，且组织学表现和基因组表现良好的1岁以下神经母细胞瘤患儿，一些UpToDate专家也给予观察治疗。然而，该观察策略还处于研究阶段，另外一些专家可能会对这些患者采用标准的治疗方法(如手术或化疗)。(参见上文‘1岁以下的局灶性疾病婴儿’) ●中危疾病–对于中危疾病患儿，我们建议给予化疗联合或不联合手术切除，而非先行手术切除(Grade 2C)。放疗很少适用。(参见上文‘中危疾病’) ●高危疾病–对于高危疾病患儿，我们推荐多学科治疗而非不太积极的治疗(Grade 1B)。多学科治疗常包括诱导化疗、手术切除、两次自体造血干细胞移植、肿瘤床放疗以及通过生物/免疫疗法(如达妥昔单抗)来维持治疗。采用多学科治疗方法之前生存率约15%，相比而言，采用这些策略使长期生存率超过了50%。(参见上文‘高危疾病’) ●复发和难治性疾病–对于复发和难治性疾病患者，标准的治疗选择有限；如有可能，我们通常建议患者参加临床试验。(参见上文‘复发或难治性疾病’) ●疾病并发症–神经母细胞瘤与某些躯体并发症相关，包括脊髓压迫、眼阵挛-肌阵挛以及少见的肿瘤溶解综合征。(参见上文‘与神经母细胞瘤表现相关的躯体并发症’) ●预后–神经母细胞瘤患者的预后取决于预后因素、风险分层、转移灶的范围和部位以及接受的治疗。总的来说，诊断时的年龄越小，生存率越高。2月龄以下的4S期神经母细胞瘤新生儿除外，其常表现为侵袭性疾病。(参见上文‘预后’和‘新生儿’) ●幸存者–神经母细胞瘤幸存者的远期治疗相关毒性风险增加，经治医生应了解幸存者及其家属面临的这些潜在问题。我们推荐根据儿童肿瘤协作组(COG)制定的儿童期癌症幸存者指南进行长期随访。(参见上文‘远期毒性’)2022年04月07日2877
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2021年08月28日732
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姜大朋主任医师 上海儿童医学中心 普通外科 1. 治疗①.低风险组关于先天性神经母细胞瘤的治疗方案是在出生后等待进一步评估，包括影像学检查、实验室检测和临床表现后制定的。根据儿童肿瘤研究协作组（Children’s Oncology Group,COG）的相关研究，当实体性肾上腺肿瘤小于3.1cm或囊性肿瘤小于5cm时，无需进行活检即可观察到围产期1期的神经母细胞瘤，以避免新生儿和6个月以下婴儿的手术并发症。化疗通常用于引起脊髓压迫的神经母细胞瘤患者。然而，关于12个月以下2B期或3期MYCN非扩增肿瘤患儿的最佳治疗方案以及辅助化疗的必要性存在争议。神经母细胞瘤的治疗方法仍需进一步研究。②.中风险组通常在手术前进行化疗，化疗周期的数量取决于肿瘤的严重程度和疗效。放射治疗也可以治疗中等风险的神经母细胞瘤，但只是在病情不断恶化的情况下使用。③.高风险组大约8%至10%的婴儿患4S期肿瘤，并伴有MYCN扩增和较差的预后。尽管目前有治疗方法，但这种情况下婴儿2-5年的生存率仅为30%。值得注意的是，尽管没有MYCN扩增的4S期肿瘤在12个月以下的婴儿具有良好的预后，但2个月以下的婴儿出现4S期肿瘤预后通常不良，但这与由肝衰竭和肝功能障碍相关等并发症引起的MYCN过度扩增无关。2. 预后 新生儿神经母细胞瘤占神经母细胞瘤总病例数的5%以下，诊断年龄小于12个月的患者生存率较高，占神经母细胞瘤生存人数的90%。新生儿诊断时常采用侵入性较小的诊断方法，因为许多先天性神经母细胞瘤新生患儿能够自愈。如果没有MYCN扩增，没有1号染色体片段丢失以及非三倍体患儿，通常会发生自愈。此外，一些生物指标有于判断肿瘤预后。例如，已知MYCN基因拷贝数大于10与不良预后高度相关。一些组织学发现表明，未分化的神经母细胞瘤或乳酸脱氢酶、铁蛋白和神经元特异的烯醇化酶含量升高也预示了不良预后。2021年05月20日1751
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黎阳主任医师 中山大学孙逸仙纪念医院 儿科血液专科 林少汾 黎阳中山大学孙逸仙纪念医院 儿科肿瘤专科4岁的小浩2个月前起经常跟妈妈说肚子痛，由于腹痛时没有呕吐和拉肚子，按摩肚子后也能马上缓解，当地医院的医生考虑“肠痉挛”，但小浩吃了些药后不但没好转，这两个礼拜以来肚子痛发作的次数越来越多，而且按摩止痛的方法也不好使了。今天妈妈带小浩来我院做了个腹部B超，除了发现小浩的肠系膜淋巴结肿大之外，还在他右侧肾上腺区发现了一个拳头大的肿块。这不，神情恍惚的小浩妈妈拿着B超报告单来看我们的儿科肿瘤专科门诊了。经过体检，医生告诉小浩妈妈：目前的B超检查初步发现在小浩腹部右侧肾上腺区域有个肿物，但性质目前还不确定，可能就是这个肿物导致了小浩之前的反复腹痛；现需要排除一种常见于儿童肾上腺区域的恶性肿瘤，神经母细胞瘤；所以需要进一步抽血、验尿以及进行骨髓穿刺等相关检查来明确诊断。数天后小浩的检查结果显示与神经母细胞瘤相关的肿瘤标记物神经元特异性烯醇化酶（NSE）和尿香草苦杏仁酸肌酐比值（VMA/Cr）明显升高；骨髓里发现蓝染菊花团样分布的肿瘤细胞；腹部CT平扫加增强扫描发现右侧肾上腺区有一长径约6公分的软组织肿块同时伴有腹膜后、肠系膜根部多发的淋巴结肿大，考虑有转移。医生告知小浩的妈妈：按小浩目前的骨髓、肿瘤标记物及影像学检查报告，虽然并未进行肿瘤病理活检，但神经母细胞瘤的诊断是明确的；目前看肿瘤细胞已经转移到了淋巴结和骨髓，病情不太乐观，需要尽早治疗。面对迷茫的小浩妈妈，医生进一步耐心地讲解了神经母细胞瘤的相关知识。一、儿童神经母细胞瘤的病因神经母细胞是儿童最常见的颅外胚胎源性肿瘤，起源于原始神经嵴细胞，可发生于交感神经系统的任何部位，最常起源于肾上腺；发病率约为每百万儿童10例左右。该病好发于5岁以下尤其是2岁以下儿童，男女发病比例约为1：1。目前神经母细胞瘤的病因尚不明确，具有某些抑癌基因失活及致癌基因突变的人群发生神经母细胞瘤的几率更大。已有神经母细胞瘤家族史的儿童也更容易发病，但只有1%～2%的神经母细胞瘤患者有家族史，因此遗传因素导致神经母细胞瘤的证据不足。此外，目前也没有外界不良环境因素可以导致儿童神经母细胞瘤发生的证据。二、神经母细胞瘤的临床表现神经母细胞瘤的初发症状不典型，可有疲乏、食欲减退、发热等，出现骨髓或骨转移时可有面色苍白、骨关节疼痛等表现；约50%～60%的神经母细胞瘤患儿出现明显临床症状前已发生远处转移。神经母细胞瘤最常见的原发部位为肾上腺（约占40%），其次为腹腔（30%）、胸腔（19%）、颈部（1%）以及盆腔（1%）；另有一些罕见的病例，找不到原发病灶，称为非典型神经母细胞瘤。发生于不同部位的神经母细胞瘤的相应症状为：1. 腹部：主要表现为腹胀、腹痛；肿块压迫邻近脏器可以有排尿、排便困难、腹水及下肢水肿等。2. 上胸部和颈部：可引起霍纳（Horner）综合征，表现为单侧上睑下垂、瞳孔缩小和无汗等。3. 脊柱旁、椎管内：可有神经根痛，截瘫以及膀胱、肠道功能异常等。4. 骨及皮肤软组织转移：表现为骨痛以及跛行；当肿瘤浸润眶部骨骼和眶周软组织，可有眼球突出及眼眶周围瘀斑，形成神经母细胞瘤特异性的“熊猫眼”征；转移到皮肤可形成暗蓝色的结节，称为“蓝莓病”。5. 骨髓转移：常见贫血、血小板减少等。此外，部分发生在肾上腺的神经母细胞瘤会刺激产生肾上腺素及其它刺激因子，导致心率加快、血压升高，在幼儿常表现为易激惹、爱哭闹、兴奋过度等；小部分患儿可有与神经母细胞瘤相关的顽固性腹泻、眼肌阵挛等。三、神经母细胞瘤的诊断满足以下两项标准中的一项即可确诊：1. 肿物活检或手术后获取明确的病理学诊断。2. 已发生骨髓转移的患儿通过骨髓细胞形态学或活检发现特异性的神经母细胞瘤细胞，同时伴有血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）或尿液中儿茶酚胺或其代谢产物增高。四、神经母细胞瘤的治疗神经母细胞瘤确诊后需在有相应资质的医疗单位尽快开始规范化的综合治疗；除了少数低危患儿仅需手术切除肿瘤即可,大部分中高危的患儿往往需要先化疗数个疗程后才能通过手术切除肿瘤,术后还需继续化疗、放疗及接受自体或异基因造血干细胞移植的巩固治疗，最后进入维持治疗；完成全部治疗常需时一年以上。近年，一些新的治疗方式改善了部分高危神经母细胞瘤患儿的生存预后，如GD2抗体的免疫维持治疗，以及我院儿科血液/肿瘤专科采用的先予三氧化二砷联合化疗进行诱导治疗，再使用异基因脐血造血干细胞移植进行巩固治疗的新方法等。五、神经母细胞瘤的预后神经母细胞瘤的预后与发病年龄、病理分型、临床分期和危险度分级、有无MYCN基因扩增以及预后不良的分子遗传学标志等相关；总体上，神经母细胞瘤恶性程度高，生存率低，但是1岁以下的、较早期的肿瘤患儿预后较好。经过医生的介绍，小浩妈妈对神经母细胞瘤这个儿童肿瘤疾病也有了初步的了解，同时医生也再次提醒她要注意孩子突然出现的一些可能与儿童肿瘤相关的异常表现：如反复发作且常规处理无效的腹痛等；她带着小浩很快办理了住院手续，决定和医生一起努力共同战胜病魔！版权声明：上述内容为中山大学孙逸仙纪念医院儿科肿瘤专科原创，如需转载请注明出处！更多内容请关注“孙逸仙儿童血液肿瘤专科”公众号。2021年04月04日4054
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