神经内分泌肿瘤

现在大家体检的意识越来越高，许多朋友早早地就进行了肠镜检查，肠镜检查如果发现肠道有肿物，内镜医生都会顺便取一小块组织送到病理科做活检，判断肿瘤的性质，好决定后续的治疗。不少患者活检报告显示：神经内分泌肿瘤。咋一看这个陌生的名词，大家通常都很懵，这是什么肿瘤？这个时候，第一步最重要的是看肿瘤分级，如果肿瘤分级为G1或者G2，Ki67小于20%，那我们就可以暂时先松口气，肿瘤恶性度低，治疗效果后，预后好。但下一步选择什么治疗方式呢，不少病友，甚至大部分非神经内分泌肿瘤专业的医生也犯难，因为这个病太少见了，如果肿瘤没有远处转移，是直接选择创伤小的内镜切除，还是选择创伤更大的外科根治手术切除？最主要的还是要先判断肿瘤的浸润深度，有没有周围淋巴结转移和远处转移，才能判断是否能够内镜切除。下面通过我2023年进行的一项研究告诉答案！该研究获取了美国SEER病例数据库的3690名患结直肠G1与G2神经内分泌肿瘤的临床病例资料，筛选肿瘤淋巴结转移与远处转移的危险因素，建立预测模型。随后我们选取了国家癌症中心诊治的172例结直肠G1与G2神经内分泌肿瘤患者数据进行外部验证。研究思路先说结论，这类肿瘤淋巴结和远处转移的风险到底有多大？3290例患者中有491例患者出现了淋巴结转移，概率为13.3%，139例患者出现了远处转移，概率为3.8%。这说明两点：1.这类患者恶性度的确低，转移风险低；2.这类患者仍有一定恶性度，这与传统很多医生与患者将这类肿瘤当成良性息肉处理，简单内镜切除就草草了事的处理相悖，我们仍应该进行充分的超声内镜、胸腹盆CT、盆腔核磁检查，评估淋巴结转移和远处转移的可能，避免漏诊误诊，遗憾终生！假如觉得做超声内镜检查、核磁检查、或者胸腹盆CT检查很麻烦，或者没有条件怎么办，有没有什么办法大概判断一下肿瘤淋巴结转移和远处转移的风险高不高呢？答案是有的，这就是预测模型！我们先建立了淋巴结转移预测模型：通过单因素与多因素分析，我们发现肿瘤的大小（小于1cm，1-2cm，或者大于2cm），病理分级（G1或者G2），肿瘤部位（直肠或者结肠），浸润深度（T1，T2，或者T3与T4）是肿瘤出现淋巴结转移的独立危险因素。基于这些危险因素，我们建立了预测模型：肿瘤大小小于1cm，1-2cm，大于2cm分别赋分为0分，72分，90分，肿瘤部位位于直肠赋分为0分，结肠赋分为73分，肿瘤浸润深度T1为0分，T2为47分，T3与T4为100分。每例患者依据情况算总分，获得淋巴结转移的风险概率，满分为263分，临界值设定为119分，低于119分，淋巴结转移风险低，超过119分，淋巴结转移风险高。内部验证提示该模型的准确性与一致性非常满意。该模型灵敏度为92.7%（大白话讲就是如果100个有淋巴结转移的患者通过这个模型操作，有92.7个患者可以被识别出来），特异度为94.0%（大白话讲就是100个被这个模型判断有淋巴结转移的患者，有94个患者做完手术是真的有淋巴结转移）。随后，利用国家癌症中心172例结直肠G1与G2结直肠神经内分泌肿瘤患者数据进行外部验证，依然获得了满意的结果。虽然结直肠G1与G2神经内分泌肿瘤危险度低，恶性度低，但是依然有极少数患者会出现肝脏，肺部等远处器官的转移，不少临床医生因为没有见过这种情况，一直把这类肿瘤当作良性肿瘤诊治，这是不对的。下面我们建立了远处转移的预测模型：通过单因素与多因素分析，我们发现肿瘤的大小（小于1cm，1-2cm，2-5cm，或者大于5cm），浸润深度（T1，T2，T3与T4），淋巴结转移状态（没有淋巴结转移，或者有淋巴结转移）是肿瘤出现远处转移的独立危险因素。基于这些危险因素，我们建立了预测模型：肿瘤大小小于1cm，1-2cm，2-5cm，大于5cm分别赋分为0分，45分，57分，91分，肿瘤浸润深度T1为0分，T2为52分，T3为75分，T4为100分，肿瘤有淋巴结转移为0分，无淋巴结转移为19分。每例患者依据情况算总分，获得远处转移的风险概率，满分为210分，临界值设定为75分，低于75分，远处转移风险低，超过75分，远处转移风险高。内部验证提示该模型的准确性与一致性非常满意。该模型灵敏度为96.4%（大白话讲就是如果100个有远处转移的患者通过这个模型操作，有96.4个患者可以被识别出来），特异度为83.9%（大白话讲就是100个被这个模型判断有远处转移的患者，有83.9个患者通过系统检查是真的有远处转移）。随后，利用国家癌症中心172例结直肠G1与G2结直肠神经内分泌肿瘤患者数据进行外部验证，依然获得了满意的结果。说了这么多，具体到我们每个患者身上，到底该选择内镜切除或者还是根治手术切除呢。下面我们总结一下研究的结论，第一，我建议每个患者都要完善胸腹盆CT，超声内镜，以及盆腔核磁检查，完善了这3个检查，才能最准确低评估自己的肿瘤有没有扩散转移，能不能直接内镜切除。第二，如果不愿意做这些检查，或者没有条件完善这3个检查，可以参考我们的模型结论，下面我通过两个图简单展示模型的结论，根据这两个图一步一步往下走，可以判断肿瘤出现淋巴结转移和远处转移的风险。1：直肠肿瘤，只有如果小于2cm，浸润深度T1（没有超过黏膜下层侵犯固有肌层）可以考虑内镜切除，其于情况应选择根治手术切除。2：结肠肿瘤（结肠部位的肿瘤恶性度比直肠更高），只有小于1cm，且浸润深度T1（没有超过黏膜下层侵犯固有肌层）可以考虑内镜切除，其于情况应选择根治手术切除。以上就是分享的我们结直肠G1与G2神经内分泌肿瘤淋巴结转移与远处转移的风险判断，以及选择内镜切除或者根治手术切除的临床决策判断，有什么问题，欢迎评论区讨论！

今年CGOG年会结束，结合国内外神经内分泌癌领域药物研究进展，对肺外来源神经内分泌癌整体治疗流程进行了梳理，将常规药物治疗和目前的新药研究项目做了整合，按这个流程可以保证有五线方案，供大家参考。

背景：肺外神经内分泌癌一线治疗目前标准方案是EP，有效率40-50%，免疫治疗在该类肿瘤疗效欠佳，缺少循证医学证据，LBL-024（PD-L1/41BB）是新一代免疫药物，高亲和PD-L1和低亲和41BB，实现免疫增效的作用；早期单药探索研究中，已经显示出在该类肿瘤的明显疗效，并获得推荐剂量，基于此，北大肿瘤医院沈琳教授牵头LBL-024+EP一线治疗肺外转移性NEC的II期研究，本次ASCO会议被选为口头报告，进行数据发布。研究设计：项目首先采取3+3剂量爬坡，获得6mg/kg和15mg/kg两个剂量组，各入组20例患者，主要研究终点是客观有效率、疾病进展时间，不良反应，总生存期等；研究结果：2024.1-2025.4,55例患者入组本研究，Ib期15例，II期40例；原发部位主要包括胃、食管、胰腺、结直肠、胆囊、泌尿生殖系统等，其中Ib期入组2例小细胞肺癌；总体客观有效率75%，疾病控制率92.3%，II期6mg剂量组有效率73.7%，疾控率94.7%，15mg剂量组有效率83.3%，疾病控制率100%。疗效可评估人群，30/52（57.7%）肿瘤退缩超过50%，截至数据分析日期，4例患者治疗已经超过48周，PFS时间仍在随访中。安全性方面：整体该方案耐受性良好，15mg和6mg剂量组相当，常见的不良反应主要是EP/EC相关的白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少，贫血、恶心呕吐等；免疫相关不良反应发生率低，12.7%，主要发生于一例患者。研究结论：LBL-024在52例可进行疗效评估的患者中，所有剂量水平的客观缓解率（ORR）为75.0%，疾病控制率（DCR）为92.3%。在剂量优化阶段，15mg/kg组的客观缓解率高于6mg/kg组。治疗反应显著且持久。4例小细胞神经内分泌癌（EP-NEC）患者接受治疗已超过48周，57.7%（30/52）的疗效可评估患者肿瘤缩小超过50%。这些有前景的疗效结果，加上良好的安全性，支持开展一项关键的III期试验，比较LBL-024联合依托泊苷/卡铂（EP/EC）与安慰剂联合EP/EC作为EP-NEC一线治疗的效果。正在进行LBL-024单药治疗≥三线EP-NEC的关键试验，以及LBL-024联合标准治疗（SOC）用于小细胞肺癌（SCLC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、卵巢癌（OC）等适应证的探索性研究。

2025年欧洲神经内分泌肿瘤年会（ENETs）近日于波兰召开，本次会议上，北大肿瘤医院陆明教授团队牵头完成的白蛋白紫杉醇联合贝伐珠单抗治疗肺外来源神经内分泌癌的多中心临床研究结果以大会口头报告的形式发布。研究共入组79例经治转移性EP-NET患者（中位年龄61岁，ECOG0-1），原发部位分布：胃（40例）/非胃（39例，含食管、泌尿生殖等）；病理类型：小细胞型41例，大细胞型28例，未分类10例；主要终点：总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）。研究结果：ORR达55%（42/76），疾病控制率87%；中位PFS5.3个月，中位OS12.8个月（22个月随访）；胃原发组ORR62.5%vs非胃组47.4%（趋势性差异）；食管/泌尿生殖原发反应更佳，胰腺/结直肠反应较低（需注意样本量限制）主要不良事件为血液学毒性（中性粒细胞减少等）、周围神经病变及蛋白尿；未发现新发安全性信号，毒性可控且可逆。研究结论：该方案在二线治疗中显著优于历史数据（OS较传统方案5个月显著提升）；不同原发部位反应存在差异。

胃神经内分泌肿瘤，这名字听起来或许有些陌生，它就像隐藏在胃里的神秘“潜伏者”，悄无声息地影响着人们的健康。今天，就让我们一起揭开它神秘的面纱。胃神经内分泌肿瘤，英文名为GastricNeuroendocrineNeoplasms，简称G-NENs，是一种较为罕见的肿瘤。它的起源十分独特，发生在胃里特殊的“神经内分泌细胞”上。这些细胞可是身兼数职，既能像神经细胞那样传递信号，又能像内分泌细胞一样分泌激素，对维持身体的正常调节起着关键作用。然而，一旦这些细胞出现异常，肿瘤就可能悄然滋生。胃神经内分泌肿瘤主要分为两大阵营：“神经内分泌瘤”（NETs）和“神经内分泌癌”（NEC）。其中，NETs又进一步细分为G1、G2和G3三个等级，等级越高，就意味着肿瘤越“嚣张”，恶性程度越高。•G1级：这一级别的肿瘤细胞看上去比较“老实”，形态接近正常细胞，生长速度极为缓慢，转移的可能性微乎其微，所以患者的预后相对较好。•G2级：细胞开始有点“不安分”了，生长速度有所加快，还可能出现局部转移，预后情况处于G1和G3之间。•G3级：细胞完全“失控”，生长速度极快，恶性程度高，转移风险大，患者的预后较差。而神经内分泌癌（NEC）则是更为凶险的存在，它的细胞形态十分不规则，生长迅速，就像疯狂蔓延的野草，很容易出现转移。胃神经内分泌肿瘤十分“狡猾”，症状常常不明显。很多患者仅仅感觉胃部不适、消化不良、恶心、呕吐，甚至还有些人毫无症状，在体检时才意外发现。有些肿瘤因为会分泌激素，还可能引发腹泻、面部潮红等类似过敏的症状。想要揪出这个“隐藏者”，需要多种检查手段协同作战。医生首先会借助胃镜检查，直接深入胃部，直观地观察情况。同时，还会利用CT、MRI等影像学检查，来精准判断肿瘤的大小和位置。不过，确诊的关键还得靠病理检查，医生会在显微镜下仔细观察细胞形态，并用特殊的标记物，比如CgA、Syn，来确定肿瘤的类型和分级。治疗胃神经内分泌肿瘤，就像一场定制化的战役，需要根据肿瘤的类型、大小、位置以及患者的身体状况来制定个性化的作战方案。•手术切除：如果肿瘤在早期就被发现，或者局限在胃的某个部位，手术切除是最有力的“武器”，能够直接将肿瘤这个“敌人”一举消灭。•综合治疗：对于晚期或已经转移的肿瘤，单一的治疗手段往往难以奏效，这时就需要结合化疗、放疗、靶向治疗等多种手段，形成联合“攻势”，控制病情。•内镜治疗：对于一些体积较小、局限的肿瘤，医生会借助胃镜，通过微创手术巧妙地将其切除，这种方式创伤小，恢复快。预后，就是患者在治疗后的恢复情况。胃神经内分泌肿瘤的预后与肿瘤类型、分级、治疗时机以及患者身体状况紧密相关。•G1级：如果能及时发现并治疗，5年生存率可以达到80%-100%，就像在战场上迅速消灭了敌人，取得了漂亮的胜利。•G2级：5年生存率大约在50%-80%之间，虽然战斗难度有所增加，但仍有较大的胜算。•G3级和神经内分泌癌：预后相对较差，5年生存率通常低于30%，这意味着面临的挑战十分艰巨。随着医学技术的飞速发展，新的诊断方法和治疗手段不断涌现，为患者带来了新的希望。比如，“肽受体放射性核素治疗”（PRRT）这项新技术，在晚期肿瘤治疗中已经崭露头角，展现出良好的效果。此外，多学科团队（MDT）合作模式，让各科专家携手，为患者提供更精准、更个性化的治疗方案，就像组建了一支强大的联合战队，共同对抗病魔。胃神经内分泌肿瘤虽然复杂，但只要我们做到早发现、早诊断、早治疗，很多患者都能获得良好的预后。如果你有胃部不适症状，尤其是持续的消化不良、腹痛或腹泻，一定要及时就医检查。同时，保持健康的生活方式，定期体检，也是预防这类疾病的重要防线。让我们一起守护胃部健康，远离疾病困扰。

一、神经内分泌肿瘤的治疗现状神经内分泌瘤（NET）对于起源于胃肠胰腺神经内分泌瘤（PanNET），我们有多种治疗选择，包括奥曲肽、兰瑞肽、依维莫司、舒尼替尼等。此外，索凡替尼、卡培他滨、替莫唑胺以及肽受体放射性核素治疗（PRRT）也是重要的治疗手段。起源于肺的神经内分泌瘤（LungNET），可用的药物就很少了。神经内分泌癌（NEC）神经内分泌癌（NEC）的治疗选择更为有限，对于NEC，CACA指南推荐以铂类为主的联合化疗方案，一线方案包括依托泊苷+顺铂（EP）、依托泊苷+卡铂（EC）以及伊立替康+顺铂（IP）。二、神经内分泌肿瘤新药进展免疫治疗免疫治疗已经成为多种肿瘤治疗的主要方式之一，但对于神经内分泌肿瘤，其应用情况较为复杂。神经内分泌肿瘤分为分化良好的神经内分泌瘤和分化较差的神经内分泌癌。在这两类肿瘤中，免疫治疗并不是常规推荐的治疗方式。这是因为单药免疫治疗的有效率通常不到5%，即使联合使用两种免疫药物（双免疫治疗），有效率也仅在10%左右。然而，在某些特定情况下，免疫治疗可能对神经内分泌肿瘤患者有益。例如，在一些分化较好的胰腺神经内分泌瘤患者中，使用单药免疫治疗后，肿瘤出现了明显的退缩，甚至有患者通过单药治疗控制了肿瘤两年以上。但是临床应用中存在的问题是：我们如何将这些人群挑出来，目前我们基于既往临床研究的结果，尝试使用新的PD-L1免疫组化检测试剂盒来筛选人群。对于非肺来源的神经内分泌癌，尽管已有一些免疫治疗药物（如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）上市，但由于单药治疗的有效率较低，研究人员正在探索各种联合治疗方案。尽管在小细胞肺癌中，联合免疫治疗已经取得了一定的疗效，但对于非肺来源神经内分泌癌，目前还没有大规模的三期临床试验数据支持其作为常规治疗。因此，免疫治疗尚未被广泛推荐用于神经内分泌癌的治疗。新一代免疫药：LBL-024（PD-L1/4-1BB）LBL-024是一种双特异性抗体，通过靶向PD-L1阻断肿瘤细胞的免疫抑制通路，并有效将4-1BB共刺激定位于肿瘤微环境，提高抗肿瘤免疫反应。在非肺来源的神经内分泌癌单药治疗中，LBL-024显示出33.3%的客观缓解率（ORR）和51.1%的疾病控制率（DCR），远高于现有的二线治疗方案，该药物获得国内突破性疗法认定和美国食品药品监督管理局(FDA)孤儿药认定，目前正在开展注册试验和一线联合EP的临床试验。DLL3靶点药物DLL3是近些年神经内分癌领域研发的一个热门靶点，表达于约80%的小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤，正常组织几乎不表达。针对DLL3的药物研发正在积极进行中，包括BI764532、HPN328和塔拉妥单抗等。这些药物在临床试验中显示出良好的疗效和疾病控制率。首先是HPN328，这是一种国外正在研发的药物，它在联合CD3的情况下还加了一个抗白蛋白，能增加其半衰期。HPN328在小细胞肺癌的有效剂量组能达到39%的客观缓解率，而在其他肿瘤中也能达到46%的客观缓解率。此外，还有塔拉妥单抗（Tarlatamab）是美国安进公司研发的一种双特异性T细胞接合剂（BiTE）抗体，靶向DLL3和CD3。该药物在一期的小细胞肺癌中的ORR能达到23.4%，DCR是51%。二期临床试验中，最终选择了10毫克的剂量组作为后续治疗的推荐剂量，有效率能达到30%以上。FDA于2024年5月16日批准了塔拉妥单抗用于治疗在铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌。该药物最常见的不良反应为细胞因子风暴和神经毒性，可通过对症处理控制症状。最后是BI764532，这是一种IgG样T细胞衔接性双特异性抗体，由勃林格殷格翰研发。该药物在DLL3阳性的小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤治疗中显示出潜力。在临床试验中，BI764532在小细胞肺癌患者中的总入组人数为150例，而在肺外来源的神经内分泌瘤患者中入组了66例。针对肺外的神经内分泌瘤，BI764532治疗的客观缓解率（ORR）达到了26%，疾病控制率（DCR）为45%这一数据表现积极。B7-H3靶点药物B7-H3靶点在免疫治疗领域受到关注，因为它在多种癌症中表达，特别是在小细胞肺癌（SCLC）中。目前，针对B7-H3靶点的药物研发进展迅速，包括双特异性抗体、三特异性抗体(TCE)、抗体偶联药物(ADC)和CAR-T等。DS-7300是由日本第一三共株式会社开发的一款抗体偶联药物（ADC），它衔接了化疗药喜树碱。在临床试验中，DS-7300在22例小细胞肺癌患者中显示出52.4%的客观缓解率（ORR），总生存期（OS）为12.2个月，无进展生存期（PSF）为5.6个月。MHB088C，这是一种国产药物，已在北肿进行临床试验，并在小细胞肺癌中显示出61.3%的客观缓解率和93.5%的疾病控制率，这一数据优于DS-7300。预计在未来两个月内，高博医院也将开展针对肺外来源的神经内分泌癌的临床试验，大家可持续关注。SEZ6靶点药物SEZ6是一种在小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、中枢神经系统肿瘤中表达的跨膜蛋白。ABBV-706是一种针对SEZ6靶点的药物，目前在国外处于一期和二期临床试验阶段，已显示出对小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤一定的治疗潜力，其中在小细胞肺癌中的客观缓解率达到43.8%，在非肺来源的神经内分泌肿瘤中为28%。尽管ABBV-706目前还处于早期临床试验阶段，但它在特定肿瘤类型中显示出的疗效令人鼓舞。未来，这种药物可能会成为国内外多家企业探索和开发的焦点。Trop2和Claudin18.2靶点药物Trop2，全称人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2（Trophininassociatedprotein），是一种在多种肿瘤中高表达的跨膜蛋白，尤其在神经内分泌肿瘤中的表达数据显示，NEC（神经内分泌癌）高表达率为37.1%，NET（神经内分泌肿瘤）高表达率为15.3%，胰腺和胃的高表达率分别为50%和40%。由于Trop2在肿瘤中的广泛表达，针对该靶点的药物研发正在积极进行中，其中Trop2-ADC药物已经上市，为高表达Trop2的肿瘤患者提供了新的治疗选择。在没有其他更好治疗选择的情况下，Trop2-ADC药物可以考虑用于临床治疗。Claudin18.2是一种紧密连接蛋白，其在胃癌和胰腺癌中的表达已被广泛研究。尽管在神经内分泌肿瘤中的研究相对较少，但已有研究显示，相当一部分胃和胰腺来源的神经内分泌癌患者表达Claudin18.2。综上所述，Trop2和Claudin18.2作为新兴的肿瘤治疗靶点，正在逐步展现出其在神经内分泌肿瘤治疗中的潜力。因此我们也在积极推动希望能开展相关临床试验，为未来治疗提供可能性。三、积极推进，未来可期随着新药物和治疗方案的不断涌现，神经内分泌肿瘤（NEN）的治疗前景充满希望。我们期待这些新药能够尽快完成临床试验，为患者带来更有效的治疗选择。同时，我们也将继续关注这些药物的研究进展，并努力推动它们在神经内分泌肿瘤治疗中的应用。

分化好的神经内分泌瘤一直以来被归为免疫冷肿瘤，对免疫治疗不敏感，国内外的临床试验也证明，这类肿瘤免疫治疗有效率很低，不适合应用PD1/PDL1治疗，但结合北大肿瘤医院既往临床研究中的病例治疗结果，可以通过PDL1免疫组化检测发现一部分适合免疫治疗的病人。病例1、胰腺神经内分泌瘤，NET-G2，肝转移，淋巴结转移，接受奥曲肽微球、靶向治疗进展；检测PDL1免疫组化，结果80%阳性。选择PD-1单抗单药治疗，结果肿瘤明显退缩，获得长时间控制。病例2、胰腺神经内分泌瘤，NET-G2，淋巴结转移，前期接受奥曲肽微球、靶向治疗进展；检测PDL1免疫组化，结果90%强阳性。选择PD-1单抗单药治疗，结果肿瘤明显退缩，获得长时间控制。两例病例通过PD-L1检测，实现了免疫治疗的精准选择，但结合后续研究发现，PD-L1免疫组化所用试剂盒的选择对结果影响巨大，目前最常用的试剂盒检测结果，对神经内分泌瘤指导作用很小，如果要做到精准选择，需要用特殊的试剂盒进行检测，目前北京高博医院常规开展该项目检测，需要病理切片5-10张（4-6um挂胶防脱白片），挂高博医院消化内科门诊号开病理申请单。

.神经内分泌肿瘤(NENs)概述1.1定义与分类神经内分泌肿瘤(NENs)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的肿瘤，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物。这些肿瘤可以发生在体内任何部位，包括肺、胃肠道、胰腺等。根据2022年世界卫生组织(WHO)的分类，NENs被分为高分化神经内分泌肿瘤(NETs)和低分化神经内分泌癌(NECs)两大类。•NETs：这些肿瘤通常根据增殖情况被分为G1、G2和G3级。G1和G2级别的NETs被认为是低级别肿瘤，而G3级别的NETs则具有更高的增殖活性，其生物学行为更接近于NECs。NETs可以产生多种激素，包括肽类激素和生物胺，这些激素的分泌可能导致特定的临床综合征。•NECs：根据定义，NECs是高级别肿瘤，可以分为小细胞神经内分泌癌(SCNEC)和大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。这些肿瘤的预后通常较差，因为它们具有高度的侵袭性和转移性。在NETs和NECs的区分中，Ki-67指数作为一个重要的生物标志物，用于评估肿瘤细胞的增殖活性，从而帮助进行分级和预后评估。1.2发病率与流行病学近40年来，全球各地区的NENs发病率呈持续上升趋势。在美国，1973年NENs的标化发病率为1.09/10万，而到了2012年这一数字升至6.98/10万，2020年欧洲NENs学会公布的美国2016年NENs的发病率已升至8.4/10万。在中国，基于癌症监测点数据，NENs的发病率已达到每10万人4.1例，5年生存率稳定在50%左右。NENs的发病率在不同地区存在显著差异。欧美国家的NENs发病率整体相对偏高，而亚洲各国发病率较低。例如，美国2016年NENs的标化发病率为8.4/10万，英国2013—2015年间NENs的发病率为8.6/10万，而日本2016年胃肠胰NENs标化发病率为3.52/10万。不同年龄段的NENs发病率也存在明显差异。随着年龄的增长，NENs的发病率逐渐上升。此外，NENs发病率存在明显的种族差异，黑人人群的NENs发病率较高，为白人的1.73倍，为其他种族的2.3倍。综上所述，NENs的发病率在全球范围内呈上升趋势，且不同地区、年龄段和种族之间的发病率存在显著差异。这些数据对于理解NENs的流行病学特征、制定预防和控制策略以及诊疗指南具有重要意义。2.临床表现与诊断2.1功能性与非功能性NENs的临床表现神经内分泌肿瘤（NENs）根据其是否分泌激素及产生激素相关症状，可分为功能性和非功能性两大类。功能性NENs约占所有NENs的20%，而非功能性NENs则占80%左右。•功能性NENs的临床表现：这类肿瘤因分泌特定激素而引发一系列临床症状。例如，胰岛素瘤可引起低血糖症状，胃泌素瘤可导致卓-艾综合征，表现为顽固性消化性溃疡和腹泻。小肠NENs可能伴随类癌综合征，表现为皮肤潮红、腹泻等症状。此外，功能性NENs还可能分泌ACTH引起库欣综合征，或分泌生长激素释放激素引起肢端肥大症。•非功能性NENs的临床表现：大部分NENs为非功能性，可能多年无症状，常在体检或其他疾病检查中偶然发现。当肿瘤体积增大或发生转移时，可能出现压迫、梗阻、出血等相关症状。非功能性NENs的诊断往往较为困难，因为它们缺乏特异性临床表现。2.2实验室诊断与生物标志物实验室诊断在NENs的诊断中扮演着重要角色，尤其是生物标志物的检测。•常用生物标志物：包括嗜铬粒蛋白A（CgA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE），但它们的敏感性和特异性不高。对于功能性NENs，可通过检测特定激素或激素代谢产物来协助诊断，如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素等。•遗传综合征相关NENs：部分NENs与遗传因素有关，如MEN1、VHL综合征等，对于这些患者，应进行相应的基因突变检测和遗传咨询。2.3影像学检查与分子影像学影像学检查对于NENs的定位、分期和疗效评估至关重要。•常规影像学检查：包括CT、MRI和US。CT是肺部病变的首选成像方法，对于胸腺来源病变的定位诊断及判断可切除性具有优势。MRI在软组织分辨率高，对肝脏、胰腺病变的定位诊断及判断可切除性较CT更具优势。US是甲状腺和甲状旁腺病变首选影像检查。•分子影像学诊断：包括SPECT和PET。PET显像有高灵敏度、高分辨率、病灶定位准确等特点，已被广泛用于NENs的诊断中。常用的正电子核素包括18F及68Ga，如18F-FDGPET/CT和68Ga-SSAPET-CT在NENs的诊断和分期中发挥重要作用。特别是68Ga-SSAPET-CT，对于表达生长抑素受体的NENs具有较高的诊断价值。3.病理学特征3.1组织学分类与分级神经内分泌肿瘤（NENs）的组织学分类和分级是病理诊断中的关键步骤，它们直接影响治疗方案的选择和预后评估。•组织学分类：根据2022年WHO的分类标准，NENs主要分为高分化神经内分泌肿瘤（NETs）和低分化神经内分泌癌（NECs）。NETs根据增殖活性进一步细分为G1、G2和G3级。G1和G2级别的NETs具有较好的分化，而G3级别的NETs则具有更高的增殖活性，其生物学行为更接近于NECs。NECs根据细胞形态分为小细胞神经内分泌癌（SCNEC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。•分级标准：NETs的分级主要依据核分裂象计数和Ki-67指数。G1级NETs的核分裂象<2/10高倍视野（HPF）和/或Ki-67指数≤2%，G2级NETs的核分裂象2-20/10HPF和/或Ki-67指数3%-20%，而G3级NETs的核分裂象>20/10HPF和/或Ki-67指数>20%。NECs的Ki-67指数通常大于55%，而G3级NETs的Ki-67指数通常在20%到55%之间。•预后相关性：肿瘤的分级与预后密切相关。高级别肿瘤（如G3NETs和NECs）通常预后较差，因为它们具有更高的侵袭性和转移潜力。研究表明，Ki-67指数>55%的患者对铂类化疗更敏感，而Ki-67指数<55%的患者对铂类化疗敏感性较差，但生存期可能更长。3.2免疫组化与分子检测免疫组化和分子检测在NENs的诊断和分类中起着至关重要的作用。•免疫组化标志物：常用的神经内分泌标志物包括突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白A（CgA）、CD56等。这些标志物有助于确认NENs的神经内分泌分化。例如，突触素和CgA在NETs中的表达率较高，而CD56在高级别NENs中的表达率较高。•分子检测：分子检测在NENs的诊断中也非常重要，尤其是在区分G3级NETs和NECs时。常用的分子标记包括p53、RB1、DAXX、ATRX等。NECs通常表现出p53基因突变和/或RB1基因缺失，而G3级NETs可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突变。•遗传综合征相关检测：部分NENs与遗传综合征相关，如多发性内分泌腺瘤综合征（MEN1）、VonHippel-Lindau综合征（VHL）等。对于这些患者，应进行相应的基因突变检测和遗传咨询。•治疗相关生物标志物：某些生物标志物如生长抑素受体（SSTR）在NENs的诊断和治疗中具有重要意义。SSTR的表达情况可以指导肽受体放射性核素治疗（PRRT）的应用。综上所述，免疫组化和分子检测为NENs的精确诊断和个体化治疗提供了重要信息。通过这些检测，病理学家能够更准确地对NENs进行分类和分级，从而为患者提供更有针对性的治疗方案。4.治疗策略4.1手术治疗手术治疗是神经内分泌肿瘤（NENs）治疗的首选方法，尤其对于局限性、无转移的NENs患者。手术可以完全切除肿瘤，达到根治效果。•手术适应症：对于直径小于2cm的无功能胰腺NENs（pNENs），若无淋巴结转移或局部侵犯，可考虑手术切除。对于胃肠NENs（GI-NENs），内镜下的治疗适用于局限于黏膜和黏膜下层，无区域淋巴结和远处转移的低级别（G1/G2级）、分化好的NET。•手术效果：手术切除后，NENs患者的5年生存率平均为87%，而不典型类癌的5年和10年生存率分别为70%、50%。对于SCLC患者，手术切除后5年生存不足5%，而对于LCNEC患者，5年生存率为15%-57%。•手术挑战：对于已经发生转移的NENs，手术机会较少，因为诊断时多为局部进展期或发生远处转移。对于这些患者，可能需要考虑减瘤手术及肝转移灶介入治疗。4.2药物治疗包括靶向治疗与免疫治疗药物治疗在NENs的治疗中占有重要地位，尤其是对于晚期或不可手术切除的NENs患者。•靶向治疗：针对NENs的特定分子靶点，如mTOR抑制剂依维莫司，已在晚期pNENs中显示出生存期延长的效果。此外，针对VEGF/VEGFR的靶向药物如贝伐单抗和舒尼替尼也在NENs的治疗中显示出一定的疗效。•免疫治疗：免疫治疗在NENs中的应用仍处于探索阶段。一些研究表明，NENs肿瘤细胞具有较高的PD-L1表达水平，提示免疫治疗可能对部分NENs患者有效。•化疗：对于高级别NENs，如SCNEC和LCNEC，化疗是主要的治疗手段。常用的化疗方案包括依托泊苷+顺铂/卡铂，这些方案在提高患者生存期方面显示出一定的效果。4.3放射性核素治疗与肽受体放射性核素治疗(PRRT)放射性核素治疗和PRRT是NENs治疗中的重要手段，尤其适用于表达生长抑素受体（SSTR）的NENs患者。•PRRT原理：PRRT利用放射性标记的生长抑素类似物（SSA），通过其与SSTR的结合，将放射性同位素导向肿瘤细胞，发挥局部照射作用，破坏DNA达到杀伤肿瘤的目的。•PRRT效果：PRRT对于转移性、不可手术切除的SSTR阳性NENs患者，已成为一种系统、有效、安全的治疗选择。研究表明，PRRT可以显著延长患者的生存期，并改善症状控制和生活质量。•PRRT适应症：PRRT适用于SSTR阳性的NENs患者，尤其是对于那些对传统化疗不敏感或无法耐受的患者。PRRT的治疗反应率和生存期延长效果与SSTR的表达水平密切相关。•PRRT新进展：近年来，研究者们在PRRT领域取得了一系列进展，包括开发新型长效SSTR激动剂、优化治疗方案以及探索PRRT与其他治疗手段的联合应用。这些研究为NENs患者提供了更多的治疗选择和更好的治疗效果。5.预后与生存率5.1影响预后的因素神经内分泌肿瘤（NENs）的预后受多种因素影响，包括病理类型、分级、分期、功能性状态、肿瘤大小、淋巴结转移情况以及远处转移等。•病理类型与分级：根据WHO分类，NENs分为NETs和NECs，其中NETs根据增殖活性进一步分为G1、G2和G3级。G3级NETs和NECs的预后通常较差，因为它们具有更高的侵袭性和转移潜力。研究表明，Ki-67指数是评估肿瘤细胞增殖活性的重要指标，与NENs的预后密切相关。•分期：NENs的分期是影响预后的重要因素。局限期NENs患者的预后通常较好，而存在区域转移和远处转移的NENs患者预后较差。美国一项研究显示，局限期NENs患者的中位生存期常常超过30年，而存在区域转移和远处转移的NENs患者中位生存期分别缩短至10年和12个月。•功能性状态：功能性NENs由于分泌激素可能导致特定的临床综合征，如类癌综合征和库欣综合征，这些综合征的存在可能影响患者的预后。•肿瘤大小与淋巴结转移：肿瘤的大小和淋巴结转移情况也是影响NENs预后的重要因素。较大的肿瘤和淋巴结转移的存在通常与较差的预后相关。•远处转移：远处转移是NENs预后的不利因素。存在远处转移的NENs患者总生存期较短，尤其是对于胰腺NENs患者，远处转移的存在显著降低了患者的生存期。•社会人口学因素：性别、年龄、种族、婚姻状况和社会经济状况等社会人口学因素也影响NENs的预后。例如，男性、年老患者、未婚患者以及生活在农村地区、经济状况差的患者的预后相对较差。5.2不同类型NENs的预后比较不同类型的NENs在预后上存在显著差异，这些差异主要体现在肿瘤的生物学行为、治疗响应和生存率上。•NETs与NECs的预后比较：NETs通常比NECs有更好的预后，尤其是G1和G2级别的NETs。NETs的5年生存率通常高于NECs，而NECs由于其高度侵袭性和转移性，预后较差。•不同分级NETs的预后比较：G1级NETs的预后最好，中位生存期最长，平均16.2年；G2级NETs的预后稍差，平均8.3年；G3级NETs的预后最差，中位生存期仅约10个月。•不同原发部位NENs的预后比较：不同原发部位的NENs预后也存在差异。例如，直肠和阑尾部位的NENs预后最好，而胰腺和肺NENs的预后较差。•不同组织类型NENs的预后比较：在同一部位的NENs中，不同组织类型的患者预后也存在差异。例如，在肺NENs中，小细胞和大细胞NENs的中位生存期较短，而典型类癌和非典型类癌的中位生存期较长。综上所述，NENs的预后受到多种因素的影响，不同类型和分级的NENs在预后上存在显著差异。这些信息对于临床医生制定治疗计划和预测患者预后具有重要意义。6.研究进展与未来方向6.1新靶点与新药物研究神经内分泌肿瘤（NENs）的治疗研究正在快速发展，新靶点的发现和新药物的研发为NENs患者带来了新的希望。•新靶点研究：随着对NENs分子机制的深入理解，新的治疗靶点不断被发现。例如，DLL3（Delta样配体3）是Notch通路的抑制性配体，表达于80%的小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤细胞表面，而在正常细胞上几乎没有表达，其过表达可以促进SCLC细胞生长，增加迁移和侵袭的能力。目前正在开发几种DLL3靶向疗法用于治疗小细胞肺癌和其他神经内分泌癌，包括抗体偶联药物（ADC）、双特异性T细胞结合器（BiTE）和CAR-T细胞疗法。•新药物研究：索凡替尼的SANET-p和SANET-ep两项研究，是全球首个针对中国神经内分泌瘤患者的新药Ⅲ期临床研究，分别纳入了pNET和ep-NET的中国患者，结果表明索凡替尼能够显著延长无进展生存期（PFS），并且具有显著的缩瘤效果。此外，LBL-024通过靶向PD-L1阻断肿瘤细胞的免疫抑制通路，并有效将4-1BB共刺激定位于肿瘤微环境，提高抗肿瘤免疫反应，在晚期恶性肿瘤患者中显示出良好的抗肿瘤作用及安全性。6.2个体化治疗与精准医疗个体化治疗和精准医疗是NENs治疗的未来方向，通过精确的生物标志物检测和分子分型，为患者提供定制化的治疗方案。•个体化治疗：基于胰腺神经内分泌肿瘤关键抑癌基因MEN1状态，团队实现基因分型指导的个性化治疗。同时建立胰腺神经内分泌肿瘤患者的蛋白组学分子分型，开发多变量肿瘤亚型分类器，通过药物筛选，发现肿瘤亚型特异性的靶向药物，实现肿瘤的精准治疗。•精准医疗：核医学精准诊疗一体化正成为研发和转化应用的热点。当前，神经内分泌肿瘤(NEN)精准诊疗的放射性药物研究领域主要关注增加肿瘤摄取或提高摄取比、不同诊疗效能核素标记、联合应用。我国在NEN显像及核素治疗方面已有一定的临床积累，国家对核医药的发展亦日益重视。在吸收国际先进经验的同时，注意结合实际开展应用，高度重视、积极开展自主研发与转化。7.总结本章节综合了神经内分泌肿瘤（NENs）的流行病学、临床表现、诊断、病理特征、治疗策略以及研究进展，提供了一个全面的NENs研究综述。

在每周四的神经内分泌肿瘤专病门诊，有许多患者共同关心的话题，我们未来会通过一系列的文章为大家解答。在门诊中被问及最多的问题就是复发风险，这也是作为外科医生的我们非常关心的话题。那我们会从哪些角度来评价胰腺神经内分泌瘤（pNET）的复发风险呢？①肿瘤直径：肿瘤的大小是pNET最直观的评价指标，与治疗决策、手术方式选择、复发风险相关。简单来说，肿瘤越大，复发的风险越高。②影像上的高危表现：通常来说，pNET在增强CT上表现为圆形或类圆形、边界清晰、动脉期显著均匀强化的结节。但是有一些肿瘤却表现得“不规则”，比如形态不规则、不均匀强化、强化程度减低等。这些不规则的影像表现往往于更高的复发风险相关。另外，肿瘤恶性程度越高，往往伴随着侵袭性表现，因此在影像中会出现一些间接征象。胰胆管梗阻是比较重要的间接征象之一，与pNET术后复发相关。目前，pNET术前进行18F-FDG和/或68Ga-DOTATATEPET/CT检查越来越普遍，医生口中常常提起的“双显”或“双扫描”就是指这两项检查，pNET随着病理分级的升高（恶性程度越高），肿瘤糖代谢越来越旺盛（FDGPET代谢增高），而生长抑素受体表达却逐渐降低（68Ga-DOTATATEPET中摄取降低），表现为双显中的此消彼长（临床上使用NETPET评分评价）。NETPET评分越高，肿瘤分级越高，复发风险越高。双显通过一种无创的方法，间接地评价肿瘤分级及生物学行为，对外科医生的治疗决策还是有一定价值的。关于这个内容，可以在未来的文章中与大家分享我们的经验。③病理分级：病理分级应该是pNET最重要的知识点之一，是pNET诊疗的基础。肿瘤级别越高，复发风险越高。但是也要注意，pNETG2的诊断标准为Ki-67阳性指数介于3-20%，这个诊断标准的跨度是很大的，换句话说，pNETG2也是一个异质性很大的群体。包含了Ki-67阳性指数≤5%这一类预后良好的患者，也包括＞10%这一类复发风险较高的群体。因此，当看到病理报告上诊断为pNETG2时，先不要急，还要进一步结合具体的Ki-67指数来评价。④淋巴结转移：淋巴结转移是各类肿瘤复发的危险因素，当然也包括pNET。总体来说，pNET淋巴结转移率并不低。⑤重要的免疫组化结果：以往对于病理报告中的免疫组化结果，更多的是关注生长抑素受体（SSTR）表达、Ki-67指数。实际上，病理免疫组化可以提供非常多有价值的信息。目前我们非常重视免疫组化中DAXX和ATRX染色。ATRX/DAXX表达缺失是胰腺神经内分泌肿瘤术后复发的高危因素。ATRX/DAXX表达缺失的pNET患者5年复发率高达60%。同时，ATRX/DAXX对于鉴别NETG3和NEC及辅助判断原发灶未明NET的来源也有重要意义，ATRX/DAXX表达缺失几乎只存在于胰腺NET中。除了DAXX/ATRX以外，还有很多免疫组化指标被发现可能与pNET复发风险有关，但目前临床上很少应用。另外，病理中我们也会常规去做MGMT染色，有时加做MGMT启动子甲基化水平检测，这个对于替莫唑胺药物治疗反应的预测还是有一定价值的。总之，通过以上指标，就可以对患者的复发风险进行评价。如果存在一些高危因素，规律的随访必不可少！