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神经纤维瘤病漫画科普视频13:警惕!NF1患者发生其他肿瘤的风险大大提高!
王智超医生的科普号2024年07月03日156
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神经纤维瘤病,是个麻烦病
神经纤维瘤病又称多发性神经纤维瘤,若瘤体单发则称为神经纤维瘤,由于基因突变导致的多系统损害的常染色体显性遗传病,累及神经、肌肉、骨骼、内脏、皮肤等全身各个系统,属于多系统疾病,治疗起来比较麻烦
张治国医生的科普号2024年06月13日86
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I型神经纤维瘤病(NF-1)的临床进展 -罕见病之神经纤维瘤病(第2批目录中编号54)
2018年,国家卫健委等5部门联合发布了《第一批罕见病目录》,当时收录121种罕见病。2023年,国家卫健委等6部门共同发布《第二批罕见病目录》,新增86种罕见病,其中就包括神经纤维瘤病(编号54)。目前的两批罕见病目录,一共收录了207种罕见病。神经纤维瘤病(Neurofibromatosis,简称“NF”),是一大类常染色体显性遗传性疾病,临床上有三种类型,包括I型神经纤维瘤病(NF1)、II型神经纤维瘤病(NF2)和神经鞘膜瘤病(SN)。其中,NF1最为常见,累及全身多个系统。在2023年公布的《第二批罕见病目录》中,神经纤维瘤病被成功收录。其实之前,很多“泡泡家园”的患者,一直期待神经纤维瘤病能进入罕见病目录;此前他们也猜测,如果能进入目录,发病率最高的NF1可能性最大。“2型和神经鞘膜瘤病太小众了。后来发现是整个神经纤维瘤病,没有分亚型,这个病种都进了目录。当时,患者组织和家属群里都互相转告这个好消息。目前国内也已经有了治疗的药物,该病进入目录后,或许能一定程度上提高药物的可及性。I型神经纤维瘤病(神经纤维瘤病NF-1)是由神经纤维瘤病基因突变引发的遗传性疾病临床表现复杂,以皮肤特征性咖啡牛奶斑(牛奶咖啡斑)和神经纤维瘤为主要特征。可伴多系统损害且有恶变风险。除典型皮损和神经纤维瘤表现之外,可并发多种良、恶性肿瘤及骨骼、心血管、眼科、神经系统病变等。近年来不乏神经纤维瘤病合并性早熟、大脑萎缩、阴蒂肥大及肠道疾病等个案报道。进一步突显了神经纤维瘤病疾病的复杂性和临床多学科诊疗的挑战性ꎮ为促进神经纤维瘤病多学科同质化的诊疗水平,继我国神经纤维瘤病多中心治疗协作组撰写的2021版Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识(以下简称2021版共识)后[,我国罕见病联盟神经纤维瘤病多学科诊疗协作组又撰写发布了«Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)»(以下简称2023版指南)。相比2021版共识其对于基因筛查的推荐、疾病多学科诊疗和全周期性监测的论述更为系统临床适用性更强。对于促进多学科同质化诊疗水平意义重大。1、神经纤维瘤病的临床诊断标准1)神经纤维瘤病临床诊断标准主要根据美国卫生研究院于1987年发表的共识:如患者情况符合以下2种或以上临床特征,则可诊断为神经纤维瘤病:①6个或以上牛奶咖啡斑,在青春期前直径>5mm或在青春期后直径>15mm;②2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个pNF;③腋窝或腹股沟区雀斑;④视路胶质瘤=;⑤2个或以上Lisch结节(虹膜错构瘤);⑥特征性骨病变,如蝶骨发育不良或长骨皮质增厚伴或不伴假关节;⑦有一级亲属(父母、同胞或子女)根据上述标准诊断为神经纤维瘤病。2)2021年国际神经纤维瘤病诊断标准共识组对1987年制定的神经纤维瘤病诊断标准提出了修正建议,在保留1987版1~4条基础上,修改第5条为“裂隙灯检查到2个或以上Lisch结节,或光学相干层析成像/近红外影像检查到2个或以上的脉络膜异常”,第6条为“特征性骨病变,如蝶骨发育不良、胫骨前外侧弯曲,或长骨假关节生成”,并新增第7条“在正常组织(如白细胞)中具有等位基因变体分数达50%的致病杂合子神经纤维瘤病变异体”。对于无父母患病史者,满足上述7条中的2条或以上临床特征可诊断为神经纤维瘤病;有父母患病史者,满足1条或以上临床特征可诊断为神经纤维瘤病。2、基因检测推荐更为明确1)2023版指南在基因筛查上做出明确推荐ꎬ建议对7岁以下儿童以及症状不典型的患者行基因检测进一步明确诊断。基因检测不仅能进一步明确诊断,也能为疾病日后长期管理提供指导。2)应对临床诊断不明确、又需做出进一步诊疗或遗传咨询的疑似神经纤维瘤病患者进行合适类型的基因检测以明确分子诊断、辅助制订疾病管理方案。首选方案为全外显子组测序WES,根据神经纤维瘤病的不同类型选择不同的送检样本。若检测结果仍为阴性,可考虑采用全基因组测序WGS,并且每两年对原始数据进行重分析,以纳入与新发现的神经纤维瘤病相关基因或新突变等。3、相关皮肤临床表现、诊断、治疗1)咖啡牛奶斑一般出生时即有,偶出生后数月至1年内发生,常为多发,散在分布于除掌跖外的任何部位皮肤,常随年龄增长而增大、增多.目前尚无针对神经纤维瘤病患者的牛奶咖啡斑系统治疗研究。神经纤维瘤病患者的牛奶咖啡斑一般不必处理,对严重影响美观的皮损,可尝试激光治疗般。不必处理,2)多发贫血痣或者多发性幼年性黄色肉芽肿合并牛奶咖啡斑或神经纤维瘤,要警惕神经纤维瘤病可能。3)cNF为良性肿瘤,治疗需结合患者意愿,对较大或对躯体功能造成影响的瘤体采取手术为主的治疗。同时,可采取CO2激光消融、电干燥术、激光光凝术及射频消融术,用于治疗瘤体数量较多、严重影响外观的cNF患者。4、神经纤维瘤的治疗1)对于有明显症状、恶变风险高、生长迅速及体积过大(直径>6cm)的神经纤维瘤应完善评估后,限期进行手术治疗。对于pNF的患者应进行长期、规律随访,并依据年龄、肿瘤部位、手术范围等对患者进行分级管理、肿瘤监测,指导手术的开展及复发风险的评估。2)初诊患者应进行全身系统性的影像学检查以评估瘤体负荷,针对无恶变征象的瘤体进行每年规律随访。根据患者瘤体情况及个人意愿选择手术治疗及选择性丝裂原活化蛋白激酶抑制剂靶向治疗。3)对于生长加速、疼痛、质地变硬等表现的神经纤维瘤应高度警惕恶性外周神经鞘瘤可能,可通过PET或活检以进行鉴别。同时应进行全身评估,对于无远处转移征象的患者尽可能行早期手术治疗,远处转移的患者可选择放疗、化疗及靶向治疗。4)对于生长加速、疼痛、质地变硬等表现的神经纤维瘤应高度警惕恶性外周神经鞘瘤可能,可通过PET或活检以进行鉴别。同时应进行全身评估,对于无远处转移征象的患者尽可能行早期手术治疗,远处转移的患者可选择放疗、化疗及靶向治疗。5、神经纤维瘤病易并发的其他良恶性肿瘤种类、监测和基本处理原则1)神经纤维瘤病患者较正常人群更易并发多种良、恶性肿瘤,常见的有cNF、pNF、OPG、嗜铬细胞瘤、MPNST、JMML、RMS、乳腺癌和结直肠癌等。应重视对上述肿瘤的早期识别和监测。不同恶性肿瘤的治疗原则和方案不尽相同。2)初诊及随访患者应进行详细的神经系统体格检查。对儿童患者应监测视力变化直至8岁,出现可疑症状时应行头颅MRI检查,一旦诊断为OPG则需每年进行头颅MRI检查随访。OPG一线治疗方案为化疗。如伴有严重突眼影响外观、眶内段视神经肿瘤体积巨大,导致无光感,或继发暴露性角膜溃疡可考虑手术切除肿瘤。3)神经纤维瘤病患者应每年常规行脊柱MRI检查,神经纤维瘤病患者合并椎管内肿瘤,其治疗原则同非神经纤维瘤病相关的椎管内肿瘤。如无相关症状且病情进展缓慢,可选择保守观察,严密随访。6、神经纤维瘤病患者如何进行全周期健康监测:由于神经纤维瘤病患者起病年龄不一,临床表现多样且受累系统较多,因此神经纤维瘤病患者在各个阶段都应接受定期健康观察监测,以评估疾病进展,及早干预。神经纤维瘤病患者在诊断初期根据患者病情诊断需要可选择合适类型的基因检测,必要时随访期间间隔2~3年进行数据重分析。神经纤维瘤病患者若有生育意愿,应至少在生育前进行一次产前遗传学咨询。青春期前儿童应每年进行1次头围测量评估,从5岁起每年进行1次性早熟监测至青春期性发育开始。所有儿童或青少年期起病神经纤维瘤病患者,均应在儿童期和青春期期间接受1次发育和心理评估。对于所有年龄起病的神经纤维瘤病患者,建议全周期健康监测应包括以下项目:皮肤检查:每年进行1次皮肤科查体,评估牛奶咖啡斑、cNF及有无pNF。根据患者症状决策后续影像学检查或组织病理学检查。眼科检查:确诊及疑诊神经纤维瘤病的8岁及以下儿童应该至少每年做1次眼科检查,8~18岁患者可隔年1次。眼科年度随诊的主要项目包括:视力、视野、瞳孔反射、裂隙灯重点检查虹膜及眼底改变、色觉、眼球运动。青春期后人群当出现可疑症状如视力下降应及时眼科就诊。骨科检查:神经纤维瘤病患者应每年进行全身骨骼系统体格检查和常规脊柱MRI检查。神经系统:所有神经纤维瘤病患者每年均应接受1次常规神经系统体格检查,根据患者症状或新发阳性体征决策后续影像学或电生理检查方案。心血管系统:所有神经纤维瘤病患者在诊断时均应进行至少1次心脏体格检查,如闻及心脏杂音,应行超声心动图筛查;此外,患者每年均应接受四肢血压、脉搏检查。乳腺筛查:从30岁开始每年进行1次乳腺钼靶检查,并建议在30~50岁期间行乳腺磁共振扫描。7、病情监测机制的建立根据不同肿瘤的流行病学特征、好发年龄阶段等建立病情监测机制极为重要ꎬ如MPNST好发于50岁以下的成年患者。幼年型粒单细胞白血病好发于14岁以下儿童等。要重视对其早期识别和监测。其次神经纤维瘤病患者易出现眼科及心血管疾病,患儿可出现认知障碍等。及众多临床科室ꎬ建立多学科诊疗模式和病情监测机制势在必行。2023版指南的亮点在于不仅在疾病的评估和治疗上更为系统ꎬ更在于其建立的多学科全周期病情监测机制能有效指导医患进行病程管理和监测。8总结及展望神经纤维瘤病可累及全身不同系统ꎬ临床表现复杂ꎬ诊疗一直是临床的难点.因此建立国内多学科权威性指南对于提高疾病认识及提供同质化的临床诊疗水平至关重要.相较2021版共识,2023版指南对于基因检测、手术适应证及注意事项、多学科全周期病情监测的建议更为明确和系统.临床指导性更强ꎬ二者在诊断、多系统并发症评估及遗传咨询方面等意见一致ꎮ总体而言,神经纤维瘤病作为遗传性疑难病种,国内各科室临床医师应参考指南意见强化对疾病的认识和诊疗水平.另1:司美替尼是中国国家药品监督管理局批准的首个也是唯一一个用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤(PN)的I型神经纤维瘤病(NF1)儿童患者的药物疗法,可阻断参与促进细胞生长的特定酶(MEK1和MEK2)16。在NF1中,这些酶过度活跃,导致丛状神经纤维瘤以不受控制的方式生长。通过阻断特定酶,司美替尼可减缓病情16。司美替尼已在美国、欧盟、日本、中国获得批准,并在全世界多个国家和地区被认定为“孤儿药”。另2:雷耶氏综合征,1963年澳大利亚小儿病理学家雷耶博士发现有21例4个月至16岁的病儿因服用阿斯匹林而突然发生急性精神、神经症状,而且都在短时间内相继死亡。尸体解剖证实,服药者脑水肿及肝、肾等脏器的脂肪沉积现象,后来人们便称此病为雷耶氏综合症。Legius综合征的特征是多发牛奶咖啡斑,没有神经纤维瘤或其他1型神经纤维瘤病(NF1)的肿瘤表现,其他临床表现通常包括间擦性雀斑、脂肪瘤、大头畸形和学习障碍/注意力缺陷/多动障碍(ADHD)/发育迟缓,罕见特征有癫痫发作、听力损失、多指畸形、脊柱侧弯及肺动脉瓣狭窄等。Legius综合征为常染色体显性遗传模式,许多受累个体都有相应的家族史,若在家庭成员中发现存在SPRED1致病性变异,建议妊娠前进行基因检测或产前诊断。参考文献:1、Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识(2021版)[J].中国修复重建外科杂志,2021,35(11):1384-1395.2、《Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)》解读[J].疑难病杂志,2023,22(11):1121-1125.3、中国罕见病联盟Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊疗协作组.Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)[J].罕见病研究.
盛京医院小儿内分泌科科普号2024年06月01日155
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神经纤维瘤病漫画科普视频12:I型神经纤维瘤病非典型表现有哪些?
王智超医生的科普号2024年04月17日39
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神经纤维瘤病漫画科普视频11:使用司美替尼出现甲沟炎和手足综合征怎么办?
王智超医生的科普号2024年04月17日93
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神经纤维瘤患儿皮下肿物的诊治
患儿有全身多发牛奶咖啡斑和腋窝雀斑,基因检测显示NF1基因突变,明确诊断为I型神经纤维瘤病。患儿本次就诊原因为枕部皮下小肿块。对于枕部皮下肿块,最常见的是淋巴结,但对于NF1患儿也需要当心皮下神经纤维瘤的可能。目前患儿皮下肿物较小,也没有疼痛不适,可以临床随访观察,若肿块增大明显、出现疼痛等不适,需神经外科医生进一步干预。
韩勇医生的科普号2024年04月15日208
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杭州市首例1型神经纤维瘤病患儿在市儿童医院点亮“生命之光”
本次首例使用1型神经纤维瘤病靶向药物MEK抑制剂司美替尼的患者义义(化名)为5岁男孩,父母诉在义义2岁多的时候(2021年5月)无明显诱因下出现行走姿势异常,主要表现为左下肢踮脚走路,无法行双脚跳,平衡差。因义义身上有牛奶咖啡斑,遂进一步行基因检测(外院)提示如下:NF1基因阳性(基因突变导致)。遂确诊为1型神经纤维瘤病。于2022年10月至杭州市儿童医院神经内科刘占利主任门诊就诊,因患儿肌张力高,行走姿势异常,遂请我会诊,查体提示:双上肢肌力肌张力正常,双下肢肌张力明显增高,左下肢尤甚,左膝过伸,双膝反射亢进,左踝阵挛(+++),右踝阵挛(++),双侧巴氏征(+),双踝背伸明显受限,左侧尤甚。结合患儿头颅核磁和脊髓磁共振检查,建议:1、行颈椎减压+活检;2、腰骶部选择性脊神经后根部分离断术;3、肌力肌张力调整术;4、保守治疗,继续康复+靶向药物治疗。和家属充分告知和沟通后,义义爸爸和妈妈商量后决定保守治疗。后一直和义义父母保持联系,也一直关注NF1的最新进展和如何尽早拿到靶向药。终于等到了这一天,在2023年9月司美替尼进入杭州后,义义爸爸第一时间购买了该药。因为该药物昂贵,结合义义当时只有4岁,为了保证药物疗效,在服用药物前给义义进行了近1个月的空胶囊吞囊训练。后于2023年9月20日开始服用司美替尼(参照体表面积给药),也从那一刻起,义义命运的齿轮发生了转动。同时成为了杭州市首例接受司美替尼治疗的患儿,这点亮了义义的“生命之光”,也标志着司美替尼正式在杭州市临床应用,从此,患儿不用再为罕见病求医问药奔波于异乡。2024年2月6日义义来门诊复查MRI检查,通过查体欣喜地发现:右踝阵挛消失,左踝阵挛弱阳性,双侧巴氏征也未引出。而且左腿上的牛奶咖啡斑几乎看不见了,身上其他部位的咖啡斑颜色也变浅了。进一步复查颈椎MRI提示肿瘤的体积缩小了,同时质地(MRI信号改变提示肿瘤密度变小)发生了改变。如下:科普—神经纤维瘤病“泡泡宝贝”患上的神经纤维瘤病(NF)是一种主要累及中枢神经系统、周围神经系统及其他靶器官的遗传性、异质性及肿瘤性疾病。NF是由基因突变引起的常染色体显性遗传疾病,且主要是在胚胎发育早期发生了致病性基因位点突变,该突变会伴随患者一生并以常染色体显性遗传方式遗传给后代。通常父母一方患有这种疾病其孩子也有50%的机会患病,没有性别差异,但父母的病情严重程度不影响孩子。神经纤维瘤病是一组在皮下或身体其他部位长出很多柔软的肉质神经组织生长物(神经纤维瘤)的遗传性疾病,牛奶咖啡色的平坦斑点(牛奶咖啡斑)通常出现在皮肤上。在临床和遗传学上有3种主要不同类型:Ⅰ型神经纤维瘤病、Ⅱ型神经纤维瘤病和神经鞘瘤病。其中Ⅰ型神经纤维瘤病(NF1)占所有神经纤维瘤病的96%。I型神经纤维瘤病(或NF1,也被称为冯雷克林豪森病)发生率约为1/2,500至1/3,000。神经纤维瘤会沿周围神经出现,如位于皮下或皮肤内以及脊髓外部附近。有时,肿瘤会累及连接大脑与眼睛的神经(视神经)。骨和软组织(如肌肉)也可能受累。Ⅰ型神经纤维瘤病可累及全身多个系统,如皮肤、软组织、内脏、骨骼及中枢神经系统等;临床表现出现的典型顺序是咖啡牛奶斑、腋窝和(或)腹股沟雀斑、虹膜错构瘤(Lisch结节)和神经纤维瘤(如丛状神经纤维瘤);骨发育不良通常在出生后1年内出现,症状性视路胶质瘤(OPG)通常到患者3岁时发生;其他肿瘤和神经系统并发症通常在患者出生1年后开始出现;高血压可能在儿童期出现;肿瘤恶变也可出现在儿童期,但更常发生于青春期和成年期。特效药为NF1患儿点亮生命之光目前国际上针对儿童及青少年Ⅰ型神经纤维瘤病尚无规范治疗策略,应多学科联合诊治,根据患儿出现的症状表现,确定诊治科室,选取最佳治疗方案。治疗方法主要包括外科手术以及靶向药物治疗。治疗的重点在于如何最大限度地提高治疗效果,同时减少长期并发症和不良反应,重视系统治疗和长期随访。NF1目前尚无治愈方法,PNs的一线治疗以手术切除为主,但不宜进行手术的PNs患者比例超过80%。目前,司美替尼是全球唯一获批治疗1型神经纤维瘤病-丛状神经纤维瘤的“救命药”,它是一种MEK1/2抑制剂,为针对RAS-RAF-MEK-ERK(MAPK)通路下游效应蛋白MEK的抑制剂,可以针对多种携带该通路基因突变的肿瘤类型。司美替尼的出现为NF1患者带来生命曙光,适用于3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的1型神经纤维瘤病儿童患者。它能够有效缩小无法进行手术切除的PNs患者的肿瘤体积,延缓疾病进展,减少并发症发生。值得庆幸的是,天价“孤儿药”司美替尼在进入国家医保谈判目录后,药物费用降幅达45%。同时,杭州三级医院居民医保住院报销比例约为70%,经基本医疗保险报销后,自付金额达到0.75万以上可以衔接大病报销,若有购买西湖益联保的患儿可以继续叠加杭医保报销,经过各类医保政策报销后,患儿个人自付金额大大降低,极大的减轻了患者的用药负担。此次,杭州市儿童医院完成市内首例1型神经纤维瘤病患儿司美替尼的治疗,为我市NF1患者的康复带来了新的希望。未来,杭州市儿童医院罕见病诊疗团队将不懈努力,为更多罕见病患者点亮生命的色彩。医生简介张松,神经外科副主任医师,毕业于复旦大学附属华山医院神经外科,师从于国际著名的神经外科专家朱巍教授。从事神经外科工作13年余,主要擅长神经外科常见病、多发病及疑难疾病的诊治,尤其在中枢性肢体痉挛状态的外科手术及康复一体化治疗和1型神经纤维瘤病的手术靶向药物一体化治疗上,积累了丰富的临床经验,累计诊治五千余例肢体痉挛患者。研究生期间,完成国家自然基金课题“干细胞与动脉瘤复发的相关研究”,主要开展了有关脑血管病诊治的应用基础研究,工作期间,申报并完成市科委重点专病专项课题“干细胞与脑出血后神经功能修复的研究”,目前在研课题2项(厅局级)。参与国自然及省市级课题多项,以第一作者或合作发表SCI和省部级以上核心期刊论文30篇。近年来在脑损伤和脊髓损伤临床应用基础研究方面,文章主要发表在《RegenerativeTherapy》、《FrontiersinNeuroscience》、《CurrentPediatricResearch》等杂志。参编著作3本,获国家实用专利3项,参与编写“十四五”规划小儿神经外科教材。门诊时间(杭州市儿童医院2号楼3楼脑科中心334诊室)周二下午:神经纤维瘤病专病门诊周二上午:神经外科周四上午:神经外科周五上午:异常步态(肌张力障碍)
张松医生的科普号2024年03月02日327
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王智超医生的科普号2024年02月19日88
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神经纤维瘤病漫画科普视频6:NF1发病的原因
王智超医生的科普号2024年01月22日118
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擅长:1. 精通开颅术后各种并发症的诊治/修复,包括: 颅骨缺损及修补、颅内感染、脑脊液漏、脑肿瘤放疗术后不愈合(创面修复)、面瘫等 2. 脑外伤、脑肿瘤、脑积水、褥疮 中国颅内感染专家联盟主席、北京市颅面创伤中心负责人、中国医学科学院整形外科医院-颅面创伤整形修复联盟主席,原北京天坛医院 神经外科 知名专家; 专注于开颅术后各种并发症诊治修复工作30余年,完成相关手术23000余例。