嗜酸性粒细胞增多症

在日常门诊中，常有患者拿着血常规报告问我：“医生，我的嗜酸性粒细胞偏高，是什么问题？是不是过敏？”这个问题的答案既简单又复杂。说简单，是因为过敏确实是嗜酸性粒细胞升高的最常见原因；说复杂，是因为这个指标的异常可能对应着一系列从常见皮肤病到需要严肃对待的全身性疾病的广泛谱系。一、嗜酸性粒细胞的基本概念嗜酸性粒细胞是骨髓产生的粒细胞之一，正常参考值通常为0.02-0.52×10⁹/L，或占白细胞总数的0.5%-5%。其增殖、活化和存活主要受白介素-5调控。嗜酸性粒细胞升高在皮肤科的临床意义在于：它既是某些原发性皮肤病的核心特征，也可能是系统性疾病在皮肤的表现。因此，看到这一指标升高时，我们需要回答两个问题：这是皮肤本身的疾病，还是全身性疾病累及皮肤？二、病因学分类从病因学角度，我将嗜酸升高的皮肤相关疾病分为以下六大类。第一类：原发性嗜酸粒细胞性皮肤病这是一组以嗜酸性粒细胞浸润为病理特征的独立疾病实体，外周血嗜酸升高是其核心表现之一。1.嗜酸性蜂窝织炎（Wells综合征）这是一种罕见的嗜酸粒细胞性皮肤病，外周血嗜酸显著升高是其典型特征，可达1.5×10⁹/L以上。临床表现为突发的瘙痒性红斑、水肿性斑块，可进展为水疱或大疱，类似严重细菌感染但抗生素治疗无效。确诊依赖皮肤活检，病理可见真皮内弥漫性嗜酸性粒细胞浸润和特征性的“火焰征”——由嗜酸性粒细胞颗粒蛋白沉积形成的胶原纤维变性灶。2.嗜酸粒细胞增多综合征这是一组异质性疾病，定义为持续性嗜酸粒细胞＞1.5×10⁹/L伴器官损害。皮肤表现多样，包括红斑、丘疹、结节、荨麻疹、血管性水肿、红皮病等。诊断需排除继发性原因（如过敏、寄生虫、药物等），并进一步区分：-髓系变异型（包括慢性嗜酸粒细胞白血病、伴嗜酸增多的髓系肿瘤等）-淋系变异型（伴嗜酸增多的T细胞淋巴瘤等）-特发性（原因不明）3.嗜酸粒细胞性血管炎包括嗜酸性肉芽肿性多血管炎。该病以哮喘、嗜酸升高和血管炎为特征，嗜酸升高是诊断标准之一（通常＞10%或绝对值＞1.0×10⁹/L）。皮肤表现包括紫癜、结节、溃疡，多分布于下肢。4.嗜酸粒细胞性毛囊炎表现为瘙痒性毛囊性丘疹，好发于面部、躯干、上肢，外周血嗜酸可升高。HIV相关型患者中更为常见。第二类：过敏/特应性疾病这是临床上最常见的嗜酸升高原因。其核心机制是Th2型免疫应答激活，产生白介素-4、白介素-5、白介素-13等细胞因子，促进嗜酸粒细胞生成和活化。1.特应性皮炎中重度患者常伴外周血嗜酸升高，且升高程度与疾病活动度呈正相关。需注意，并非所有特应性皮炎患者均有嗜酸升高，轻度局限性患者可完全正常。特应性皮炎患者常同时伴有总IgE升高，但嗜酸升高本身即可作为疾病活动的参考指标之一。2.慢性荨麻疹部分亚型可见嗜酸轻度升高，但敏感性低，不能作为诊断或排除依据。荨麻疹患者若伴嗜酸显著升高，需警惕是否存在潜在的系统性疾病。3.过敏性接触性皮炎急性泛发性病例可伴轻度嗜酸升高。4.多形性日光疹这是临床上常见的光敏性皮肤病。部分慢性、反复发作或重症患者可伴有外周血嗜酸性粒细胞轻度升高。光暴露部位（面颈、手背）出现丘疹、斑块或湿疹样皮损，瘙痒显著。嗜酸升高可能与紫外线诱导的免疫炎症反应有关，但并非诊断必备条件。需要说明的是：多形性日光疹与特应性皮炎可能存在重叠——特应性皮炎患者常合并光敏现象，两者可共存。临床需仔细区分原发和继发，通过详细询问病史和光试验明确诊断。第三类：自身免疫性疱病1.大疱性类天疱疮这是老年人最常见的自身免疫性疱病。约50%-60%患者外周血嗜酸升高，嗜酸水平常与疾病活动度相关。机制涉及嗜酸性粒细胞在基底膜带浸润和脱颗粒，参与水疱形成。临床表现为躯干、四肢出现紧张性水疱、大疱，伴有剧烈瘙痒。诊断需结合皮肤活检（HE染色显示嗜酸浸润）和直接免疫荧光（基底膜带IgG和/或C3沉积）。2.妊娠期类天疱疮同样可伴嗜酸升高，但妊娠期生理性变化可能掩盖这一表现。第四类：药物相关反应药物诱发的嗜酸升高具有重要临床意义，尤其是识别重症药疹。1.DRESS综合征（药物超敏反应综合征）嗜酸升高是DRESS综合征的核心诊断标准之一。RegiSCAR评分中，嗜酸≥1.5×10⁹/L或占白细胞≥10%计1分。典型表现为用药后2-8周发病，三联征：发热、皮疹、内脏损害（肝炎、肾炎、心肌炎、肺炎等）。皮疹常为全身性斑丘疹，可进展为红皮病，常伴面部水肿。常伴有人疱疹病毒6型再激活。需要厘清的概念：DRESS是药疹谱系中的一种重症亚型，具有潜伏期长、嗜酸升高突出、内脏受累显著的特点。并非所有药疹都伴嗜酸升高，也并非所有伴嗜酸升高的药疹都是DRESS，但用药后出现皮疹伴嗜酸升高者，必须将DRESS纳入鉴别。2.其他药疹除DRESS外，部分轻型药疹也可伴嗜酸轻度升高，如斑丘疹型药疹。但急性泛发性发疹性脓疱病以中性粒细胞升高为主，嗜酸升高不突出。第五类：免疫性疾病与特殊疾病1.木村病一种罕见的慢性炎性疾病，好发于亚洲中青年男性。典型表现为头颈部皮下结节或肿块，常累及腮腺、区域淋巴结和唾液腺。外周血嗜酸显著升高是其标志性特征，几乎所有患者均符合，嗜酸绝对值常在1.0×10⁹/L以上。同时常伴血清IgE显著升高。病理可见淋巴滤泡形成、嗜酸性粒细胞浸润、血管增生。需与血管淋巴样增生伴嗜酸增多鉴别。2.IgG4相关性疾病部分患者可伴嗜酸轻度升高，皮肤表现包括皮下结节、斑块。3.嗜酸性筋膜炎以肢体皮肤硬肿、疼痛，呈橘皮样外观为特征，活动期常伴有外周血嗜酸性粒细胞增多。好发于中年人，常有剧烈运动或外伤诱因。第六类：感染相关疾病1.寄生虫感染这是全球范围内嗜酸升高最常见的原因之一。皮肤相关寄生虫包括：-皮肤幼虫移行症：由钩虫幼虫引起，表现为匐行疹-类圆线虫病：可表现为荨麻疹样皮疹、紫癜-血吸虫尾蚴皮炎：淡水接触后出现瘙痒性丘疹-丝虫病：可表现为象皮肿、淋巴结肿大-旋毛虫病：可伴眼睑水肿、肌痛、皮疹粪便检查、血清学检测有助诊断。2.真菌感染某些系统性真菌感染（如球孢子菌病、组织胞浆菌病）可伴嗜酸升高。3.HIV感染晚期HIV患者可出现嗜酸升高，部分与免疫失调有关，部分与合并感染相关。第七类：血液系统肿瘤这是需要高度警惕的一类病因，嗜酸升高可能是潜在血液肿瘤的首发信号。1.髓系肿瘤包括慢性嗜酸粒细胞白血病、慢性髓系白血病、急性髓系白血病伴嗜酸增多等。特征为嗜酸克隆性增殖，常伴有其他血细胞异常、外周血原始细胞出现、脾大。FIP1L1-PDGFRA融合基因检测对于鉴别髓系嗜酸肿瘤至关重要。2.淋系肿瘤-霍奇金淋巴瘤：可伴嗜酸升高，机制可能为肿瘤细胞分泌IL-5-蕈样肉芽肿/Sézary综合征：部分T细胞淋巴瘤可伴嗜酸升高-血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤：常伴嗜酸升高和多克隆高丙种球蛋白血症-急性淋巴细胞白血病：少数亚型可伴嗜酸增多临床警示：若嗜酸显著升高（＞1.5×10⁹/L）且持续存在，伴有全身症状、淋巴结肿大、肝脾肿大、血象异常，需及时排查血液系统疾病。三、诊断思维框架：如何系统评估嗜酸升高？面对嗜酸升高的皮肤病患者，临床医生应遵循系统化的诊断思路。第一步：评估嗜酸升高的程度和持续性-轻度：0.5-1.5×10⁹/L-中度：1.5-5.0×10⁹/L-重度：＞5.0×10⁹/L第二步：结合皮疹特征进行初步定位-风团/血管性水肿：荨麻疹、荨麻疹性血管炎、嗜酸增多综合征-水疱/大疱：大疱性类天疱疮、嗜酸性蜂窝织炎-丘疹/结节：木村病、嗜酸增多综合征、淋巴瘤-紫癜/坏死：嗜酸性肉芽肿性多血管炎、血管炎-毛囊性丘疹：嗜酸粒细胞性毛囊炎-光暴露部位皮疹：多形性日光疹、光敏性皮炎第三步：采集关键病史-用药史（详细记录时间线，特别是近2-3个月内所有用药，包括处方药、非处方药、中草药）-旅行史、寄生虫暴露史、饮食史（生食、未煮熟食物）-过敏史、特应性疾病史、哮喘史-全身症状（发热、乏力、体重下降、关节痛、肌痛）-淋巴结、腮腺、肝脾肿大情况第四步：分层检查-基础检查：血常规+人工涂片镜检（确认嗜酸比例和形态，观察有无原始细胞）、肝肾功能、心肌酶、乳酸脱氢酶-感染相关：粪便寄生虫检查（连续3次）、寄生虫血清学（根据旅行史和暴露史选择）、病毒检测（HHV-6、EBV、HIV）-免疫相关：总IgE、过敏原特异性IgE、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、IgG亚类-关键检查：皮肤活检+直接免疫荧光（对于原因不明的皮疹，尤其是怀疑大疱病、血管炎、嗜酸蜂窝织炎时）-影像学：胸部CT、淋巴结/腮腺超声、腹部超声（排查肝脾肿大、淋巴结病变）-血液系统排查：若嗜酸显著升高且原因不明，或伴有全身症状、血象异常，需行外周血涂片、骨髓穿刺+活检、细胞遗传学/分子检测（FIP1L1-PDGFRA、BCR-ABL、T细胞受体基因重排等）四、需要警惕的警示信号以下情况提示嗜酸升高可能并非简单的过敏，需要及时就医、系统排查：1.嗜酸持续升高且进行性加重，特别是超过1.5×10⁹/L2.伴有发热、乏力、体重下降、夜间盗汗等全身症状3.伴有心脏症状（胸闷、心悸）、呼吸症状（咳嗽、气短）、神经系统症状（麻木、无力）4.皮疹不典型、对常规抗过敏治疗无反应5.伴有淋巴结肿大、腮腺肿大、肝脾肿大6.用药后出现皮疹伴嗜酸升高（需警惕DRESS）7.血常规提示其他血细胞异常（贫血、血小板减少、原始细胞出现）五、结语血清嗜酸性粒细胞升高是一个有价值的临床线索，需要置于完整的临床背景下解读。过敏性疾病是最常见的原因，但绝非唯一可能。从原发性的嗜酸粒细胞性皮肤病，到自身免疫性疱病，从药物相关反应，到木村病、寄生虫感染，再到需要高度警惕的血液系统肿瘤，鉴别诊断谱系广泛而复杂。作为皮肤科医生，我们的任务不是简单地将嗜酸升高归因于“过敏”，而是通过系统思维和证据积累，逐步缩小鉴别诊断范围，最终明确病因。对于患者而言，发现嗜酸升高不必过度焦虑，但也不应忽视，建议携带完整报告到正规医院皮肤科就诊，必要时由医生协调变态反应科、风湿免疫科、感染科或血液科进行多学科协作评估。准确诊断是有效治疗的第一步。希望通过这篇科普，能帮助大家更好地理解嗜酸性粒细胞与皮肤病的关系。

摘要嗜酸性粒细胞增多症包括一组非血液系统（继发或反应性）和血液系统（原发或克隆性）疾病，该组疾病可能伴有器官受损。基于新的临床研究数据和对疾病分子遗传学解析结果，2022年世界卫生组织（WHO）和国际共识分型（ICC）对嗜酸性粒细胞增多性疾病的诊断和分型标准进行了更新。本指南是在《嗜酸性粒细胞增多症诊断和治疗中国专家共识（2017年版）》基础上的更新，旨在为我国血液学工作者提供一个规范的嗜酸性粒细胞增多症的诊断程序、实验室检查、诊断标准和治疗原则。自嗜酸性粒细胞增多症诊断和治疗中国专家共识（2017年版） [ 1 ]颁布以来，对嗜酸性粒细胞增多症基于分子学的诊断分型和治疗有了许多新的认知，为了规范我国嗜酸性粒细胞增多症的临床诊治，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头,参考国际最新诊治指南 [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 ]，在广泛征求国内专家意见基础上，最终达成了嗜酸性粒细胞增多症的诊断程序、实验室检查、诊断标准和治疗原则等方面的共识，特制定了本指南。一、定义和分类 [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 ]1．嗜酸性粒细胞增多症（Eosinophilia）：外周血嗜酸性粒细胞绝对计数>0.5×10 9/L。2．高嗜酸性粒细胞增多症（Hypereosinophilia,HE）：外周血2次检查（间隔时间>1个月）嗜酸性粒细胞绝对计数>1.5×10 9/L和（或）骨髓有核细胞计数嗜酸性粒细胞比例≥20%和（或）病理证实组织嗜酸性粒细胞广泛浸润和（或）发现嗜酸性粒细胞颗粒蛋白显著沉积（在有或没有较明显的组织嗜酸性粒细胞浸润情况下）。3．HE的分类：分为遗传性（家族性）HE（HE FA）、继发性（反应性）HE（HE R）、原发性（克隆性/肿瘤性）HE（HE N）和意义未定（特发性）HE（HE US）四大类。（1）HE FA：发病机制不明，常见于儿童，有些患者同时伴有免疫缺陷，无HE R和HE N证据。（2）HE R：主要可能原因有：①感染性疾病：寄生虫、病毒（如HIV、单纯疱疹病毒、HTLV-2）、真菌、细菌、分枝杆菌感染等；②过敏/变态反应性疾病：如哮喘、特应性皮炎、花粉症、过敏性胃肠炎等；③呼吸道疾病：Lǒeffler综合征、过敏性支气管肺曲霉菌病等；④心脏病：热带心内膜纤维化、嗜酸性粒细胞性心内膜心肌纤维化或心肌炎等；⑤皮肤病：特应性皮炎、荨麻疹、湿疹、大疱性类天疱疮、疱疹样皮炎、Gleich综合征等；⑥结缔组织/自身免疫性疾病：炎症性肠病、乳糜泻、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、结节病、系统性硬化症、干燥综合征、大疱性类天疱疮、IgG4相关疾病、嗜酸性粒细胞性筋膜炎等；⑦药物：阿司匹林、非甾体抗炎药、抗生素、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状综合征（DRESS）等；⑧肿瘤：实体瘤、淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病（嗜酸性粒细胞为非克隆性）、系统性肥大细胞增多症（嗜酸性粒细胞为非克隆性）等；⑨免疫系统疾病：高IgE综合征、Omenn综合征、Wiskott-Aldrich综合征、IgA缺乏症等；⑩其他：急性/慢性移植物抗宿主病、实体器官排斥反应、木村病等。（3）HE N：是指嗜酸性粒细胞起源于血液肿瘤克隆，定名为髓系和淋系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多症和酪氨酸激酶基因融合（Myeloid/lymphoidneoplasmswitheosinophiliaandtyrosinekinasegenefusions,M/LN-eo-TK）。根据受累基因不同，分为MLN伴PDGFRA重排、MLN伴PDGFRB重排、MLN伴FGFR1重排、MLN伴JAK2重排、MLN伴FLT3重排和MLN伴ETV6∷ABL1等6个亚型。（4）HE US：查不到上述引起嗜酸性粒细胞增多的原发或继发原因。4．HE相关的器官受损 [ 1 , 5 ] ：器官功能受损，伴显著的组织嗜酸性粒细胞浸润和（或）发现嗜酸性粒细胞颗粒蛋白广泛沉积（在有或没有较显著的组织嗜酸性粒细胞浸润情况下）且有以下1条及以上：①纤维化（肺、心脏、消化道、皮肤和其他脏器组织）；②血栓形成伴或不伴栓塞；③皮肤（包括黏膜）红斑、水肿/血管性水肿、溃疡、瘙痒和湿疹；④外周或中枢神经病伴或不伴慢性或反复神经功能障碍。5．高嗜酸性粒细胞增多综合征（Hypereosinophilicsyndrome，HES）：符合HE诊断标准，同时有HE相关的器官受损且需除外其他可作为主因导致器官受损的疾病。HES包括：①特发性HES，其中包括可独立诊断的淋巴细胞变异性HES（L-HES）（流式细胞术免疫表型分型证实CD3 +、CD4 -、CD8 -或CD3 -、CD4 +或CD3 +、CD4 +、CD7 -的异常T淋巴细胞）；②原发性（肿瘤性）HES；③继发性（反应性）HES。二、诊断程序 [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 ]通过仔细询问病史、查体，以及相关实验室检查，明确导致嗜酸性粒细胞增多症的可能原因，并评价可能的嗜酸性粒细胞相关终末器官受损或功能异常（ 图1 ）。图1.嗜酸粒细胞增多症诊断与治疗流程图1．询问病史时应仔细寻问有无过敏性疾病、有无皮疹或淋巴结肿大史、有无心肺和胃肠道症状。有无发热、盗汗、体重下降、瘙痒和酒精诱导的疼痛等体质性症状。详细询问旅游史，特别是有无热带地区旅游史。2．所有嗜酸性粒细胞增多症患者均应进行以下常规实验室检查：①全血细胞计数和外周血涂片分类计数；②常规生化检查，包括肝、肾功能，电解质和乳酸脱氢酶；③红细胞沉降率和（或）C反应蛋白；④血清VitB12。3．无症状且仅轻至中度嗜酸性粒细胞增多[嗜酸性粒细胞绝对计数在（0.5～1.5）×10 9/L]患者，可以暂不进行进一步检查。4．有全身症状或持续性嗜酸性粒细胞增多（>1.5×10 9/L），伴或不伴有可疑器官受损，首先应进行以下检查，确定或排除继发原因。（1）考虑过敏原因：血清IgE，变应原特异的IgE，特异过敏症的皮肤针刺试验。（2）考虑非过敏性皮肤原因：皮肤活检。（3）考虑感染原因：大便寄生虫和虫卵镜检，可疑感染寄生虫的血清学试验，HIV和HTLV-2。（4）考虑胃肠道原因：上胃肠道内镜，小肠镜或肛肠镜检查，血清淀粉酶，乳糜泻相关自身抗体的血清学检测。（5）考虑结缔组织病：抗核抗体（ANA）或抗双链DNA抗体（dsDNA）等风湿抗体相关检查。（6）考虑血管炎：抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA），HBV、HCV、HIV、CMV和B19病毒的血清学检测。（7）考虑呼吸疾病：影像检查（如肺部CT），纤维支气管镜。5．无明确继发原因且嗜酸性粒细胞增多（>1.5×10 9/L）患者，应考虑血液系统恶性肿瘤伴克隆性嗜酸性粒细胞增多，为确定或排除可能疾病，应进行以下检查：①骨髓穿刺涂片分类计数；②骨髓活检组织切片病理细胞学分析；③FISH或RT-PCR检测FIP1L1::PDGFRA融合基因；④染色体核型分析；⑤血清肥大细胞类胰蛋白酶；⑥T细胞免疫表型分析±TCR基因重排；⑦如果染色体核型分析显示累及4q12（PDGFRA）、5q31-33（PDGFRB）、8p11-12（FGFR1）、9p24（JAK2）、9q34（ABL1）、13q12（FLT3），或其他酪氨酸激酶基因位点的染色体易位，则应采取RT-PCR或RNA测序方法（RNA-seq）确定相关融合基因。6．如果有可疑嗜酸性粒细胞增多所致的器官受损，应进行受累器官的评估。（1）心脏评估：心电图、心肌肌钙蛋白和（或）N-末端原脑钠肽（NT-proBNP）测定与超声心动图和（或）心脏MRI（在心肌肌钙蛋白升高或有心脏损伤的临床特征情况下）有助于确定是否有心脏受累和（或）器官损伤。（2）肺脏评估：肺功能检查、肺部影像学检查（如肺HRCT）、纤维支气管镜检查和支气管肺泡灌洗有助于确认患者肺部受累。（3）外周和中枢神经系统评估：确认嗜酸性粒细胞诱导的周围神经病变需要做肌电图和神经活检。（4）有耳鼻喉症状的患者应进行鼻窦炎、鼻息肉病和感音神经性听力损失评估。（5）确认组织嗜酸性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞导致的器官损伤需做器官活组织检查（皮肤、肺或肝活组织检查）并进行免疫组织化学染色检查（IHC）。胃肠道受累的患者应做胃、肠镜检查和相关黏膜活组织检查并做IHC（CD25、CD117和类胰蛋白酶）。确认皮肤受累伴嗜酸性粒细胞性筋膜炎需做深层皮肤活检和MRI。（6）不明原因的血栓事件应记录为一种嗜酸性粒细胞相关的组织损害。（7）有终末器官受损的患者，随访期间器官功能的监测频度依据器官受损的严重程度和广度和（或）嗜酸性粒细胞增多症的恶变来加以决定。三、诊断与鉴别诊断1．引起继发性嗜酸性粒细胞增多症原发病的诊断参考相应诊断标准。2．M/LN-eo-TK的诊断与分期 [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]：（1）确定疾病的程度：疾病是否累及骨髓、外周血或髓外疾病（extramedullarydisease，EMD）或均有累及。（2）疾病分期：根据骨髓和外周血相关检查，按现有标准 [ 10 , 11 , 12 , 13 ]确定是慢性期（chronicphase）还是急变期（blastphase）。慢性期骨髓和外周血可表现为骨髓增殖性肿瘤（MPN）或骨髓增生异常综合征（肿瘤）/骨髓增殖性肿瘤[MDS（N）/MPN]，伴或不伴有嗜酸性粒细胞增多，骨髓中也可出现不典型肥大细胞增殖。急变期（原始细胞≥20%）骨髓和外周血可表现为急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）和混合系别急性白血病（MPAL）。迄今尚无类似慢性髓性白血病（CML）加速期（骨髓或外周血原始细胞10%～19%）的界定。EMD等同为急变期，EMD可表现为髓系肉瘤、T细胞/B细胞淋巴瘤，或髓系/T或B淋巴细胞混合系别急变期疾病。EMD可以单独存在或与骨髓或外周血受累的慢性期或急变期疾病共存，EMD受累系别可以与骨髓或外周血受累系别不同。（3）确定骨髓或外周血和EMD受累系别：采用免疫表型分析（流式细胞术免疫表型分析和/或IHC）确定骨髓或外周血和EMD受累系别。3．特发性高嗜酸性粒细胞增多综合征（iHES）诊断标准 [ 3 , 4 , 5 ]：①除外以下情况：反应性嗜酸性粒细胞增多症；淋巴细胞变异型嗜酸性粒细胞增多症（产生细胞因子，免疫表型异常的T细胞亚群）；慢性嗜酸性粒细胞白血病-非特指（CEL-NOS）；WHO标准可确诊的髓系肿瘤（如MDS、MPN、MDS/MPN、AML）伴嗜酸性粒细胞增多；M/LN-eo-TK。②嗜酸性粒细胞绝对计数>1.5×10 9/L，必须至少持续6个月，且必须有组织受损。如果没有组织受损，则诊断特发性高嗜酸性粒细胞增多症。4．iHES与CEL-NOS的鉴别：CEL-NOS归属骨髓增殖性肿瘤，可有非特异性克隆细胞遗传学或分子异常或原始细胞增加（外周血>2%或骨髓>5%），骨髓细胞形态有明显的巨核细胞发育异常，可同时伴有粒系和（或）红系发育异常，MF-2或MF-3纤维化。iHES与CEL-NOS的主要鉴别要点见 表1 。表1.特发性高嗜酸粒细胞增多综合征（iHES）与慢性嗜酸粒细胞白血病-非特指（CEL-NOS）的鉴别诊断要点5．M/LN-eo-TK与Ph-likeALL的鉴别：JAK2与其他伴侣基因的融合，例如t（5；9）（q14.1；p24.1）/SSBP2::PAX5和PAX5::JAK2通常是BCR∷ABL1样B-ALL，而不是M/LN-eo-TK，二者的主要鉴别手段是至少选一个JAK2探针采用FISH方法证实嗜酸性粒细胞是否有JAK2基因受累，如阳性则诊断M/LN-eo-TK，阴性则诊断Ph-likeALL。四、治疗 [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]继发性嗜酸性粒细胞增多症主要是针对原发病的治疗。原发性和特发性嗜酸性粒细胞增多症一般以重要器官受累和功能障碍作为主要治疗指征。由于外周血嗜酸性粒细胞绝对计数不一定与终末器官受损呈正比，因此，如果没有明确的器官受累和功能障碍，尚无是否需要治疗以及何时开始治疗的共识。嗜酸性粒细胞增多症治疗的目的是降低嗜酸性粒细胞绝对计数和减少嗜酸性粒细胞介导的器官功能受损。1．紧急处理：当有严重的或致命性器官受累，特别是心脏和肺，应进行紧急处理。首选静脉输注甲泼尼龙1mg·kg -1·d -1，或口服泼尼松0.5～1.0mg·kg -1·d -1。如果极度的嗜酸性粒细胞增多，应同时给予别嘌呤醇。1～2周后逐渐缓慢减量，2～3个月减量至最少维持剂量。2．M/LN-eo-TK的治疗：（1）PDGFRA和PDGFRB重排患者的治疗：慢性期患者首选伊马替尼，起始剂量为100mg/d，如疗效不佳，可加大剂量至400mg/d，直至达完全临床、血液学和分子生物学缓解 [ 3 , 7 , 14 , 15 ]。检测外周血细胞计数和白细胞分类计数，如果有器官受损应同时评估靶器官功能，治疗3个月后进行细胞遗传和分子学疗效评估，如达到完全血液学、细胞遗传和分子学缓解，则进入维持治疗阶段。维持治疗方案尚无共识，可继续维持原剂量，或改为隔日1次或每周1次给药，以维持临床完全缓解及嗜酸性粒细胞计数在正常范围。急变期患者采用伊马替尼（100～400mg/d）联合原发肿瘤治疗方案作为造血干细胞移植（HSCT）前桥接治疗，如果适合HSCT应尽快进行HSCT。已有PDGFRA基因突变（常见突变为T674I和D842V）和DGFRB基因突变（如C843G）导致伊马替尼耐药的报道 [ 3 , 7 , 16 , 17 , 18 ]。（2）FGFR1重排患者的治疗：首选参加临床试验，如无合适临床试验，慢性期患者可选择培米替尼（pemigatinib）或米哚妥林、普纳替尼、奥雷巴替尼，急变期采用培米替尼（pemigatinib）或米哚妥林、普纳替尼、奥雷巴替尼联合AML或ALL样化疗作为HSCT前桥接治疗，如果适合HSCT应尽快进行HSCT [ 3 , 7 , 19 , 20 ]。（3）ABL1和FLT3重排患者的治疗：首选参加临床试验，如无合适临床试验，ABL1重排慢性期患者可选择达沙替尼、尼洛替尼，或阿西米尼（asciminib）、博舒替尼、伊马替尼和普纳替尼，FLT3重排患者可选用吉瑞替尼、米哚妥林、索拉非尼和舒尼替尼，急变期采用上述药物联合AML或ALL样化疗作为HSCT前桥接治疗，如果适合HSCT应尽快进行HSCT [ 3 , 7 , 21 ]。（4）JAK2重排患者的治疗：首选参加临床试验，如无合适临床试验，慢性期患者可选用芦可替尼或菲卓替尼治疗，急变期采用上述药物联合AML或ALL样化疗作为HSCT前桥接治疗，如果适合HSCT应尽快进行HSCT [ 3 , 7 , 22 ]。3．意义未定（特发性）嗜酸性粒细胞增多症的治疗 [ 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 23 ] ：（1）一线治疗首选泼尼松1mg·kg -1·d -1口服，1～2周后逐渐缓慢减量，2～3个月减量至最少维持剂量 [ 24 ]。若减量过程中病情反复，至少应恢复至减量前用药量。完全和部分缓解率为65%～85%。治疗1个月后如果嗜酸性粒细胞计数>1.5×10 9/L或最低维持剂量>10mg/d，应改用二线治疗。二线治疗药物选择包括：①伊马替尼400mg/d，4～6周后无效则停用；②干扰素 [ 3 , 7 ]，剂量选择尚无共识，一般为100～500IU·m -2·d -1，一般需数周后方可起效；③环孢素A，剂量文献报道150～500mg/d不等；④硫唑嘌呤，推荐起始剂量为1～3mg·kg -1·d -1，肝、肾功能不全患者应选用较低起始剂量，依患者临床和血液学反应调整剂量；⑤羟基脲0.5～3.0g/d，可单用或与干扰素联合使用；⑥单克隆抗体，如Mepolizumab、reslizumab和Alemtuzumab等。（2）支持及手术治疗：对于白细胞和嗜酸性粒细胞计数较高患者，可进行细胞单采术，抗凝或抗血小板治疗具有预防血栓作用；换瓣手术可能使心脏瓣膜有损害的患者获益。五、疗效判断标准最近MLN国际工作组以培米替尼治疗FGFR1重排的M/LN-eo-TK的Ⅱ期临床试验FIGHT-203试验方案为基础提出了一个M/LN-eo-TK的疗效判断标准 [ 24 ]，但该标准尚待以后前瞻性临床试验来加以确证。引自：中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.中国嗜酸性粒细胞增多症诊断和治疗指南（2024版）[J]. 中华血液学杂志,2024,45(01)：1-7.

该例患者，长期嗜酸性粒细胞明显增高，骨髓涂片细胞形态学见大量嗜酸性粒细胞。但未见活检病理结果。因此，补充TCR、Ig，髓系肿瘤基因检测是十分必要的。当然，骨穿对很多患者仍然是较大的精神负担。患者综合考虑，对骨穿检查不太情愿。因此，考虑到患者IgE明显增高。抗IgE靶向生物制剂-奥马珠单抗被当地医生推荐，本人也赞成这样的临床尝试。属于临床证据支持下的探索性用药。当然，我最想表达的是，真正对嗜酸性粒细胞增多症的明确诊断，需要做大量的筛查。费用也是很高的，如何平衡高昂的检查费用，与精准的诊治，考验的不仅仅是医生的智慧。

嗜酸性粒细胞（eosinophils）是免疫系统中的重要组成部分，主要与寄生虫感染和过敏反应有关。然而，近年来研究表明，嗜酸性粒细胞在多种变态反应性疾病中的作用同样不可忽视。这些疾病不仅包括常见的呼吸系统疾病，如哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP），还涉及较少见的原发性嗜酸性粒细胞性胃肠道疾病（EGID），以及罕见的嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）和高嗜酸性粒细胞综合征（HES）。嗜酸性粒细胞的生物学特性嗜酸性粒细胞是骨髓中生成的一种白细胞，通常存在于血液和组织中。它们在寄生虫感染和过敏反应中起重要作用。嗜酸性粒细胞通过释放多种效应分子（如主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶和白三烯）来介导炎症反应。嗜酸性粒细胞相关疾病的多样性嗜酸性粒细胞相关疾病（EADs）表现出高度的异质性，涉及不同的器官和系统。根据嗜酸性粒细胞的病理作用，这些疾病可以分为以下几类：1、呼吸系统疾病哮喘：特别是嗜酸性粒细胞性哮喘，与血液和组织中的嗜酸性粒细胞密切相关。嗜酸性粒细胞通过释放炎症介质，引发气道炎症、粘液分泌增加和气道高反应性，导致哮喘症状的加重。慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）：这种疾病常伴有鼻腔和鼻窦的持续性炎症，嗜酸性粒细胞在其中扮演重要角色。研究表明，CRSwNP患者的鼻息肉组织中嗜酸性粒细胞显著增多，且这些细胞释放的炎症介质与组织损伤和纤维化有关。2、胃肠道疾病嗜酸性粒细胞性胃肠道疾病（EGID）：包括嗜酸性食管炎、嗜酸性胃炎和嗜酸性结肠炎等，表现为胃肠道的炎症和嗜酸性粒细胞浸润。EGID的症状因受累部位不同而异，包括腹痛、腹泻、呕吐和消化不良等。3、血管和结缔组织疾病嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）：这种罕见的自身免疫性血管炎以嗜酸性粒细胞增多和系统性血管炎为特征。EGPA患者常表现为哮喘、鼻窦炎和多系统受累，包括皮肤、神经系统和心血管系统等。高嗜酸性粒细胞综合征（HES）：HES的特点是血液中嗜酸性粒细胞显著增多，并可能累及多个器官系统，如心脏、肺、皮肤和神经系统。HES的临床表现多样，可能包括皮疹、呼吸困难、心衰和神经系统症状等。诊断和治疗的进展现代医学的发展使我们对嗜酸性粒细胞和相关疾病的理解大大加深，尤其是在II型炎症的机制和生物学方面。这为靶向治疗的发展奠定了基础。以下是一些重要的进展：诊断技术的进步血液嗜酸性粒细胞计数：是诊断和监测EADs的重要指标。持续的高嗜酸性粒细胞（>1.5×10^9/L）需要详细的诊断工作，包括排除继发性原因（如感染和药物反应）和确定原发性嗜酸性粒细胞性疾病。组织活检和免疫组织化学：用于评估组织中嗜酸性粒细胞的浸润情况，这在诊断EGID和CRSwNP中尤为重要。影像学检查：如CT和MRI，可帮助评估疾病的累及范围和严重程度，特别是在CRSwNP和EGPA的诊断中具有重要意义。生物靶向疗法抗IL-5疗法：如美泊利单抗（mepolizumab）和贝那利单抗（benralizumab），专门针对嗜酸性粒细胞，显著减少哮喘患者的症状和急性发作。这些药物通过阻断IL-5的作用，减少嗜酸性粒细胞的生成和存活，从而减轻炎症反应。抗IL-4/IL-13疗法：如度普利尤单抗（dupilumab），对CRSwNP和嗜酸性粒细胞性哮喘患者有显著疗效。这类药物通过抑制IL-4和IL-13的信号传导，减少炎症介质的释放和嗜酸性粒细胞的活化。传统治疗方法糖皮质激素：如泼尼松（prednisone）和倍氯米松（beclomethasone），仍然是EADs的主要治疗手段。激素通过抑制免疫反应和炎症介质的释放，有效控制症状，但长期使用可能导致严重的副作用。免疫抑制剂：如硫唑嘌呤（azathioprine）和环磷酰胺（cyclophosphamide），用于治疗严重的EGPA和HES患者。这些药物通过抑制免疫系统的活性，减少嗜酸性粒细胞的生成和功能。多学科协作由于EADs的异质性，建议采用多学科协作的诊疗模式。变态反应科医生、临床免疫学家、呼吸科医生和胃肠病学家在诊断和治疗中发挥关键作用，特别是在识别和管理II型炎症及其相关病理方面。未来展望随着对嗜酸性粒细胞生物学和病理机制的深入研究，未来可能会开发出更多精准靶向治疗方法。这不仅有助于提高患者的生活质量，还将显著降低疾病负担和医疗成本。以下是一些可能的发展方向：新型生物标志物：研究新的生物标志物，以更准确地诊断和监测EADs。例如，通过检测血液和组织中的特定蛋白质或基因表达模式，帮助区分不同类型的EADs。个体化治疗方案：根据患者的具体情况，制定个体化的治疗方案。利用基因组学、蛋白质组学和代谢组学等先进技术，识别患者对不同治疗的反应，从而优化治疗效果。新型药物开发：开发更多靶向嗜酸性粒细胞及其相关炎症通路的新型药物。例如，针对IL-33、TSLP等新的炎症介质，设计特异性抑制剂，以进一步减少嗜酸性粒细胞的活化和炎症反应。结论总之，嗜酸性粒细胞在多种变态反应性疾病中的作用不可忽视。作为过敏反应科医生，我们需要不断更新知识，掌握最新的诊断和治疗进展，以更好地服务患者。通过多学科协作和精准医学的应用，EADs的管理将迎来更光明的未来。继续研究嗜酸性粒细胞的病理机制和开发新的治疗策略，将为患者带来更大的希望和福祉。

柳絮花粉季节，过敏患者激增，大家通常将嗜酸性粒细胞增高与过敏性疾病相联系。然而，嗜酸性粒细胞增多症实际上是包括非血液系统（继发性或反应性升高）和血液系统（原发或克隆性升高）的一组疾病，该组疾病可能伴有嗜酸细胞浸润引起的相关器官功能损伤。一、定义 具体来说，当外周血嗜酸性粒细胞绝对计数＞0.5×10^9/L，我们临床可诊断嗜酸性粒细胞增多症（Eosinophilia）。另外，当嗜酸性粒细胞增多满足以下情况时，满足诊断高嗜酸性粒细胞增多症（Hypereosinophilia,HE），具体包括：①外周血2次检查（间隔时间在1个月以上）嗜酸性粒细胞绝对计数＞1.5×10^9/L；②骨髓有核细胞计数嗜酸性粒细胞比例≥20％；③病理证实组织嗜酸性粒细胞广泛浸润；④发现嗜酸性粒细胞颗粒蛋白显著沉积（在有或没有较明显的组织嗜酸性粒细胞浸润情况下）。 二、病因   引起嗜酸性粒细胞增多的原因是多种多样的，如果血常规提示嗜酸性粒细胞明显升高，需要考虑以下可能原因：（1）遗传性（家族性）HE：发病机制不明，常见于儿童，有些患者同时伴有免疫缺陷，没有继发性或克隆性嗜酸性粒细胞升高的证据。（2）继发性（反应性）HE：主要可能原因有：①感染性疾病：寄生虫、病毒（如HIV、单纯疱疹病毒、HTLV-2）真菌、细菌、分枝杆菌感染等；②过敏/变态反应性疾病：如哮喘、特应性皮炎、花粉症、过敏性胃肠炎等；③呼吸道疾病：Lǒeffler综合征、过敏性支气管肺曲霉菌病等；④心脏病：热带心内膜纤维化、嗜酸性粒细胞性心内膜心肌纤维化或心肌炎等；⑤皮肤病：特应性皮炎、荨麻疹、湿疹、大疱性类天疱疮、疱疹样皮炎、Gleich综合征等；⑥结缔组织/自身免疫性疾病：炎症性肠病、乳糜泻、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、结节病、系统性硬化症、干燥综合征、大疱性类天疱疮、IgG4相关疾病、嗜酸性粒细胞性筋膜炎等；⑦药物：阿司匹林、非甾体抗炎药、抗生素、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状综合征（DRESS）等；⑧肿瘤：实体瘤、淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病（嗜酸性粒细胞为非克隆性）、系统性肥大细胞增多症（嗜酸性粒细胞为非克隆性）等；⑨免疫系统疾病：高IgE综合征、Omenn综合征、Wiskott-Aldrich综合征、IgA缺乏症等；⑩其他：急性/慢性移植物抗宿主病、实体器官排斥反应、木村病等。（3）原发性（克隆性/肿瘤性）HE：是指嗜酸性粒细胞起源于血液肿瘤克隆，定名为髓系和淋系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多症和酪氨酸激酶基因融合（M/LN-eo-TK）。根据受累基因不同，分为MLN伴PDGFRA重排、MLN伴PDGFRB重排、MLN伴FGFR1重排、MLN伴JAK2重排、MLN伴FLT3重排和MLN ETV6::ABL1等6个亚型。（3）意义未定（特发性）HE：查不到上述引起嗜酸性粒细胞增多的原发或继发性原因。 三、相关器官功能损害嗜酸性粒细胞升高可能伴有的器官受损：器官功能受损，伴显著的组织嗜酸性粒细胞浸润和（或）发现嗜酸性粒细胞颗粒蛋白广泛沉积（在有或没有较显著的组织嗜酸性粒细胞浸润情况下）且有以下1条及以上：①纤维化（肺、心脏、消化道、皮肤和其他脏器组织）；②血栓形成，伴或不伴栓塞；③皮肤（包括黏膜）红斑、水肿/血管性水肿、溃疡、瘙痒和湿疹；④外周或中枢神经病变，伴或不伴慢性或反复神经功能障碍。基于此，患者如果偶然发现血常规提示嗜酸性细胞明显升高，或者出现了相关临床症状表现，请不要忽视身体的警示，建议请血液专科医师进行相关检查及诊断。参考文献：中国嗜酸性粒细胞增多症诊断和治疗指南（2024版）

1、定义嗜酸性粒细胞的正常值一般是小于＜0.45×109/L。临床上，一般将嗜酸性粒细胞增多定义为：绝对值计数大于≥0.5×109/L。注：有些医生可能会看到嗜酸性粒细胞的比率增高即判断为嗜酸性粒细胞增多症（正常个体一般＜5%）。但，我们不应该采用百分比来定义嗜酸性粒细胞增多，因为百分比可随白细胞总数和其他白细胞成分(如，中性粒细胞、淋巴细胞)的比例而变化。嗜酸性粒细胞增多：大多数临床实验室采用嗜酸性粒细胞≥0.5×109/L嗜酸性粒细胞增多症：嗜酸性粒细胞≥1.5×109/L。嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilicsyndrome,HES)：嗜酸性粒细胞≥1.5×109/L（间隔至少1个月的2次检测均如此），加上嗜酸性粒细胞增多所致器官功能障碍。2严重程度根据嗜酸性粒细胞计数分4度：轻度：0.5–1.5×109/L中度：1.5–5.0×109/L重度：＞5.0×109/L极重度：＞20.0×109/L3嗜酸性粒细胞增多的病因轻度嗜酸性粒细胞增多在很多即使是没有任何症状的孩子也比较常见，通常是偶然发现的，短暂的存在，如果不是持续性存在，没有太大的临床意义。如果由持续性的重度及以上嗜酸性粒细胞增多症或者出现了一些危险信号体征情况的话，需要专科进一步寻找病因。常见原因●过敏性疾病如：哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎。这些是轻度至中度嗜酸性粒细胞增多症的最常见原因。药物过敏：最常见于抗生素、非甾体抗炎药和抗癫痫药。但可由几乎任何处方或非处方药物、草药或膳食补充剂引起。●传染病寄生虫（如类圆线虫病、旋毛虫病、丝虫病、弓首线虫病、血吸虫病、钩虫）。寄生虫感染中嗜酸性粒细胞增多通常从发病时就存在。体外寄生虫(如疥疮、蝇蛆病)患有异食癖的儿童有可能摄入动物粪便中的弓首线虫，那些赤脚在沙土中玩耍的儿童可能会出现皮肤幼虫移行症。包括类圆线虫和弓首线虫在内的一些寄生虫是世界范围内的地方病，无论旅行史如何，都应予以考虑。但通常在细菌和病毒感染中，嗜酸性粒细胞计数通常是被抑制的。罕见原因●肿瘤疾病原发性嗜酸性粒细胞增多综合征急性或慢性嗜酸性白血病其他髓系肿瘤(如慢性髓系白血病、系统性肥大细胞增多症)淋巴恶性肿瘤●免疫疾病免疫缺陷(例如，DOCK8缺陷、高IgE综合征、Omenn综合征)自身免疫性疾病和特发性疾病(如结节病、炎症性肠病、IgG4疾病、其他结缔组织疾病)●嗜酸性细胞疾病特发性嗜酸细胞增多综合征伴有多血管炎的嗜酸性肉芽肿病嗜酸性胃肠疾病●其他原因辐射暴露胆固醇栓塞肾上腺功能减退白介素-2治疗4嗜酸性粒细胞增多怎么办？持续性嗜酸性粒细胞增多症，并不常见。如果轻度嗜酸性粒细胞升高（＞0.5×109/L），持续超过3-6个月以上，需要注意寻找原发病因。若无症状，可每6个月左右复查一次。中度嗜酸性粒细胞升高（1.5–5.0×109/L），持续超过1个月以上，以及重度嗜酸性粒细胞增高（＞5.0×109/L），需要立刻进行病因方面的检查，以及转入专科诊治。而极重度嗜酸性粒细胞增多症，则需要住院检查，尽快查明病因，并且监测有无脏器损害等情况。提示需要紧急评估或转诊的危险信号：包括急性发热、淋巴结肿大、器官肿大或器官功能障碍。儿童期嗜酸性粒细胞增多症，通常是继发于另一种疾病的反应性增高，而不是原发性白细胞异常。因此只有查明原发病因之后，针对原发病因进行治疗，才会得到缓解。