神经内分泌肿瘤

很多人认为，直肠神经内分泌肿瘤只要小于2厘米就是“早期”、“安全”的，只需做内镜切除即可。但我们的最新研究发现，事实并非如此简单。我们深入分析了国家癌症中心20年期间治疗的44例特殊的患者。他们的肿瘤虽然都小于2厘米，但却已经侵犯到肠壁深层、或发生了淋巴结甚至远处转移，因此无法仅通过内镜切除治愈。这项研究旨在提醒大家，治疗决策不能仅凭肿瘤大小“一刀切”。📋本研究中的患者基本情况：1.症状多样，容易忽视：便血（25.0%）、排便习惯改变（18.2%）、腹痛（18.2%）是最常见的症状。值得注意的是，有18.2% 的患者完全没有症状，是在体检中偶然发现的。2.肿瘤位置：大多位于中低位直肠：中段直肠（52.3%）、下段直肠（40.9%）。仅有少数（6.8%）位于上段直肠。3.肿瘤大小：≤1cm的肿瘤：11例（25.0%）1-2cm的肿瘤：33例（75.0%）4.肿瘤恶性程度（分化程度）：高分化的神经内分泌瘤（NET）：35例（79.5%）低分化的神经内分泌癌（NEC）：9例（20.5%）说明：即使是恶性程度较低的NET，也同样可以发生转移。🔍令人警惕的转移数据：淋巴结转移：总共44例患者中，有37例（84.1%） 出现了区域淋巴结转移。远处转移：有14例（31.8%） 在确诊时就已经发生了远处转移。转移部位：最常转移到肝脏（27.3%），其次是骨骼（9.1%）和远处淋巴结（6.8%）。即使是≤1cm的肿瘤：在11例中，也有4例（36.4%） 发生了远处转移，风险不容小觑。⚠️什么是危险的“信号”？（危险因素分析）我们的研究通过统计分析，找到了预测病情严重程度的关键因素：1.远处转移的最大危险因素：肿瘤侵犯深度（T分期） 是最重要的指标。侵犯越深（突破黏膜下层，达到T3/T4期），发生远处转移的风险高出20倍以上。2.影响生存期的危险因素：无进展生存期（PFS，指病情没有恶化的时间） 变差的主要因素：肿瘤侵犯深度（T3/T4期） 和 低分化（NEC类型）。总生存期（OS） 变差的主要因素：低分化（NEC类型） 和 确诊时已发生远处转移。低分化肿瘤患者的死亡风险高出11倍以上，已有转移患者的死亡风险高出7倍以上。💡给患者和医生的核心建议：这项研究告诉我们，“小肿瘤”不完全等于“低风险”。绝对不能仅凭大小就决定做内镜切除然后放任不管。必须进行全面评估，包括：超声内镜（EUS）或高分辨率盆腔MRI：精确判断肿瘤侵犯深度和附近有无淋巴结转移。全身影像学检查（如增强CT、PET-CT等）：用于排除肝脏、骨骼等远处的转移灶。病理活检：明确肿瘤的分化程度和分级（G1、G2、G3），这是判断其“恶性潜力”的关键。✅总结：治疗直肠神经内分泌肿瘤，需要一个更精准、更个体化的策略。我们的研究强烈建议：对于直肠神经内分泌肿瘤，无论大小，都应完成全面的分期检查，再制定治疗方案。 只有这样，才能避免低估病情，让患者获得最佳的治疗机会和生存预后。

引言：结直肠神经内分泌肿瘤的发病率越来越高，许多患者拿着“神经内分泌肿瘤（G3）”的诊断报告茫然无措。这是一种极为罕见的癌症，却异常凶险。今天，我想借助我们团队发表在《WorldJournalofGastroenterology》上的一项研究，带大家深入了解一下这个“沉默的刺客”，希望能为患者和家属点亮一盏灯。一、它有哪些症状？——极易与普通肠癌混淆我们的研究分析了72位患者的数据，发现他们的症状与普通肠癌非常相似，缺乏特异性，这正是早期诊断困难的原因之一。症状分布比例如下：便血（51.4%）：超过一半的患者会出现便血，这是最需要警惕的信号。腹痛（31.9%）&排便习惯改变（31.9%）：例如突然出现的便秘、腹泻或两者交替。肠梗阻（16.7%）：肿瘤长大堵塞肠腔所致，是急症。腹部胀痛（9.6%）、体重下降（4.2%）、贫血（2.8%）。重要提示：值得注意的是，没有一例患者出现典型的“类癌综合征”（如面部潮红、腹泻），这意味着绝大多数结直肠高级别神经内分泌肿瘤是“无功能”的，其症状主要由肿瘤的占位和侵袭引起。二、它最爱长在哪？——直肠是“重灾区”了解肿瘤的好发位置，有助于我们进行针对性筛查。在我们的研究中，原发病灶的分布非常集中：直肠（63.9%）：绝对的高发部位，远超其他位置。升结肠（12.5%）：乙状结肠（6.9%）&盲肠（5.6%）：特别关注：在所有的直肠肿瘤中，有60.9%位于低位直肠（距离肛门5cm以内）。这意味着很多患者可能面临保肛问题的挑战，但也因为位置较低，更容易通过简单的直肠指检早期发现。三、高度警惕！——极易发生远处转移这是结直肠高级别神经内分泌肿瘤最凶险的特征之一。我们的研究揭示了一个严峻的事实：超过一半（51.4%）的患者在初次确诊时，肿瘤就已经发生了远处转移。这意味着疾病已处于晚期（IV期），治疗策略和预后都会大打折扣。那么，它最容易转移到哪里呢？我们的数据显示，最常见的转移部位前三名是：肝脏（37.5%）：这是最主要的转移靶器官，是后续治疗（如手术、介入治疗、靶向治疗）关注的重点。远处淋巴结（20.8%）：指腹腔以外的淋巴结，如锁骨上淋巴结等。腹膜（6.9%）&骨骼（6.9%）：腹膜转移易引发腹水，骨转移则可能引起疼痛或病理性骨折。四、生存期差别巨大！——“G3”内部也分三六九等这是您研究中最具有临床价值的发现之一：同为“G3高级别”，不同的亚型预后天差地别，治疗策略也完全不同。我们的研究根据最新的WHO分类，将患者分为两亚组：低分化神经内分泌癌（NEC）：占84.7%，侵袭性极强。中位生存期：25个月3年生存率：36.4%5年生存率：33.1%高分化神经内分泌瘤G3（NETG3）：占15.3%，虽然增殖指数高，但行为相对“温和”。中位生存期：无法计算（因超过一半的患者在研究结束时仍存活）3年生存率：87.5%5年生存率：58.3%结论一目了然：NETG3患者的预后显著优于NEC患者。因此，拿到G3诊断后，第一步就是通过病理会诊明确到底是NEC还是NETG3，这直接决定了后续的治疗方向和患者的生存预期。给患者的核心建议重视症状：尤其是不明原因的便血和排便习惯改变，应及时行肠镜检查。明确病理：确诊为“G3”后，务必寻求专业中心的病理会诊，明确是NEC还是NETG3，这是制定所有治疗方案的基石。全面分期：确诊后，必须进行腹盆腔增强CT/MRI、胸部CT，甚至PET-CT等检查，准确判断是否存在肝、淋巴结等部位的转移，这是制定治疗策略的另一个关键依据。积极治疗：即便是晚期患者，也不应轻易放弃。我们的研究显示，对于发生转移的NEC患者，以铂类为基础的化疗方案有效率可达50%。对于NETG3或局限性转移患者，仍有手术、介入等多元治疗手段。寻求专业团队：这种罕见病非常依赖多学科诊疗团队（MDT），包括外科、肿瘤内科、病理科、影像科等，共同为您制定最合适的个体化方案。结语：虽然前路挑战重重，但医学的进步正为我们带来更精细的分类和更多元的治疗武器。希望这篇基于中国患者数据的解读，能带给您更多的知识和勇气。认清这个“沉默的刺客”，我们才能更好地与之战斗。

现在大家体检的意识越来越高，许多朋友早早地就进行了肠镜检查，肠镜检查如果发现肠道有肿物，内镜医生都会顺便取一小块组织送到病理科做活检，判断肿瘤的性质，好决定后续的治疗。不少患者活检报告显示：神经内分泌肿瘤。咋一看这个陌生的名词，大家通常都很懵，这是什么肿瘤？这个时候，第一步最重要的是看肿瘤分级，如果肿瘤分级为G1或者G2，Ki67小于20%，那我们就可以暂时先松口气，肿瘤恶性度低，治疗效果后，预后好。但下一步选择什么治疗方式呢，不少病友，甚至大部分非神经内分泌肿瘤专业的医生也犯难，因为这个病太少见了，如果肿瘤没有远处转移，是直接选择创伤小的内镜切除，还是选择创伤更大的外科根治手术切除？最主要的还是要先判断肿瘤的浸润深度，有没有周围淋巴结转移和远处转移，才能判断是否能够内镜切除。下面通过我2023年进行的一项研究告诉答案！该研究获取了美国SEER病例数据库的3690名患结直肠G1与G2神经内分泌肿瘤的临床病例资料，筛选肿瘤淋巴结转移与远处转移的危险因素，建立预测模型。随后我们选取了国家癌症中心诊治的172例结直肠G1与G2神经内分泌肿瘤患者数据进行外部验证。研究思路先说结论，这类肿瘤淋巴结和远处转移的风险到底有多大？3290例患者中有491例患者出现了淋巴结转移，概率为13.3%，139例患者出现了远处转移，概率为3.8%。这说明两点：1.这类患者恶性度的确低，转移风险低；2.这类患者仍有一定恶性度，这与传统很多医生与患者将这类肿瘤当成良性息肉处理，简单内镜切除就草草了事的处理相悖，我们仍应该进行充分的超声内镜、胸腹盆CT、盆腔核磁检查，评估淋巴结转移和远处转移的可能，避免漏诊误诊，遗憾终生！假如觉得做超声内镜检查、核磁检查、或者胸腹盆CT检查很麻烦，或者没有条件怎么办，有没有什么办法大概判断一下肿瘤淋巴结转移和远处转移的风险高不高呢？答案是有的，这就是预测模型！我们先建立了淋巴结转移预测模型：通过单因素与多因素分析，我们发现肿瘤的大小（小于1cm，1-2cm，或者大于2cm），病理分级（G1或者G2），肿瘤部位（直肠或者结肠），浸润深度（T1，T2，或者T3与T4）是肿瘤出现淋巴结转移的独立危险因素。基于这些危险因素，我们建立了预测模型：肿瘤大小小于1cm，1-2cm，大于2cm分别赋分为0分，72分，90分，肿瘤部位位于直肠赋分为0分，结肠赋分为73分，肿瘤浸润深度T1为0分，T2为47分，T3与T4为100分。每例患者依据情况算总分，获得淋巴结转移的风险概率，满分为263分，临界值设定为119分，低于119分，淋巴结转移风险低，超过119分，淋巴结转移风险高。内部验证提示该模型的准确性与一致性非常满意。该模型灵敏度为92.7%（大白话讲就是如果100个有淋巴结转移的患者通过这个模型操作，有92.7个患者可以被识别出来），特异度为94.0%（大白话讲就是100个被这个模型判断有淋巴结转移的患者，有94个患者做完手术是真的有淋巴结转移）。随后，利用国家癌症中心172例结直肠G1与G2结直肠神经内分泌肿瘤患者数据进行外部验证，依然获得了满意的结果。虽然结直肠G1与G2神经内分泌肿瘤危险度低，恶性度低，但是依然有极少数患者会出现肝脏，肺部等远处器官的转移，不少临床医生因为没有见过这种情况，一直把这类肿瘤当作良性肿瘤诊治，这是不对的。下面我们建立了远处转移的预测模型：通过单因素与多因素分析，我们发现肿瘤的大小（小于1cm，1-2cm，2-5cm，或者大于5cm），浸润深度（T1，T2，T3与T4），淋巴结转移状态（没有淋巴结转移，或者有淋巴结转移）是肿瘤出现远处转移的独立危险因素。基于这些危险因素，我们建立了预测模型：肿瘤大小小于1cm，1-2cm，2-5cm，大于5cm分别赋分为0分，45分，57分，91分，肿瘤浸润深度T1为0分，T2为52分，T3为75分，T4为100分，肿瘤有淋巴结转移为0分，无淋巴结转移为19分。每例患者依据情况算总分，获得远处转移的风险概率，满分为210分，临界值设定为75分，低于75分，远处转移风险低，超过75分，远处转移风险高。内部验证提示该模型的准确性与一致性非常满意。该模型灵敏度为96.4%（大白话讲就是如果100个有远处转移的患者通过这个模型操作，有96.4个患者可以被识别出来），特异度为83.9%（大白话讲就是100个被这个模型判断有远处转移的患者，有83.9个患者通过系统检查是真的有远处转移）。随后，利用国家癌症中心172例结直肠G1与G2结直肠神经内分泌肿瘤患者数据进行外部验证，依然获得了满意的结果。说了这么多，具体到我们每个患者身上，到底该选择内镜切除或者还是根治手术切除呢。下面我们总结一下研究的结论，第一，我建议每个患者都要完善胸腹盆CT，超声内镜，以及盆腔核磁检查，完善了这3个检查，才能最准确低评估自己的肿瘤有没有扩散转移，能不能直接内镜切除。第二，如果不愿意做这些检查，或者没有条件完善这3个检查，可以参考我们的模型结论，下面我通过两个图简单展示模型的结论，根据这两个图一步一步往下走，可以判断肿瘤出现淋巴结转移和远处转移的风险。1：直肠肿瘤，只有如果小于2cm，浸润深度T1（没有超过黏膜下层侵犯固有肌层）可以考虑内镜切除，其于情况应选择根治手术切除。2：结肠肿瘤（结肠部位的肿瘤恶性度比直肠更高），只有小于1cm，且浸润深度T1（没有超过黏膜下层侵犯固有肌层）可以考虑内镜切除，其于情况应选择根治手术切除。以上就是分享的我们结直肠G1与G2神经内分泌肿瘤淋巴结转移与远处转移的风险判断，以及选择内镜切除或者根治手术切除的临床决策判断，有什么问题，欢迎评论区讨论！

今年CGOG年会结束，结合国内外神经内分泌癌领域药物研究进展，对肺外来源神经内分泌癌整体治疗流程进行了梳理，将常规药物治疗和目前的新药研究项目做了整合，按这个流程可以保证有五线方案，供大家参考。

背景：肺外神经内分泌癌一线治疗目前标准方案是EP，有效率40-50%，免疫治疗在该类肿瘤疗效欠佳，缺少循证医学证据，LBL-024（PD-L1/41BB）是新一代免疫药物，高亲和PD-L1和低亲和41BB，实现免疫增效的作用；早期单药探索研究中，已经显示出在该类肿瘤的明显疗效，并获得推荐剂量，基于此，北大肿瘤医院沈琳教授牵头LBL-024+EP一线治疗肺外转移性NEC的II期研究，本次ASCO会议被选为口头报告，进行数据发布。研究设计：项目首先采取3+3剂量爬坡，获得6mg/kg和15mg/kg两个剂量组，各入组20例患者，主要研究终点是客观有效率、疾病进展时间，不良反应，总生存期等；研究结果：2024.1-2025.4,55例患者入组本研究，Ib期15例，II期40例；原发部位主要包括胃、食管、胰腺、结直肠、胆囊、泌尿生殖系统等，其中Ib期入组2例小细胞肺癌；总体客观有效率75%，疾病控制率92.3%，II期6mg剂量组有效率73.7%，疾控率94.7%，15mg剂量组有效率83.3%，疾病控制率100%。疗效可评估人群，30/52（57.7%）肿瘤退缩超过50%，截至数据分析日期，4例患者治疗已经超过48周，PFS时间仍在随访中。安全性方面：整体该方案耐受性良好，15mg和6mg剂量组相当，常见的不良反应主要是EP/EC相关的白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少，贫血、恶心呕吐等；免疫相关不良反应发生率低，12.7%，主要发生于一例患者。研究结论：LBL-024在52例可进行疗效评估的患者中，所有剂量水平的客观缓解率（ORR）为75.0%，疾病控制率（DCR）为92.3%。在剂量优化阶段，15mg/kg组的客观缓解率高于6mg/kg组。治疗反应显著且持久。4例小细胞神经内分泌癌（EP-NEC）患者接受治疗已超过48周，57.7%（30/52）的疗效可评估患者肿瘤缩小超过50%。这些有前景的疗效结果，加上良好的安全性，支持开展一项关键的III期试验，比较LBL-024联合依托泊苷/卡铂（EP/EC）与安慰剂联合EP/EC作为EP-NEC一线治疗的效果。正在进行LBL-024单药治疗≥三线EP-NEC的关键试验，以及LBL-024联合标准治疗（SOC）用于小细胞肺癌（SCLC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、卵巢癌（OC）等适应证的探索性研究。

2025年欧洲神经内分泌肿瘤年会（ENETs）近日于波兰召开，本次会议上，北大肿瘤医院陆明教授团队牵头完成的白蛋白紫杉醇联合贝伐珠单抗治疗肺外来源神经内分泌癌的多中心临床研究结果以大会口头报告的形式发布。研究共入组79例经治转移性EP-NET患者（中位年龄61岁，ECOG0-1），原发部位分布：胃（40例）/非胃（39例，含食管、泌尿生殖等）；病理类型：小细胞型41例，大细胞型28例，未分类10例；主要终点：总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）。研究结果：ORR达55%（42/76），疾病控制率87%；中位PFS5.3个月，中位OS12.8个月（22个月随访）；胃原发组ORR62.5%vs非胃组47.4%（趋势性差异）；食管/泌尿生殖原发反应更佳，胰腺/结直肠反应较低（需注意样本量限制）主要不良事件为血液学毒性（中性粒细胞减少等）、周围神经病变及蛋白尿；未发现新发安全性信号，毒性可控且可逆。研究结论：该方案在二线治疗中显著优于历史数据（OS较传统方案5个月显著提升）；不同原发部位反应存在差异。

胃神经内分泌肿瘤，这名字听起来或许有些陌生，它就像隐藏在胃里的神秘“潜伏者”，悄无声息地影响着人们的健康。今天，就让我们一起揭开它神秘的面纱。胃神经内分泌肿瘤，英文名为GastricNeuroendocrineNeoplasms，简称G-NENs，是一种较为罕见的肿瘤。它的起源十分独特，发生在胃里特殊的“神经内分泌细胞”上。这些细胞可是身兼数职，既能像神经细胞那样传递信号，又能像内分泌细胞一样分泌激素，对维持身体的正常调节起着关键作用。然而，一旦这些细胞出现异常，肿瘤就可能悄然滋生。胃神经内分泌肿瘤主要分为两大阵营：“神经内分泌瘤”（NETs）和“神经内分泌癌”（NEC）。其中，NETs又进一步细分为G1、G2和G3三个等级，等级越高，就意味着肿瘤越“嚣张”，恶性程度越高。•G1级：这一级别的肿瘤细胞看上去比较“老实”，形态接近正常细胞，生长速度极为缓慢，转移的可能性微乎其微，所以患者的预后相对较好。•G2级：细胞开始有点“不安分”了，生长速度有所加快，还可能出现局部转移，预后情况处于G1和G3之间。•G3级：细胞完全“失控”，生长速度极快，恶性程度高，转移风险大，患者的预后较差。而神经内分泌癌（NEC）则是更为凶险的存在，它的细胞形态十分不规则，生长迅速，就像疯狂蔓延的野草，很容易出现转移。胃神经内分泌肿瘤十分“狡猾”，症状常常不明显。很多患者仅仅感觉胃部不适、消化不良、恶心、呕吐，甚至还有些人毫无症状，在体检时才意外发现。有些肿瘤因为会分泌激素，还可能引发腹泻、面部潮红等类似过敏的症状。想要揪出这个“隐藏者”，需要多种检查手段协同作战。医生首先会借助胃镜检查，直接深入胃部，直观地观察情况。同时，还会利用CT、MRI等影像学检查，来精准判断肿瘤的大小和位置。不过，确诊的关键还得靠病理检查，医生会在显微镜下仔细观察细胞形态，并用特殊的标记物，比如CgA、Syn，来确定肿瘤的类型和分级。治疗胃神经内分泌肿瘤，就像一场定制化的战役，需要根据肿瘤的类型、大小、位置以及患者的身体状况来制定个性化的作战方案。•手术切除：如果肿瘤在早期就被发现，或者局限在胃的某个部位，手术切除是最有力的“武器”，能够直接将肿瘤这个“敌人”一举消灭。•综合治疗：对于晚期或已经转移的肿瘤，单一的治疗手段往往难以奏效，这时就需要结合化疗、放疗、靶向治疗等多种手段，形成联合“攻势”，控制病情。•内镜治疗：对于一些体积较小、局限的肿瘤，医生会借助胃镜，通过微创手术巧妙地将其切除，这种方式创伤小，恢复快。预后，就是患者在治疗后的恢复情况。胃神经内分泌肿瘤的预后与肿瘤类型、分级、治疗时机以及患者身体状况紧密相关。•G1级：如果能及时发现并治疗，5年生存率可以达到80%-100%，就像在战场上迅速消灭了敌人，取得了漂亮的胜利。•G2级：5年生存率大约在50%-80%之间，虽然战斗难度有所增加，但仍有较大的胜算。•G3级和神经内分泌癌：预后相对较差，5年生存率通常低于30%，这意味着面临的挑战十分艰巨。随着医学技术的飞速发展，新的诊断方法和治疗手段不断涌现，为患者带来了新的希望。比如，“肽受体放射性核素治疗”（PRRT）这项新技术，在晚期肿瘤治疗中已经崭露头角，展现出良好的效果。此外，多学科团队（MDT）合作模式，让各科专家携手，为患者提供更精准、更个性化的治疗方案，就像组建了一支强大的联合战队，共同对抗病魔。胃神经内分泌肿瘤虽然复杂，但只要我们做到早发现、早诊断、早治疗，很多患者都能获得良好的预后。如果你有胃部不适症状，尤其是持续的消化不良、腹痛或腹泻，一定要及时就医检查。同时，保持健康的生活方式，定期体检，也是预防这类疾病的重要防线。让我们一起守护胃部健康，远离疾病困扰。

一、神经内分泌肿瘤的治疗现状神经内分泌瘤（NET）对于起源于胃肠胰腺神经内分泌瘤（PanNET），我们有多种治疗选择，包括奥曲肽、兰瑞肽、依维莫司、舒尼替尼等。此外，索凡替尼、卡培他滨、替莫唑胺以及肽受体放射性核素治疗（PRRT）也是重要的治疗手段。起源于肺的神经内分泌瘤（LungNET），可用的药物就很少了。神经内分泌癌（NEC）神经内分泌癌（NEC）的治疗选择更为有限，对于NEC，CACA指南推荐以铂类为主的联合化疗方案，一线方案包括依托泊苷+顺铂（EP）、依托泊苷+卡铂（EC）以及伊立替康+顺铂（IP）。二、神经内分泌肿瘤新药进展免疫治疗免疫治疗已经成为多种肿瘤治疗的主要方式之一，但对于神经内分泌肿瘤，其应用情况较为复杂。神经内分泌肿瘤分为分化良好的神经内分泌瘤和分化较差的神经内分泌癌。在这两类肿瘤中，免疫治疗并不是常规推荐的治疗方式。这是因为单药免疫治疗的有效率通常不到5%，即使联合使用两种免疫药物（双免疫治疗），有效率也仅在10%左右。然而，在某些特定情况下，免疫治疗可能对神经内分泌肿瘤患者有益。例如，在一些分化较好的胰腺神经内分泌瘤患者中，使用单药免疫治疗后，肿瘤出现了明显的退缩，甚至有患者通过单药治疗控制了肿瘤两年以上。但是临床应用中存在的问题是：我们如何将这些人群挑出来，目前我们基于既往临床研究的结果，尝试使用新的PD-L1免疫组化检测试剂盒来筛选人群。对于非肺来源的神经内分泌癌，尽管已有一些免疫治疗药物（如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）上市，但由于单药治疗的有效率较低，研究人员正在探索各种联合治疗方案。尽管在小细胞肺癌中，联合免疫治疗已经取得了一定的疗效，但对于非肺来源神经内分泌癌，目前还没有大规模的三期临床试验数据支持其作为常规治疗。因此，免疫治疗尚未被广泛推荐用于神经内分泌癌的治疗。新一代免疫药：LBL-024（PD-L1/4-1BB）LBL-024是一种双特异性抗体，通过靶向PD-L1阻断肿瘤细胞的免疫抑制通路，并有效将4-1BB共刺激定位于肿瘤微环境，提高抗肿瘤免疫反应。在非肺来源的神经内分泌癌单药治疗中，LBL-024显示出33.3%的客观缓解率（ORR）和51.1%的疾病控制率（DCR），远高于现有的二线治疗方案，该药物获得国内突破性疗法认定和美国食品药品监督管理局(FDA)孤儿药认定，目前正在开展注册试验和一线联合EP的临床试验。DLL3靶点药物DLL3是近些年神经内分癌领域研发的一个热门靶点，表达于约80%的小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤，正常组织几乎不表达。针对DLL3的药物研发正在积极进行中，包括BI764532、HPN328和塔拉妥单抗等。这些药物在临床试验中显示出良好的疗效和疾病控制率。首先是HPN328，这是一种国外正在研发的药物，它在联合CD3的情况下还加了一个抗白蛋白，能增加其半衰期。HPN328在小细胞肺癌的有效剂量组能达到39%的客观缓解率，而在其他肿瘤中也能达到46%的客观缓解率。此外，还有塔拉妥单抗（Tarlatamab）是美国安进公司研发的一种双特异性T细胞接合剂（BiTE）抗体，靶向DLL3和CD3。该药物在一期的小细胞肺癌中的ORR能达到23.4%，DCR是51%。二期临床试验中，最终选择了10毫克的剂量组作为后续治疗的推荐剂量，有效率能达到30%以上。FDA于2024年5月16日批准了塔拉妥单抗用于治疗在铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌。该药物最常见的不良反应为细胞因子风暴和神经毒性，可通过对症处理控制症状。最后是BI764532，这是一种IgG样T细胞衔接性双特异性抗体，由勃林格殷格翰研发。该药物在DLL3阳性的小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤治疗中显示出潜力。在临床试验中，BI764532在小细胞肺癌患者中的总入组人数为150例，而在肺外来源的神经内分泌瘤患者中入组了66例。针对肺外的神经内分泌瘤，BI764532治疗的客观缓解率（ORR）达到了26%，疾病控制率（DCR）为45%这一数据表现积极。B7-H3靶点药物B7-H3靶点在免疫治疗领域受到关注，因为它在多种癌症中表达，特别是在小细胞肺癌（SCLC）中。目前，针对B7-H3靶点的药物研发进展迅速，包括双特异性抗体、三特异性抗体(TCE)、抗体偶联药物(ADC)和CAR-T等。DS-7300是由日本第一三共株式会社开发的一款抗体偶联药物（ADC），它衔接了化疗药喜树碱。在临床试验中，DS-7300在22例小细胞肺癌患者中显示出52.4%的客观缓解率（ORR），总生存期（OS）为12.2个月，无进展生存期（PSF）为5.6个月。MHB088C，这是一种国产药物，已在北肿进行临床试验，并在小细胞肺癌中显示出61.3%的客观缓解率和93.5%的疾病控制率，这一数据优于DS-7300。预计在未来两个月内，高博医院也将开展针对肺外来源的神经内分泌癌的临床试验，大家可持续关注。SEZ6靶点药物SEZ6是一种在小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、中枢神经系统肿瘤中表达的跨膜蛋白。ABBV-706是一种针对SEZ6靶点的药物，目前在国外处于一期和二期临床试验阶段，已显示出对小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤一定的治疗潜力，其中在小细胞肺癌中的客观缓解率达到43.8%，在非肺来源的神经内分泌肿瘤中为28%。尽管ABBV-706目前还处于早期临床试验阶段，但它在特定肿瘤类型中显示出的疗效令人鼓舞。未来，这种药物可能会成为国内外多家企业探索和开发的焦点。Trop2和Claudin18.2靶点药物Trop2，全称人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2（Trophininassociatedprotein），是一种在多种肿瘤中高表达的跨膜蛋白，尤其在神经内分泌肿瘤中的表达数据显示，NEC（神经内分泌癌）高表达率为37.1%，NET（神经内分泌肿瘤）高表达率为15.3%，胰腺和胃的高表达率分别为50%和40%。由于Trop2在肿瘤中的广泛表达，针对该靶点的药物研发正在积极进行中，其中Trop2-ADC药物已经上市，为高表达Trop2的肿瘤患者提供了新的治疗选择。在没有其他更好治疗选择的情况下，Trop2-ADC药物可以考虑用于临床治疗。Claudin18.2是一种紧密连接蛋白，其在胃癌和胰腺癌中的表达已被广泛研究。尽管在神经内分泌肿瘤中的研究相对较少，但已有研究显示，相当一部分胃和胰腺来源的神经内分泌癌患者表达Claudin18.2。综上所述，Trop2和Claudin18.2作为新兴的肿瘤治疗靶点，正在逐步展现出其在神经内分泌肿瘤治疗中的潜力。因此我们也在积极推动希望能开展相关临床试验，为未来治疗提供可能性。三、积极推进，未来可期随着新药物和治疗方案的不断涌现，神经内分泌肿瘤（NEN）的治疗前景充满希望。我们期待这些新药能够尽快完成临床试验，为患者带来更有效的治疗选择。同时，我们也将继续关注这些药物的研究进展，并努力推动它们在神经内分泌肿瘤治疗中的应用。

分化好的神经内分泌瘤一直以来被归为免疫冷肿瘤，对免疫治疗不敏感，国内外的临床试验也证明，这类肿瘤免疫治疗有效率很低，不适合应用PD1/PDL1治疗，但结合北大肿瘤医院既往临床研究中的病例治疗结果，可以通过PDL1免疫组化检测发现一部分适合免疫治疗的病人。病例1、胰腺神经内分泌瘤，NET-G2，肝转移，淋巴结转移，接受奥曲肽微球、靶向治疗进展；检测PDL1免疫组化，结果80%阳性。选择PD-1单抗单药治疗，结果肿瘤明显退缩，获得长时间控制。病例2、胰腺神经内分泌瘤，NET-G2，淋巴结转移，前期接受奥曲肽微球、靶向治疗进展；检测PDL1免疫组化，结果90%强阳性。选择PD-1单抗单药治疗，结果肿瘤明显退缩，获得长时间控制。两例病例通过PD-L1检测，实现了免疫治疗的精准选择，但结合后续研究发现，PD-L1免疫组化所用试剂盒的选择对结果影响巨大，目前最常用的试剂盒检测结果，对神经内分泌瘤指导作用很小，如果要做到精准选择，需要用特殊的试剂盒进行检测，目前北京高博医院常规开展该项目检测，需要病理切片5-10张（4-6um挂胶防脱白片），挂高博医院消化内科门诊号开病理申请单。