输尿管肿瘤

01/病例资料：患者，女，75岁，因“肉眼血尿1周”入院，伴右侧腰痛，不剧可忍。CT示：右侧输尿管盆腔段占位可能。02/输尿管镜检完善相关检查，麻醉下行输尿管镜检查以明确诊断。03/病理：04/关于输尿管肉瘤样癌输尿管肉瘤样癌（Sarcomatoidcarcinomaoftheureter）是一种非常罕见且高度侵袭性的恶性肿瘤，其具有恶性上皮和间叶成分。与其他泌尿系统肿瘤相比，该癌症的发病率极低，临床特点和病理表现复杂，预后通常较差。以下将对其发病机制、临床表现、诊断、治疗及预后等方面进行详细描述，并引用相关医学文献以支持该疾病的临床认识和研究进展。一、发病机制肉瘤样癌是一类高度异质性的肿瘤，病理学上具有癌性上皮成分和类似肉瘤的间质成分。研究表明，肉瘤样癌的形成可能是由于上皮-间质转化（Epithelial-MesenchymalTransition,EMT）的作用，这是一种细胞从上皮表型向间叶表型转换的过程【1】。在这一过程中，癌细胞获得了侵袭性和转移能力。输尿管肉瘤样癌的确切发病机制仍不完全明确，可能与吸烟、化学暴露、慢性泌尿系统感染等相关【2】。此外，有文献指出，既往曾接受放射治疗的患者也可能有较高的风险【3】。二、临床表现由于输尿管肿瘤的早期症状常不典型，许多患者在确诊时已处于晚期。常见的临床表现包括：1.无痛性血尿：大约85%的患者表现为无痛性血尿，这是最常见的初始症状。血尿可为间歇性或持续性【4】。2.腰痛：肿瘤侵入输尿管壁或导致输尿管梗阻时，患者可能出现腰痛。肾积水伴随的疼痛通常是间歇性、隐痛，部分患者可能会出现剧烈的绞痛【5】。3.尿路梗阻：肿瘤阻塞输尿管腔时，会引发尿流阻塞，导致肾积水、感染，甚至肾功能损害。部分患者在初次就诊时即因肾功能不全或肾脏感染就医【6】。三、诊断1.影像学检查影像学是诊断输尿管肉瘤样癌的重要工具。主要的影像学手段包括：-CT扫描：CT泌尿成像（CTurography）能够显示输尿管的肿块、肾积水及周围组织的侵犯情况。增强CT能够提供肿瘤的血供信息，有助于确定肿瘤的性质【7】。-MRI：磁共振成像可以清晰显示软组织结构，尤其在评估肿瘤局部浸润方面具有优势【8】。-PET-CT：对于怀疑有远处转移的患者，PET-CT可用于评估全身的肿瘤病灶。2.输尿管镜检查输尿管镜检查能够直接观察输尿管内的肿瘤，并通过活检获得组织样本。输尿管镜活检是确诊的金标准【9】。3.病理学检查通过活检获得的肿瘤组织进行病理学检查是确诊肉瘤样癌的关键。典型的病理学表现是肿瘤中同时存在恶性上皮成分（如鳞状细胞癌或移行细胞癌）和类似肉瘤的间质成分（如梭形细胞）【10】。免疫组化染色常用于区分上皮性和间质性成分，如细胞角蛋白（CK）、上皮膜抗原（EMA）等可以帮助识别上皮成分，而波形蛋白（Vimentin）通常用于鉴别间质成分【11】。四、治疗1.手术治疗手术是输尿管肉瘤样癌的主要治疗手段，根治性输尿管切除术（Nephroureterectomy）是最常采用的手术方式【12】。由于肉瘤样癌的高侵袭性，通常需要切除肾脏、输尿管和膀胱壁的部分组织。早期病例通过手术可能获得较好的局部控制，但对于晚期或已经发生转移的患者，手术效果有限【13】。2.辅助治疗-化疗：对于晚期或术后复发的患者，常采用基于铂类药物的化疗方案。尽管化疗在一些病例中显示出一定的疗效，但总体而言，肉瘤样癌对化疗的反应较差【14】。-放疗：对于局部复发或术后边缘阳性的患者，放疗可以作为辅助治疗【15】。不过，肉瘤样癌对放疗的敏感性相对较低。-免疫治疗和靶向治疗：随着对肉瘤样癌分子生物学的深入研究，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）和靶向药物治疗在部分患者中显示出前景，但其应用仍处于探索阶段【16】。五、预后输尿管肉瘤样癌的预后通常较差。由于其高度侵袭性和早期转移的特点，术后复发率高，5年生存率较低【17】。研究表明，大多数患者在确诊后1-2年内因肿瘤复发或转移死亡【18】。因此，早期诊断和积极治疗对延长患者生存期至关重要。参考文献：1.Kalluri,R.,＆Weinberg,R.A.(2009).Thebasicsofepithelial-mesenchymaltransition.TheJournalofClinicalInvestigation,119(6),1420-1428.2.Williams,H.,＆Allbright,R.(2017).Smokingandurologiccancers:Areviewofclinicalimplications.UrologicOncology,35(5),385-392.3.Anderson,J.F.,＆Weigel,J.W.(2015).Secondarymalignanciesfollowingradiationtherapy.ClinicalOncology,27(10),551-558.4.Siegel,R.L.,Miller,K.D.,＆Jemal,A.(2020).Cancerstatistics,2020.CA:ACancerJournalforClinicians,70(1),7-30.5.Crispen,P.L.,＆Kutikov,A.(2019).KidneyandUreteralCancers:DiagnosisandManagement.TheUrologicClinicsofNorthAmerica,46(2),135-144.6.Moul,J.W.(2016).Themanagementofrenalandureteraltumors.AmericanCancerSocietyTextbookofOncology,231-246.7.Smith,Z.L.,＆Wong,A.C.(2018).CTUrographyintheEvaluationofHematuria.RadiologicClinicsofNorthAmerica,56(5),721-737.8.Ramchandani,P.,＆Fishman,E.K.(2017).MRImaginginUrothelialCancer.MagneticResonanceImagingClinicsofNorthAmerica,25(3),547-564.9.Murphy,D.G.,＆Shariat,S.F.(2019).UreteroscopyandBiopsyforUrothelialCarcinoma.EuropeanUrology,76(1),21-23.10.Epstein,J.I.,Amin,M.B.,＆Reuter,V.E.(2018).Sarcomatoidcarcinomaoftheurinarytract.WorldHealthOrganizationClassificationofTumorsoftheUrinarySystemandMaleGenitalOrgans,68-69.11.Przybycin,C.G.,＆Nguyen,H.T.(2015).Immunohistochemicalevaluationofsarcomatoidcarcinoma.DiagnosticPathology,10(1),3-10.12.Sweeney,P.,＆Yang,G.Y.(2016).Nephroureterectomy:TechniqueandOutcomes.CurrentUrologyReports,17(5),35.13.Lane,B.R.,＆Kattan,M.W.(2017).Prognosticmodelsinuppertracturothelialcarcinoma.JournalofClinicalOncology,35(20),2261-2271.14.Petros,F.G.,＆Singla,N.(2017).Chemotherapyinthemanagementofuppertracturothelialcarcinoma.UrologicOncology,35(3),102-112.15.Benhaim,R.,＆Murez,T.(2019).Adjuvantradiotherapyafternephroureterectomy.EuropeanUrologyOncology,2(1),22-30.16.Iyer,G.,＆Solit,D.B.(2018).Emergingtargetedtherapiesforurothelialcarcinoma.CancerDiscovery,8(7),856-867.17.Xylinas,E.,＆Roupret,M.(2016).Predictorsofrecurrenceandsurvivalinuppertracturothelialcarcinoma:Acomprehensivereview.WorldJournalofUrology,34(1),93-101.18.Shariat,S.F.,＆Chromecki,T.F.(2015).Theimpactofhistologicalvariantsonclinicaloutcomeinuppertracturothelialcarcinoma.Urology,85(5),1067-1073

患者为一名48岁男性，主诉：体检发现右侧输尿管占位1个月；2023.10因右侧腰痛就诊当地医院体检发现右侧输尿管占位。完善PET-CT：右侧输尿管下段管壁增厚、管腔狭窄，代谢增高；多发淋巴结转移，锁骨上淋巴结转移；右肾盂及中上段输尿管积水，右肾萎缩；我院病理会诊：高级别尿路上皮癌，原单位免疫组化：PD-L1(SP263)(CPS＜1)，HER2(2+)，PD1(肿瘤细胞-，免疫细胞5%-10%+）。入院诊断:右侧输尿管癌晚期，腹膜后淋巴结转移，盆腔淋巴结转移，锁骨上淋巴结转移。考虑患者较为年轻，肿瘤恶性程度较高并且伴有全身转移，因此先给予此患者新辅助系统治疗，待肿瘤缩小后再进行手术确保手术效果。治疗方案：维迪西妥单抗+阿替丽珠单抗（RC48+PD-1）2023-12-13~2024-01-25行1~4周期。2024-02-07~2024-04-09行5-9周期。系统治疗结束后患者临床评效：【9周期评效】外院CT（2024-4-12）：右侧输尿管管壁增厚较前明显缩小，右侧肾积水好转，腹膜后、双侧髂血管旁多发淋巴结转移较前明显缩小/消失；双侧肾上腺多发结节，不除外转移，较前变化不大。患者系统治疗后肿瘤明显缩小，且远处病灶消失，多学科讨论后建议患者行手术治疗，于2024-05我行腹腔镜右肾输尿管全长切除术+膀胱部分切除术，手术历时1小时30分钟，术中出血量50ml，术后4天患者恢复后出院，术后病理提示：原发病灶肿瘤消失，转移淋巴结消失。临床评估肿瘤cr，即完全消失。总结：输尿管癌恶性程度通常较高，容易出现淋巴结转移及远处转移，针对此类患者我们可以先进行系统系治疗，包括adc类药物或者化疗，后再进行手术干预，术后配合放疗或者免疫治疗或其他相关治疗，可有效缩小肿瘤延长患者总体生存时间！

治疗前晚期输尿管癌，右侧输尿管下端4-5cm长度占位，腹膜后淋巴结转移，盆腔淋巴结转移，左侧锁骨上淋巴结转移。治疗中患者输尿管镜活检免疫组化结果提示her-22+，因患者本身肿瘤分期晚，即刻手术清扫不够彻底，故给予rc-48+pd-1治疗9周期新辅助治疗，治疗9周期后肿瘤大部分缩小和消失治疗后治疗后2月目前患者门诊积极随访，术后给予pd-1系统性辅助治疗6-12月，定期复查治疗后1月患者完成9周期新辅助系统治疗后，整体肿瘤缩小明显，切全身转移病灶负荷减轻，后于2024-05月我行腹腔镜右肾输尿管全长切除术，手术顺利，历时1小时30分钟后，术后病理提示：患者淋巴结转移肿瘤消失，输尿管原发病灶肿瘤消失，整体治疗达到肿瘤完全消失的效果。

今日完成了两例机器人手术（肾癌根治术、输尿管癌根治术）和一台前列腺激光剜除术，术后冲洗液完全清亮，再加两台膀胱肿瘤激光块状剜除和两台输尿管结石合并脓毒血症的急诊置管，兼两场给手术室的授课，忙碌又充实的一天结束了！

免疫治疗的发展为恶性肿瘤的诊疗带来了全新的思路，已成为泌尿肿瘤不可或缺的治疗手段。随着CheckMate-274研究取得突破性进展，尿路上皮癌辅助治疗免疫时代的大门已然打开。2023年1月，纳武利尤单抗成为我国首个且目前唯一获批用于尿路上皮癌辅助治疗的PD-1抑制剂。随后，在2023年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）和美国泌尿外科协会年会（AUA）上，CheckMate-274研究3年随访数据的更新更是给学界带来极大的惊喜，为尿路上皮癌辅助免疫治疗树立了新标准。本辑由南京医科大学第一附属医院吕强教授、中国医科大学附属第一医院刘涛教授、青岛大学附属医院王科教授专家访谈系列节目，大咖同道共话尿路上皮癌术后辅助治疗格局的改变以及新标准的建立。有的放矢辅助免疫治疗成为高复发风险尿路上皮癌治疗优选尿路上皮癌是泌尿系统的常见肿瘤之一，其中膀胱尿路上皮癌占比为90%-95%。根治性切除术是尿路上皮癌的主要治疗方式之一，但尿路上皮癌术后出现复发或转移的患者比例较高且预后较差。数据显示，肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者术后5年复发率约30%，近80%复发患者在1年内死亡。因此，存在高复发风险的尿路上皮癌患者仍存在很大未被满足的临床需求。刘涛教授表示，手术切缘阳性的患者¹、行新辅助化疗术后且病理分期≥ypT2的患者²、未行新辅助化疗且术后病理分期≥pT3的患者³以及淋巴结阳性的患者⁴，都是尿路上皮癌高复发风险人群。积极进行术后辅助治疗，可以显著改善这部分人群的生存获益。对于术后辅助治疗方案的选择，刘涛教授指出，对根治性切除术后的高复发风险患者，通常选择含铂类联合化疗。但是患者是否愿意接受化疗、是否耐受化疗、化疗可能导致的过度治疗以及化疗易受术后并发症影响导致治疗延迟等情况限制了化疗的使用。因此，辅助化疗的应用并不广泛。中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌指南⁵提及术后辅助放疗可能可以提高部分患者的局部肿瘤控制率，但是证据等级并不高。同时，放疗方案和疗效的难以统一、放疗导致的放射性不良反应也限制了辅助放疗的应用。免疫时代的到来，无疑是尿路上皮癌的福音，刘涛教授补充道。在尿路上皮癌辅助免疫治疗领域的探索中，虽然IMvigor010试验⁶最终只取得阴性结果，但CheckMate-274研究⁷达到了主要研究终点，纳武利尤单抗组的中位无病生存期（DFS）较对照组翻倍，为患者带来了深入、持久的获益。可以说CheckMate-274研究的成功，开启了尿路上皮癌辅助治疗的免疫新时代，并成功改写了国家综合癌症网络（NCCN）和CSCO等一众国内外权威指南。纳武利尤单抗在国内获批此适应症，将造福更多中国尿路上皮癌患者。吕强教授总结道，既往高复发风险尿路上皮癌患者的常规选择是化疗，但患者可能无法耐受全剂量化疗以及化疗的副作用等都为患者治疗的依从性和完整性带来局限。想要真正提高患者的长期生存获益，综合治疗非常关键。CheckMate-274研究达到了阳性结果，在尿路上皮癌辅助治疗领域取得重大突破，打开尿路上皮癌辅助治疗免疫时代的大门，为患者带来了切实的临床获益。一枝独秀纳武利尤单抗辅助治疗为患者带来长期获益基于顺铂的化疗方案，特别是新辅助化疗可以改善尿路上皮癌患者的预后，但术后辅助化疗作用仍存在一定争议。随着治疗方式的不断拓展，辅助免疫治疗的探索逐渐丰富，并取得惊艳成绩。王科教授表示，CheckMate-274研究⁷是全球首个证实免疫疗法辅助治疗肌层浸润性尿路上皮癌，可显著降低患者疾病复发风险的多中心全球III期研究。2023ASCO-GU和AUA年会上最新公布的36.1个月随访数据⁸显示：在所有随机（ITT）人群中，纳武利尤单抗组的DFS是对照组两倍以上（22.0个月vs.10.9个月），复发或死亡风险降低29%。 图1 与安慰剂相比，纳武利尤单抗在ITT人群和MIBC亚组人群的DFS获益在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，纳武利尤单抗组的中位DFS甚至达到对照组的6倍以上（52.6个月vs8.4个月），复发或死亡风险降低48%。此外，纳武利尤单抗组的尿路外无复发生存期（NUTRFS）、无远处转移生存期（DMFS）和PFS2结果均具有优势。同时，在MIBC亚组中，纳武利尤单抗组的DFS是对照组的近3倍（25.6个月vs8.5个月），疾病复发或死亡风险降低37%；NUTRFS、DMFS等结果均与所有随机人群保持一致。 图2 PD-L1表达≥1%时，与安慰剂相比，纳武利尤单抗在所有随机人群和MIBC亚组人群的DFS获益王科教授表示，CheckMate-274研究的数据一经公布就引起全世界的广泛关注，随着随访时间延长至36.1个月，纳武利尤单抗在所有随机人群的获益始终如一。同时，MIBC人群的获益与所有随机人群保持一致。无论患者PD-L1表达情况如何，纳武利尤单抗组的NUTRFS与DMFS、PFS2结果均具有优势，研究中也未观察到明显的安全性事件。“此次3年随访数据的更新进一步为纳武利尤单抗辅助治疗作为高复发风险尿路上皮癌术后的标准治疗提供了有力的循证医学证据。”吕强教授同样认为CheckMate-274研究取得了令人惊喜的长期随访结果，并期待后续OS数据的公布。同时，吕强教授提到，CheckMate-274研究有多个国内医疗中心参与，纳入了为数不少的中国尿路上皮癌患者，他们也从中获益，为中国尿路上皮癌患者带来了更多的选择。另开生面纳武利尤单抗树立尿路上皮癌辅助治疗新标准基于辅助化疗EORTC30994⁹、POUT¹⁰等研究结果，CSCO指南对尿路上皮癌进行了术后辅助化疗的推荐，不过刘涛教授表示，这些研究结果不甚理想，患者长期获益并不明确，缺乏高质量、高级别的循证医学证据；加之患者对化疗的抗拒或不耐受，导致辅助化疗的地位十分尴尬，无法很好地满足临床需求。而CheckMate-274研究证实，无论患者PD-L1表达状况如何，纳武利尤单抗组的DFS获益均十分显著。如此高级别循证医学证据的出现，给了临床医生和患者极大的信心。作为国内首个且目前唯一获批用于尿路上皮癌术后辅助治疗的PD-1的抑制剂，纳武利尤单抗革新了尿路上皮癌术后辅助治疗的格局，树立了尿路上皮癌辅助治疗的新标准。刘涛教授认为，随着纳武利尤单抗临床使用经验的不断丰富，成功病例的不断增多，其在真实世界中的表现可能会更加亮眼，迈向尿路上皮癌治疗的新高峰。吕强教授补充道，对于高复发风险尿路上皮癌患者，术后是否需要辅助治疗、辅助治疗如何开展始终是困扰泌尿外科医生的一大难题。CheckMate-274研究的成功带来了很好的循证医学证据，临床医生有了治疗依据，患者也可以从辅助免疫治疗中获益，让我们期待后续研究数据的披露以及各中心小样本研究的总结带来更多的惊喜。方兴未艾免疫治疗引领尿路上皮癌治疗新风向在尿路上皮癌领域，以纳武利尤单抗为代表的免疫治疗已实现从晚期二线、晚期一线到术后辅助治疗的全面探索，展示出了良好的应用前景。王科教授表示，CheckMate-274研究的成功，为尿路上皮癌的辅助治疗提供了指导作用。随着免疫治疗的探索从晚期后线向局部晚期围术期治疗甚至疾病更早期覆盖，极大改变了尿路上皮癌的治疗格局。同时，免疫治疗的前移、与靶向和ADC等药物的联合使用，也是对现有保膀胱策略的有益补充与探索。王科教授谈到，免疫治疗已成为尿路上皮癌治疗领域的研究热点和关键一环。未来尿路上皮癌的治疗，也会与前列腺癌和肾癌一样，向着全程化、多元化、分阶梯的治疗方式转变。我们需要开展多层次、多学科的MDT综合诊疗，完善患者的全程管理，以最大化患者的临床获益。吕强教授指出，免疫治疗前移的策略非常正确。因为在疾病早期阶段，患者自身免疫状态较好，此时免疫治疗的疗效更好。像纳武利尤单抗这样有着充分临床证据获益的药物，通过不同方案的联合使用，可以为临床医生带来更丰富的治疗选择。随着未来研究的不断深入，相信我国尿路上皮癌的诊疗将会迎来全新的发展，尿路上皮癌患者的生存获益和生活质量都会得到进一步的提高。参考文献：1.XylinasE,etal.Predictorsofsurvivalinpatientswithsofttissuesurgicalmargininvolvementatradicalcystectomy.AnnSurgOncol.2013;20(3):1027-1034.2.lverG,etal.NeoadjuvantGemcitabine-CisplatinPlusRadicalCystectomy-PelvicLymphNodeDissectionforMuscle-invasiveBladderCancer:A12-yearExperience.ClinGenitourinCancer.2020:18(5):387-394.3.MadersbacherS,etal.Radicalcystectomyforbladdercancertoday-ahomogeneousserieswithoutneoadjuvanttherapy.JClinOncol.2003:21:690-696.4.HautmannRE,etal.Radicalcystectomyforurothelialcarcinomaofthebladderwithoutneoadjuvantoradjuvanttherapy:long-termresultsin1100patients.EurUrol.2012;61(5):1039-1047.5. 2022版CSCO尿路上皮癌诊疗指南.6.BellmuntJ,etal.IMvigor010StudyGroup.Adjuvantatezolizumabversusobservationinmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(IMvigor010):amulticentre,open-label,randomised,phase3trial.LancetOncol.2021Apr;22(4):525-537.7.DeanF.Bajorin,etal.Firstresultsfromthephase3CheckMate274trialofadjuvantnivolumabvsplaceboinpatientswhounderwentradicalsurgeryforhigh-riskmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(MIUC).JournalofClinicalOncology.202139:6_suppl,391-391.8.MatthewI.Milowsky,etal.Resultsfromtheextendedfollow-upinpatientswithmuscle-invasivebladdercancerintheCheckMate274trial.2023AUA.Abstractnumber23-9988.9. OhlmannCH,etal.ImmediateVersusDeferredChemotherapyAfterRadicalCystectomyinPatientswithpT3-pT4orN+M0UrothelialCarcinomaoftheBladder(EORTC30994):AnIntergroup,Open-label,RandomisedPhase3Trial.LancetOncol2015;16:76-86.EurUrol.2015Dec;68(6):1104-5.10. BirtleA,etal.Adjuvantchemotherapyinuppertracturothelialcarcinoma(thePOUTtrial):Aphase3,open-label,randomizedcontrolledtrial.Lancet2020Apr18;395(10232):1268-1277.原文转自公众号：医脉通肿瘤科https://mp.weixin.qq.com/s/MzCThn57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 上尿路尿路上皮癌，包括肾盂癌及输尿管癌，是一种发病率较低，但恶性程度较高的泌尿系统肿瘤。肾输尿管以及输尿管膀胱开口处袖套状切除术，也就是常说的半尿路切除术，是治疗上尿路尿路上皮癌的金标准。由于输尿管较长，手术区域涉及范围较大，传统手术需要两个长十多厘米的大伤口，术中还需变换体位，患者手术创伤大，术后恢复慢。腹腔镜手术的出现使得腰背部仅需几个小洞洞即可完整肾脏的切除，但在下腹部还是需要一个大切口来处理输尿管及膀胱开口处，依然需要术中改变体位，重新消毒铺巾，患者的创伤依然较大。一体位半尿路切除术的出现，就进一步降低了患者的创伤，并且无需变换体位，大大节省了整个手术的时间。2024年的开年，我科尿路上皮肿瘤治疗组就完成了5例机器人辅助一体位半尿路切除及1例腹腔镜一体位半尿路切除。与腹腔镜手术相比，机器人手术视野清晰，机械臂操作更为灵活，可兼顾肾脏的切除以及输尿管膀胱开口处的切除及膀胱创面的缝合，并且仅需一个大约6cm的伤口用于取出标本。一体位手术后患者的恢复更快，术后第一天即可起床活动，术后平均4-6天即可出院，是罹患上尿路尿路上皮癌患者的一大福音。

肾孟输尿管癌/尿路上皮癌的放射治疗曾辉医生按：目前已经全面进入精准放疗时代，很多县级医院IGRT-IMRT基本是标配；免疫治疗在输尿管癌中也大放异彩；化疗药物及抗血管生成治疗也显示较好的临床效果，热疗也与放、化疗联合应用取得事半功倍的效果，总之，多种手段合理运用的综合治疗非常重要。2023-08-04/W5(癸卯兔年六月十八於汉口)2015复旦中山医院参加腹盆部肿瘤放射综合治疗培训-曾辉曾辉博士谈：放化疗对肾盂输尿管癌（UTUC）的贡献放疗在肾盂输尿管癌（UTUC）中的价值-高危辅助放疗/晚期不能耐受化疗的挽救性放疗热疗与放射生物学/热疗与放疗肾盂癌曾辉博士参编-CACA指南之-神经保护免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）尿路上皮癌治-BGB-A317-204研究1例（女/78岁）输尿管/膀胱尿路高级别（G3）上皮癌根治性同步放化疗+免疫治疗-TOMO曾辉博士在301医院参加TOMO临床培训穿潜水衣/1例（男/5岁）B系急淋-全皮肤+全骨髓+海马保护全中枢+全淋巴结+睾丸保护-TOMO放疗湖北省临床重点学科建设单位-武汉市第六医院肿瘤科Renalandureteralcarcinompyelo-carcinomaandcarcinomaofureterPelvicUreteralCarcinoma肾孟输尿管癌（renalpelvicandureteraltumor）大多为移行上皮癌,可发生在上尿路集合系统的任何部位，从肾盏到输尿管膀胱交界处，肿瘤多见于成人,很少发生在40岁以下者,男性是女性的2~3倍。病变常见多发,近半数的病例可伴发膀胱移行细胞癌。肾盂或输尿管癌的病因尚未完全明了，但已知的可以导致膀胱癌的相关因素也都与上尿路上皮癌相关，如职业暴露，一些职业工人长期接触职业相关的致癌物，如苯、苯胺、2-奈胺、联苯胺等也同样会导致上尿路上皮癌。此外，与遗传因素、生活方式（如吸烟）、饮食习惯（如喜欢吃烤肉、熏肉或烟熏、腌制食物）、长期服用某些药物（如止痛片）、长期慢性刺激（如尿石）等有关。与膀胱尿路上皮癌有所不同的是巴尔干肾病（间质性肾炎）患者易患上尿路上皮癌，巴尔干肾病虽然无家族遗传性，但却有家族性发病的特点，这类患者所患肾盂输尿管尿路上皮癌多为低级别、多发，双侧患病患者约有10%。应用解剖观察肾的冠状切面,肾实质内辐射状分布杯口样收集系统,共有7~8个肾小盏,形似漏斗。在肾窦内,2~3个肾小盏汇合成一个肾大盏,再由2~3个肾大盏汇合形成一个肾孟。肾孟离开肾门向下弯行约在第2腰椎（L2）上缘水平逐渐变向与输尿管相移行。输尿管是成对的位于腹膜外位的肌性管道,约平第2腰椎（L2）上缘水平起自肾孟末端，终于膀胱。长为20~30cm,管径平均为0.5~1cm,最窄处口径只有0.2~0.3cm。全长分3部分,即输尿管腹部、输尿管盆部和输尿管壁内部。行经腰大肌前面下行至骨盆入口处,越过骼血管前方,经盆腔侧壁至膀胱,从膀胱底外上角向内下穿人膀胱壁,开口于膀胱三角。肾孟的区域淋巴结包括肾蒂淋巴结、腔静脉周围淋巴结、腹主动脉旁淋巴结和腹膜后巴结。输尿管的区域淋巴结包括肾蒂巴结、腔静脉周围淋巴结、骼血管(骼总、骼内、骼外）淋巴结、输尿管周围淋巴结和盆腔淋巴结。肾孟输尿管的淋巴引流系统呈弥散和节段性,主要引流至肾门淋巴结、腹主动脉旁淋巴结、腔静脉旁淋巴结、骼总淋巴结、骼内或骼外淋巴结。输尿管对射线的耐受性输尿管肿瘤的放疗均为半尿路切除术后放疗,很难观察到对输尿管全段的影响。盆腔肿瘤(前列腺癌、直肠癌和官颈癌)的放疗，放射输尿管损伤的报道几乎没有。有些肿瘤放疗后出现输尿管梗阻,也是肿大的淋巴结或肿瘤本身进展所致。在人体,约12.5Gy的术中照射（术中为单次照射）加上50Gy的外照射（分次照射/常规分割）即可引起输尿管梗阻。由于肾孟与肾实质在一起,我们未能得出肾孟对射线的耐受量,只能把肾孟等同于肾脏。但肾孟的细胞由移形上皮构成,其对射线的耐受应该同输尿管。流行病学上尿路移行细胞癌是少见的泌尿系统肿瘤,仅占肾孟肿瘤的7%和肾上皮恶性肿瘤的5%。多发年龄为50~60岁,男女比例为2~3:1。上尿路移行细胞为多中心肿瘤,超过/3的上尿路移行细胞癌患者发展成膀胱癌。由于肾孟输尿管和膀胱表面黏膜的胚胎发生同源性,许多肾孟输尿管上皮癌的流行病学特性亦与膀胱癌类似。城市人群、吸烟、肾孟结石、滥用止痛药(如乙酷氨基苯乙醚)等与本病发生相关。转移与复发特性上尿路移行细胞上皮癌表现为多中心病程,可以表现为多节段性肿瘤。输尿管上皮癌好发于远端1/3输尿管。上尿路上皮癌可以表现为局部侵犯,也可通过血行、淋巴转移,也可能发生肿瘤细胞在膀胱黏膜上的种植。原发肿瘤的病理分级与淋巴结转移相关。分化程度高的(1、2级)肿瘤很少出现淋巴结转移,分化程度低的(3、4级)出现淋巴结转移的概率明显升高。临床表现血尿是肾孟输尿管癌最常见的症状,70%~95%的病例都有肉眼或镜下血尿,大多表现为无痛性全程血尿。其次,8%~40%的病例可有腰部不适或隐痛。10%~20%的病例因肿瘤梗阻引起巨大肾积水时,腹部可扪及肿块。诊断要点1，病史大多病例都有无痛性全程肉眼血尿,伴或不伴腰部酸痛。2.脱落细胞学检查肾孟输尿管的肿瘤细胞脱落至尿液中,检出的阳性率较高。在逆行造影时,可通过冲洗或刷洗来作脱落细胞学检查。3.肾孟造影包括静脉肾孟造影和逆行肾孟造影。在造影片上出现充盈缺损为肾孟输尿管癌的特点。4.超声波检查肾孟癌表现为肾孟内低回声反射或强回声反射;伴有肾积水时,可有肾积水的超声表现,并能清晰显示肿瘤的形态。超声显示肾的皮髓质结构紊乱,说明肿瘤已侵及肾实质;肾轮廓不规则变形,提示肿瘤已累及包膜。当超声检查发现巨大肾积水时,应仔细检查梗阻部位有无肿瘤的发生。5.CT和MRI检查对于肿瘤的发现以及肿瘤性质的鉴别,CT和MRI检查相对于常规检查更具有优势。同时CT和MRI检查能清楚地显示肿瘤是否侵犯肾外组织及范围,能明确是否有区域淋巴结转移。临床分期美国癌症研究联合会(AJCC)2005TNM定义:原发肿瘤(T)Tx原发肿瘤无法确定T0无原发肿瘤Ta乳头状非浸润癌Tis原位癌T1肿瘤浸润上皮下结缔组织T2肿瘤浸润肌层T3肿瘤浸润超过肌层达肾周脂肪或肾实质(仅适用肾孟肿瘤)T3肿瘤浸润超过肌层达输尿管周围脂肪(仅适用输尿管肿瘤）T4肿瘤侵犯邻近器官或通过肾脏达肾周脂肪。区域淋巴结(N)Nx区域淋巴结无法评估。N0无区域淋巴结转移。N1单个区域淋巴结转移,且最大径＜2cm。N2单个淋巴结转移,最大径＞2cm,但＜5cm，或多个淋巴结转移,最大径＜5cmN3单个淋巴结转移,最大径＞5cm。远处转移(M)Mx远处转移无法评估M0无远处转移。M1有远处转移分期组织学分级Gx分级无法评估G1高分化G2中分化G3~4低分化或未分化病理肾盂输尿管癌90%移行细胞乳头状癌,鳞形上皮细胞癌和腺癌少见。中等分化的移行细胞癌多见,早期就可出现淋巴结转移和扩散,而肾孟输尿管鳞癌更易局部侵犯,故其局部复发率高。预后因素肿瘤的分期和病理分级仍是肾孟输尿管癌最重要的预后因素。Corrado报道肿瘤Ta、T1、T2、T3、T4的5年生存率分别为80%、83%、72%、51%、16%。Heney报道肿瘤局限于黏膜下层和肿瘤穿破肌层的两组病例5年生存率分别为82%~100%和0%~24%。Huben报道分化好的肿瘤(G1~2)和分化差的肿瘤(G3~4)中位生存期分别为91.1个月和12.9个月(P0.004)。在此组病例中,分化差的肿瘤(G3~4)术后局部复发率或淋巴结转移率为25.7%。复旦中山医院曾随访一组46例输尿管癌病例,T1~T2和T3~T4的5年生存率分别为54%和18%,显示本病总体生存率与临床分期明显相关(P0.002)。肿瘤细胞分化程度差,使转移率升高而生存率下降。Corrado报道分级为G1、G2、G3、G4的肿瘤5年生存率分别为83%、75%、52%、0%。其他一些报道结果也相仿。Charbit报道低分化肿瘤的淋巴结转移率高,90%的死亡病例为低分化肿瘤病例。多因素分析表明，除肿瘤分期和分级是肾孟输尿管肿瘤预后最重要的因素外，肿瘤细胞的DNA状态以及初诊时肿瘤是否多发也与预后相关。。治疗一、外科处理根治性手术切除是绝大部分肾孟输尿管移行细胞癌的首选治疗。手术范围包括切除Gerota筋膜内患侧肾脏、同侧输尿管全程及膀胱输尿管人口处膀胱壁锥形切除。但单纯手术其局部复发率仍较高，有时可达30%。保守手术可在某些分化好、分期早的单个肿瘤或对侧肾功能差或肾缺如情况下应用,而保守术后应该辅助放疗。保守性手术包括镜下电切术、部分切除术等。是否行淋巴结清扫尚无定论,但淋巴结阳性的病例远处转移风险高。二、放疗以往很少资料表明肾孟输尿管癌需行常规辅助放疗,放疗可能对T3、T4期肿瘤或淋巴结转移的病例有益。Brookland和Richter在一组回顾性分析中认为术后放疗使局部复发率降低。另外一些报道也得出相似的结论,分化较差的肾孟输尿管移行细胞癌辅助放疗可使局部控制率提高。在一组26例T3、T4或淋巴结阳性的肾孟输尿管癌病例中分组对照分析,其中17例单纯手术的有9例出现局部复发,而术后接受辅助放疗的9例仅1例部复发。多因素分析与局部复发相关因素有两个:一是肿瘤分级,二是辅助放疗。复旦中山医院放疗科曾对一组46例输尿管癌病例分组作回顾性对照分析,单纯手术和术后放疗两组些结果还有待较大的样本量来分析证实。局部复发率分别为55%和25%,显示术后放疗使局部复发率降低(P=0.036)。两组5生存率分别为26.6%和52.5%(P=0.43)，统计学上未有显著差异。同时我们发现单手术的22例患者中,有9例出现膀胱种植，因此术后放疗应包括膀胱在内的全尿路照射。放射技术肾孟输尿管癌的术后放疗，临床靶区应包括肾筋膜和输尿管全程以及同侧膀胱三角在内的膀胱壁,靶区同时也将主动脉旁或下腔静脉旁的淋巴结包括在内。对亚临床灶的治疗以1.8~2Gy/F的分割剂量、总量达45~50Gy为宜。对局部切缘阳性或局部晚期(如肿瘤穿透或淋巴结多个阳性)的病例,还应该缩野局部加量5~I0Gy。对不能切除（不愿意手术或医学原因不能手术者）或肉眼残留病灶,可能需要更高的治疗剂量。在这些需较高治疗剂量的病例中,应该设计包括斜野和侧野在内的多野照射,以降低周围正常组织结构的受量，减少正常组织的良反应。CT辅助三维治疗以及适形调强技术有助于放射靶区体积的设定。对于接受化疗的病例,可适当地降低肿瘤的放射剂量。治疗结果肾孟输尿管癌术后局部复发率较高,特别是那些肿瘤分化差或浸润深的病例,更易出班局部复发。目前有关辅助放疗的资料还很少。早期Brookland曾报道一组回顾性对照析,提示辅助放疗有助于本病的局部控制。9例接受术后放疗(中位剂量50Gy)和11例纯手术的病例比较,放疗组的局部复发率降低(11%:46%),而生存率提高(27%：17%）。Babaian也报道8例肾孟输尿管癌术后接受放疗(40~60Gy/4~6周)的病例,仅1例出现部复发。Cozad也认为肾孟输尿管癌术后接受辅助放疗的病例,其局部控制率和生存率较纯手术组得以提高。尽管这些结果显示术后放疗对肾孟输尿管癌的局部控制和生存率有益。但事实上对那些肿瘤分化差、浸润较深或出现区域淋巴结转移的病例,其预后仍然较差（曾辉医生按：化疗+免疫治疗目前已经大大改善这类患者的预后）复旦中山医院对46例肾孟输尿管癌病例也作了临床对照研究,术后辅助放疗24例,治疗剂量50Gy/25Fx,其中9例行局部肿瘤区域照射，15例行瘤床、区域淋巴结和膀胱全程照射。访结果显示前者出现1例局部复发和6例膀胱种植复发,而后者仅出现3例膀胱种植复发,两者局部控制率有显著差异(P=0.010)。22例单纯手术的病例中出现3例局部复发9例膀胱种植复发,与15例全尿路放疗病例比较,其局部控制率也有显著差异(P:0.036)。术后放疗组和单纯手术组5年生存率分别为52.54%和26.64%,统计学上无显差异(P=0.431)。这可能与本组病例的高远处转移率(35%)和样本量有关。Maulard-Durdux回顾性分析26例上尿路移行细胞癌术后辅助放疗病例，中位治疗量45Gy,其中8例仅行局部瘤床照射、3行区域淋巴结照射、15行瘤床和区域淋照射，将本组生存率与临床单纯手术组比较,作者认为辅助放疗并未提高本病的生存率，但木组病例的局部复发率仅为11.5%(3例复发),显示术后放疗对本病的局部控制有益。同时,本组病例出现远处转移率高达54%，提示我们应该考虑辅助系统治疗。放射反应及并发症肾孟输尿管癌的放射治疗不良反应及并发症与其他腹部盆腔肿瘤的放疗相似。不良反应包括患者出现恶心、呕吐、腹泻、腹部不适及阵发性痉挛。右侧尿路肿瘤患者放疗可能导致肝损伤。哥本哈根癌症治疗中心曾报道一组27例肾孟输尿管癌放疗结果:3例发生肝损伤而出现生化异常,3例出现十二指肠及小肠炎,6例出现十二指肠及小肠出血。9例肠道并发症患者中4例通过外科手术处理恢复,而5例死于相关并发症。本组病例采用每天2.5Gy大分割治疗，总量50Gy。上尿路肿瘤的放疗并发症发生率与放射总量、分割剂量和放射技术有关。CT辅助三维治疗计划可以使上尿路肿瘤放疗的并发症发生率明显降低。Stein报道一组56例接受术后放疗的病例,照射总量46Gy,仅3例(5%)出现明显的放射毒性反应,而这3例病例还是在应用CT辅助治疗前的病例中发生。另一组应用CT辅助治疗的12例患者，照射总量45Gy,而无1例发生远期并发症。问题与展望肾孟和输尿管癌是泌尿系统的少见肿瘤，治疗以根治性半尿路切除为主要手段,术后辅助放疗对局部控制率和生存率的提高已为越来越多的人所认识,但由于样本量的限制，对术后放疗疗效的认识尚未一致。另外肾孟输尿管癌的术后放疗的范围大,如何更有效避免周围正常组织的急性损伤和放射并发症的发生，是我们目前应该重视的问题。通过合理设计放疗靶区及CT辅助治疗技术,可有效解决上述问题。随着放疗技术的发展，相信放疗是肾孟输尿管癌的有效、合理的治疗手段。

输尿管癌是泌尿系统上皮内的恶性肿瘤，跟膀胱黏膜和输卵管黏膜以及肾的黏膜都是一类的上皮，输尿管黏膜或者输尿管的深层癌，它的平滑肌产生了一种恶性肿瘤，这种肿瘤，它的性状跟膀胱肿瘤的性状类似，但是恶性程度要比膀胱癌高。输尿管癌早期有什么症状？输尿管癌早期的症状就是无痛性的、间断的肉眼血尿，肉眼血尿在泌尿系统当中非常的常见，好多疾病都可以引起。除了肉眼血之外，还会有间断的腰部疼痛或者肾脏的积水，一旦出现这种情况，又出现肉眼血尿，又排除感染、结石、或者外伤畸形、结核等等这些情况，找不到其他的原因，就要考虑是否是泌尿系肿瘤。这个时候可以通过B超或者CT检查，还有尿液的脱落细胞学的检查，来排除输尿管是否有输尿管肿瘤。输尿管癌做CT可以看出什么？输尿管癌CT平扫表现为等密度的软组织影，其上的肾盂、输尿管为扩张、积水部分，到晚期输尿管癌可以突破输尿管壁而浸润性生长，与周围组织器官发生粘连和侵蚀，在增强CT上输尿管的肿瘤会呈现轻度增强的影像，平均密度可以达到46Hu。值得注意的是输尿管肿瘤有时会合并肾结石，所以不要满足于肾结石的诊断，要仔细观察。肾结石刺激输尿管壁形成的息肉，与输尿管肿瘤的浸润性生长还是有区别的。不过CT只能作为一个辅助诊断的标准，真正的确诊还是需要病理，例如找到肿瘤细胞或者输尿管镜取到活检。输尿管壁不像膀胱壁外面有很厚的一层肌层可以阻挡，输尿管外肌层非常薄，外面没有浆膜层，输尿管肿瘤早期就会沿着整个管壁扩散出来。一定要发现得早，如果局限在肌层以内，整个肾脏输尿管全长切除以后是可以得到治愈的。如果发现的时候肿瘤已经侵犯输尿管壁全层，甚至到了输尿管壁外。病人术后复发和转移的概率非常高，达不到治愈的目的。肾功能检查，主要关注哪些指标？常规的检查中，肾功能的检查大多采用血肌酐、血尿素氮、血尿酸三项，用于初步筛查肾功能。1、血肌酐血肌酐浓度可以反映肾小球滤过功能的情况。因为血肌酐是人体肌肉代谢的产物，正常情况下大部分都会被排泄掉，如果肾脏过滤功能出现问题，那么血液中留下的肌酐浓度就会偏高。2、血尿素氮血尿素氮是蛋白质的代谢产物，但它的浓度容易受到饮食、发热的影响，因此准确度不如血肌酐。尿素氮升高除了提示肾功能异常外，如果有发热、长期腹泻、甲亢、肥胖、高胆固醇血症等症状，也会出现尿素氮升高。3、血尿酸血尿酸的准确度则更低，通常不能被作为肾功能指标。那么肾功能检查中哪些指标更具意义呢？1、胱抑素C这种物质的生成量是比较恒定的，而且仅仅通过肾脏排泄。它对肾小球滤过率的情况更加敏感，能够较准确地判断肾功能是否正常。2、内生肌酐清除率这项指标反应肾脏清除肌酐的速度，而不受到其他食物或活动等因素的影响，所以能更准确地反应肾功能情况。3、肾小球滤过率血肌酐浓度的变化具有滞后性，由于肾脏具有很强的代偿能力，所以有些患者的肾脏功能已经有损，但血肌酐浓度仍然正常。而肾小球滤过率则能判断早期或轻度肾功能损害，是国际通用的判断肾功能的金标

输尿管癌属于排尿管道肿瘤，制定输尿管癌治疗方案需要结合患者肿瘤范围、恶性程度、患者的身体状况、医院的设备及主治医生擅长。没有转移的局限性肿瘤首先考虑手术切除肿瘤，标准的切除范围包括肿瘤这一侧的肾脏，属于大手术。肿瘤较小、恶性程度低及位于远端的输尿管癌也可以选择局部切除肿瘤。方法多采用微创手术，常用的有腹腔镜，还可以选择输尿管镜行腔内切除肿瘤，有些情况下，也可以选择传统的开刀手术。如肿瘤已全身转移，通常选择化疗，可以结合免疫治疗，如免疫检查点抑制剂。还可以选择抗体偶联药物等等。

发生在肾盂、输尿管的肿瘤称为上尿路肿瘤，而膀胱是下尿路肿瘤，肾盂输尿管的肿瘤叫UTUC，上尿路肿瘤指的是肾盂和输尿管的恶性肿瘤，危害比较大，上尿路肿瘤在早期没有任何症状，由于结石、感染长期刺激会容易形成肾盂和输尿管癌。患者在早期时没有症状，偶尔有人会有腰酸、腰部不适以及血尿，但大部分病人在早期往往没有症状，有症状之后可能是晚期。输尿管肿瘤转移风险、转移概率特别高，一旦出现转移，生活质量、生存期都会受到非常大的影响。所以输尿管肿瘤的危害非常大，一定要早期发现。