松果体瘤

在各种儿童脑肿瘤中，松果体肿瘤是手术难度较大、危险程度较高的一种肿瘤，比较常见的种类有：生殖细胞肿瘤、松果体细胞瘤、AT/RT、松果体母细胞瘤等。儿童松果体肿瘤很多需要手术切除治疗，如何更加微创手术全切肿瘤的同时，尽可能的保证患儿的生活质量，是我们目前努力的重点。儿童松果体肿瘤的手术，采用显微镜是比较传统的手术方式，也是目前国内绝大多数医院采用的方式。内镜手术是近年来开始逐渐采用的手术方式；显微镜手术，主流有三种手术方式：a，胼胝体入路；b，Poppen入路；c，幕下小脑上入路；胼胝体入路又可以继续分为胼胝体穹隆间入路和胼胝体脉络膜裂入路。胼胝体穹隆间入路是目前小儿神经外科医生采用较多的方式，手术切口位于额部，手术中需要分开胼胝体和穹隆，到达松果体区，其优点为肿瘤全切除率较高，缺点为需要分开双侧穹隆，手术后发生短期记忆丧失和认知功能障碍的概率较高；该入路是我们天坛医院最先采用，其后在全国广泛推广，对于安全切除儿童松果体肿瘤起到了积极的作用。但是近年来该入路在我科应用越来越少，胼胝体脉络膜裂入路已经基本取代了胼胝体穹窿间入路。胼胝体脉络膜裂入路，和穹隆间入路手术切口基本相同，目前对于三室偏后部肿瘤，例如丘脑肿瘤、松果体肿瘤，在我们天坛医院小儿神经外科，已经开始逐步取代传统的胼胝体穹隆间入路；因为手术方式的不同，分开穹隆，对于穹隆的损伤几乎是必然存在的，而且可能是双侧穹隆的损伤；而脉络膜裂是一个潜在的腔隙，穹隆损伤的可能性相对小一些，发生短期记忆障碍的可能性要小很多。我们的经验是，该入路的并发症要明显小于穹隆间入路，患儿的生活质量要一些。但是该入路对于手术技巧的要求略高一些，熟练掌握的医生较少。Poppen入路，手术切口位于枕部，其优点是切除肿瘤后才会进入第三脑室，对于脑室的骚扰较小；但是Poppen入路对于三室内结构和大脑内静脉的显示不如胼胝体入路；该入路对于偏向小脑方向较多的肿瘤，其优点较为明显；但是Poppen入路可能会损伤枕叶，导致视野缺损；该入路有一定的优点和缺点，目前使用也相对较多。幕下小脑上入路，切口在枕部，更加偏下，最大的优点是手术通道没有重要结构，上方是小脑幕、下方是小脑，对于松果体肿瘤是天然的优势；但其最大的缺点是由于采用显微镜，患儿要坐位和半坐位，麻醉风险较大，而且手术医生也要端起双臂，容易劳累和动作变形；最为关键的是由于小脑和小脑幕之间间隙狭窄，需要离断很多静脉，导致手术后小脑并发症较多，而且视野也很狭窄，难以操作；导致目前该入路在国内处于基本被废弃的状态；内镜手术（神经内镜旁正中幕下小脑上入路），是国内近年来开始逐渐应用的手术入路；如前述，幕下小脑上入路具有天然的优势，手术通道无重要结构，手术通道正好通向三室内和大脑内静脉的关键结构，但是显微镜很难利用好以上优势；a，内镜的出现，可以让患儿侧卧位即可满足手术要求；b，内镜可以从旁正中进入，避免了损伤小脑引流静脉和山顶结构，小脑损伤极为轻微；c，内镜抵近观察，光源在内镜头端，因此对于松果体附近血管损伤极为轻微，也保护了穹隆和四叠体的血液供应，所以手术后反应非常轻微。肿瘤周围极为细小的动脉，既往显微镜视野很难以保护，而在内镜操作下，显示的极为清晰，也可以得到保留，可以保证穹隆、四叠体等关键结构的功能。神经内镜旁正中幕下小脑上入路，在我们的经验，和显微镜的两个主要手术入路（胼胝体入路和Poppen入路）相比，具有出血少、手术时间短，手术后恢复快的优点；最为关键的是患儿认知功能障碍要明显少于显微镜手术，几乎无短期记忆丧失。我们认为该内镜微创手术尤其适合于儿童和青少年，在我们天坛小儿神外，我们采用内镜手术切除松果体区肿瘤，年龄最小手术的患儿已经达到2岁半左右。总结，内镜手术，更加微创，手术后认知功能恢复快，生活质量更好，目前已经开始逐步取代传统的显微镜手术，对于绝大多数儿童松果体肿瘤，应该是首选的手术入路。

超过17种肿瘤可发生在松果体区？治疗难度为何那么大？武汉市第六医院肿瘤一科|新面貌・新征程1例（女/14岁）双原发（松果体＆鞍区）生殖细胞瘤辅助放疗（术后化疗后）-TOMO放疗-来自-信阳目前的研究表明，松果体区是一个复杂的肿瘤“集中地”，已知有超过17种不同类型的肿瘤可以在此处发生。生殖细胞瘤是松果体区最常见的肿瘤类型，这种肿瘤在不同地区的发病率有显著差异：在美国和欧洲人群中占比约为21%至44%，而在日本人群中显著更高，达到43%至70%。紧随其后的是星形细胞瘤、畸胎瘤和松果体母细胞瘤。有趣的是，许多松果体区肿瘤并非单一类型，而是由多种细胞类型构成的“混合细胞型”肿瘤，其中生殖细胞肿瘤（GCT）、室管膜瘤和松果体细胞瘤尤为典型。此外，这些肿瘤有一个非常“讨厌”的特点，就是它们容易通过脑脊液进行“脱落转移”，这使得治疗和控制更加棘手。儿童和成人松果体区肿瘤的差异松果体区肿瘤在儿童和成人之间的发病率和类型分布存在显著差异。在儿童中，松果体区肿瘤较为常见，约占儿童脑肿瘤的3%至8%，而在成人中，这一比例要低得多。一项对36名年龄小于18岁的患儿进行的研究发现了多达17种不同的组织学类型的肿瘤，其中生殖细胞瘤仍然是最常见的，占据主导地位。在这些患儿中，共发现了11例生殖细胞瘤，7例星形细胞瘤，其余的18例属于其他15种不同类型的罕见肿瘤。这说明，尽管松果体区肿瘤类型多样，但某些特定类型在儿童中的发病率更高。成人松果体区肿瘤的特征相比之下，松果体区肿瘤在成人中的分布和类型有明显不同。松果体细胞瘤在年轻人和儿童中更为常见，而40岁以后，松果体区的肿瘤则更有可能是脑膜瘤或神经胶质瘤。这意味着，随着年龄的增长，松果体区肿瘤的性质和发病机制会有所改变。年长患者中，肿瘤往往更倾向于来源于大脑膜或胶质细胞，而非松果体细胞本身。临床表现在临床表现方面，松果体肿瘤通常是在非常规体检中发现的，患者往往在出现症状时，肿瘤已经相对较大，甚至已经导致脑积水。脑积水常引发一系列典型症状，比如头痛、呕吐、嗜睡、记忆力减退。对于婴儿，还可能出现头围异常增大，甚至癫痫发作等症状。另外，如果鞍上生殖细胞瘤（GCT）的患者可能出现尿崩症、视力受损，以及垂体功能减退的“三联征”，即这三个症状常同时出现，进一步加剧了病情的复杂性。脑脊液种植引起的脱落转移灶能够引起神经根病变和(或)脊髓病变。果体肿瘤不同类型、不同治疗和预后松果体肿瘤不同类型、不同治疗和预后1、松果体细胞瘤(WHO1级)松果体实质的一种罕见的、高度分化的WHOI级肿瘤，由统一的花环状的松果体细胞瘤细胞和(或)具有神经节分化的多形性细胞构成。通常会影响成年人(诊断时的平均年龄:43岁)。约占所有松果体实质肿瘤的20%。仅在松果体中发现。不会发生播散或浸润。5年生存率是86%~91%2、松果体中分化实体瘤(WHO2或3级)一种具有不同程度的临床和生物学行为的松果体肿瘤，恶性程度介于松果体细胞瘤和松果体母细胞瘤之间，由单一形态的圆形细胞组成，看起来比松果体母细胞瘤分化程度更高，排列成片状或小叶状。生物学行为的范围从WHOII级到IV级，但是尚未确定合格的组织学标准。诊断时的平均年龄为41岁。低级别的病变表现出频繁的局部复发和延迟复发，较高级别的病变可能会产生颅脑脊髓转移。Ki-67指数也是多变的。5年生存率是39%~74%3、松果体母细胞瘤(WHO4级)：一种恶性(WHOIV级)低分化胚胎性松果体肿瘤。小而不成熟的神经上皮细胞排列成片状，这些细胞具有高核质比，细胞核浓染，缺乏细胞质。Ki-67指数高(＞20%)。约占松果体肿瘤的35%。诊断时病人的平均年龄(17.8岁)比恶性程度低的肿瘤病人的平均年龄小。临床过程具有侵袭性。脑脊液转移常见。报道的中位生存期(最近的研究为4.1~8.7年)和5年生存期(10%~81%)差异很大。不良的预后因素包括:•诊断时存在播散【通过脑脊液细胞学检查和(或)脊髓MRI证实】。•病人年龄小。•手术部分切除。X射线放射治疗(XRT)似乎是一种有用的手术辅助疗法。4、松果体区乳头状肿瘤(WHO1或2级)一种位于松果体区的神经上皮性肿瘤，具有上皮样细胞组成的乳头状和实性区域，对细胞角蛋白(特别是CK18)具有免疫反应性。影响儿童和成人(诊断时的平均年龄:35岁)。生物学行为的范围从WHOI级到2级到3级，复发常见，但脊髓转移罕见。5年和10年生存率均为73%。5、松果体区脑膜瘤松果体区脑膜瘤是一种少见的颅内肿瘤，分级和预后与其他部位的脑膜瘤类似，但由于松果体区的特殊解剖位置，手术难度较大，可能影响预后。总的来说，松果体区脑膜瘤的预后因分级和手术效果不同而变化。对于良性I级脑膜瘤，若能完全切除，患者的长期生存率较高，复发率较低。而II级和III级脑膜瘤，由于生长速度快、恶性程度高，复发相对较高，需更为积极的术后治疗。松果体区肿瘤的手术治疗适应证：目前认为大多数肿瘤(除生殖细胞瘤最好用放疗外)都可行开颅手术切除。另一些则认为，只有下列约占25%的肿瘤适宜手术切除;1.对放疗不敏感(如恶性非生殖细胞瘤型GCT):占松果体区肿瘤的35%~50%(在非局限于儿童病人的病例研究中，该比例更高)。2.良性肿瘤(如脑膜瘤、畸胎瘤等)。3.包膜完整。4.注意:恶性GCT应不含转移征象(手术切除原发肿瘤对伴转移灶的病人无益)。5.松果体细胞瘤：建议手术切除+残余肿瘤立体定向放射外科(SRS)。可选方案1）直接手术：获取大量组织进行活检。良性病变可治愈。对无并发症的恶性肿瘤和生殖细胞瘤并非是最佳治疗方法。2）活检后行辅助治疗：恶性肿瘤和生殖细胞肿瘤的治疗方法。松果体肿瘤手术难度分析“地处深山老林“的松果体位于大脑深处，周围有着关键的神经结构和血管，就好比你得在一片迷宫般的森林里找到那个“苹果”，但这个苹果树周围全是电线杆子、稀有动物和密密麻麻的小溪小河。手术的时候，既要准确地找到目标，还不能在周围的丛林里“误踩地雷”，具体的分析如下：1、松果体与第三脑室·松果体位于第三脑室的后壁，因此手术需要特别注意第三脑室的完整性和功能。如果不小心损伤该区域，可能会导致脑脊液循环障碍，进而引发脑积水。第三脑室与脑脊液的流通密切相关，因此在手术过程中需要预防并发症，如急性或慢性脑积水。·松果体紧挨着第三脑室，脑脊液通过这里流动。如果操作不慎，这里可能就像个破裂的水坝，脑脊液到处乱窜——脑积水立马找上门，给病人带来不必要的麻烦。手术时得特别小心，不能让“水坝”受影响。2、松果体上方为胼胝体“通讯卫星”·胼胝体是连接左右大脑半球的重要结构，胼胝体压部位于松果体的上方。胼胝体的损伤可能导致两侧大脑半球之间的信息传递受阻，从而影响认知、语言和运动功能。因此，手术过程中需避开胼胝体压部，减少对其的影响。·松果体上方是胼胝体，这个家伙就像大脑两边半球之间的“通讯卫星”。一旦弄坏了，左右脑就会产生“信号不良”！所以医生们在这里都小心翼翼，生怕打断“卫星信号”。3、松果体两侧为“岗哨”丘脑·丘脑是脑内的重要感觉中继站，涉及许多感觉功能的传递。手术中丘脑的损伤可能会导致感觉异常、运动障碍甚至意识障碍。因此，必须避免直接接触和损伤该区域，以减少术后神经功能障碍的风险。·松果体两侧有两个“严守边境”的丘脑岗哨，它们专门负责把感官信息传递给大脑。手术时要是打扰了这些岗哨，感官系统就会“宕机”，病人可能会出现触觉、听觉、视觉问题——相当于给岗哨发错了命令，真是让人头疼。4、松果体向后下方突向四叠体池·四叠体池（四叠体区）包括上丘和下丘，它们是视觉和听觉通路的关键节点。手术时如果不慎损伤四叠体池，可能导致视觉、听觉功能障碍。因此，手术需谨慎操作，避免损伤这些结构。·松果体后面向下突出的地方叫四叠体池，它里面有视觉和听觉的重要节点。如果这块地盘被动了，病人的“眼睛”和“耳朵”可能会“罢工”。就像在音乐会里，突然灯光全灭，音响也坏了——场面尴尬至极。所以这部分，得“轻手轻脚”。5、大脑深部静脉的复杂性·松果体区周围的大脑深部静脉，如内大脑静脉、基底静脉和大脑大静脉，构成了手术的主要障碍之一。内大脑静脉和基底静脉汇合形成的大脑大静脉（Galen静脉）是脑内极其重要的血管结构之一，这些静脉是脑内主要的静脉引流系统，负责大脑大量区域的血液回流。手术时如果损伤这些静脉，可能引发严重的术中出血、脑缺血、脑水肿等并发症，甚至威胁生命。因此，保护这些深部静脉的完整性是手术成功与否的关键。·深藏在大脑里的静脉血管，简直就像在高速公路上修路——四周都是车流，稍微挖错了，可能就导致大堵车，甚至车祸。那些负责大脑血液回流的静脉简直是手术中的“红线”，不能碰！尤其是大脑大静脉，这可是一条主干道，要是损伤了它，手术难度一下子飙升，如处理不好，可遗留严重的后遗症。松果体区肿瘤位于颅脑的中心区，毗邻重要的神经及血管，手术风险及难度较大，且组织病理类型多样，治疗方式不一。松果体区肿瘤的放疗背景松果体区肿瘤的组织学类型可归纳为4类：1）生殖细胞源性，含生殖细胞瘤、畸胎瘤、胚胎细胞癌、绒毛膜癌等；2）松果体细胞源性，含松果体细胞瘤和松果体母细胞瘤；3）其它细胞源性，含胶质瘤、脑膜瘤等；4）囊肿，含单纯性囊肿和表皮样囊肿。其中生殖细胞瘤多见，达60%~80%。一般认为，生殖细胞瘤和松果体母细胞瘤对放射线高度敏感，可采用全脑照射加局部推量，总量DT45~55Gy为宜；松果体瘤、胶质瘤对放射线中度敏感或低度敏感，可采用局部照射，总量DT55~60Gy。畸胎瘤和囊肿则放疗无效，可手术治愈。在无法取得病理的情况下，可根据CT、MRI影像做出分析，如是囊性肿瘤则考虑行手术治疗；如为实质性肿瘤，可行诊断性放疗，进一步确诊。松果体区肿瘤的诊断性放射治疗诊断性放射治疗可以对是否对放射高度敏感的生殖细胞瘤作出正确和及时的临床诊断。若患者经诊断性放射治疗诊断生殖细胞瘤，则给予全中枢放射治疗，既可取得良好的治疗效果，而且避免了手术治疗可能的风险和后遗症，如颅内生殖细胞瘤全中枢放射治疗5年生存率文献报道可达90%以上，被认为是可以治愈的肿瘤。对于部分对诊断性放射治疗不敏感的患者，可排除生殖细胞瘤的诊断，及时改行手术治疗，由于疗程短和照射剂量低既不会造成手术延误，也不会对患者造成明显放射损伤。当然诊断性放射治疗应选用合适的放疗技术方法，即采用常规分割照射，这样才能够准确判断肿瘤是否对放射线敏感；而采用大分割方式，如立体定向放射治疗方式是不恰当的，因为大分割照射生物效应较强，会影响对放射敏感性的判断，可能误导临床诊断。不同地区和人种对放射高度敏感的生殖细胞瘤可能存在较大差异，文献报道在欧美地区松果体区肿瘤中近35%为生殖细胞肿瘤(germcelltumors(GCTs))，28%为松果体实质肿瘤(pinealparenchymaltumors)，32%为胶质细胞肿瘤，包括室管膜瘤和乳头状瘤等。而在亚洲松果体区肿瘤发病率明显较高，其中生殖细胞瘤约占松果体区生殖细胞肿瘤的一半以上，即约40%左右。Matsutani等的报道78例松果体区肿瘤病理分布为:生殖细胞瘤30.8%、畸胎瘤26.9%、绒毛膜癌2.6%、胚胎性癌1.3%、卵黄囊肿瘤3.8%、混合性肿瘤34.6%。我国尚无松果体区肿瘤病理分布资料的大宗统计报道。在我国内近10年手术治疗文献报道的汇总分析，结果与日本报道的数据相近生殖细胞瘤占34.5%；回顾性调查分析我国西部地区9家医院果体区肿瘤治疗资料，经统计得出松果体生殖细胞瘤占43.5%(见表4.3)，均是松果体区肿瘤中最多见的肿瘤类型。综上述，目前研究资料显示生殖细胞瘤占我国松果体区肿瘤的30%以上，是其最常见的肿瘤类型，诊断性放射治疗能够对其作出及时明确的临床诊断，通过放射治疗取得良好治疗效果，并能够避免手术的风险和后遗症，这部分患者受益显著。对于行诊断性放射治疗效果不明显患而言，由于诊断性放疗的照射范围小、剂量低、疗程短，严格规范治疗的情况下不会造成明显放射损伤与手术延误。故对松果体区肿瘤先行诊断性放射治疗是合理和恰当的，应给予推荐和推广。松果体区肿瘤不同放疗方案的探讨基于全脑全脊髓+局部加量放疗的毒性，研究者探索了缩减野放疗的可能性，如局部放疗、全脑室+局部加量放疗及全脑+局部加量放疗等。研究表明，局部放疗可导致更高的脑室复发风险，提示应将脑室纳入放疗范围。Li等报道了81例非转移性双灶性生殖细胞瘤患者，有7例复发，分别是局部放疗4例，全脑全脊髓放疗1例和全脑放疗2例，发现全脑或全脑室放疗与全脑全脊髓放疗组无病生存率相似（P=0.785）。因此，一些学者认为有限野放疗（如全脑或全脑室）可以取代全脑全脊髓放疗。全脊髓预防性放疗的重要性及可行性有学者认为脊髓照射有一定的必要性。Cho等通过分析仅接受放疗的81例颅内生殖细胞瘤患者，发现接受全脑全脊髓放疗的60例患者均未复发，所有复发都发生在接受局部（4/13）或全脑放疗（1/8）组中。与上述研究结果相似，另一项研究描述的12例行全脑全脊髓+局部加量放疗治疗患者中均未出现脊髓转移和复发，而使用全脑室照射或全脑放疗患者的脊髓转移率分别为25.0%（1/4）、33.3%（1/3）。Weksberg等分析了仅有双灶性病变（Ⅰ组，n=17）和双灶性病变伴脑室和/或脑脊液阳性（Ⅱ组，n=13）生殖细胞瘤患者，在Ⅰ、Ⅱ组中，接受缩小野放疗患者发生脊柱衰竭分别为2例、4例；而行全脑全脊髓放疗组均无复发及转移。以上研究再次证明，通过适当的全脑全脊髓放疗几乎可以实现100%的治愈率。因生殖细胞瘤具有易通过脑脊液循环播散、种植的特点，因此对于病灶局限者放疗范围应至少包括全脑室，推荐行全脑室/全脑+局部加量放疗或全脑全脊髓+局部加量放疗；而对于伴脑室和/或脊髓播散等多灶转移及脑脊液细胞学阳性患者应首选全脑全脊髓放疗。相比之下，非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤及松果体实质肿瘤因术后总有残留肿瘤细胞继续生长、扩散而致复发，故建议采用联合治疗，包括手术、化疗和放疗等，但预后相对较差，5年总生存率仅50%~80%。近期在ACNS1123和ACNS0122研究中，分别采用全脑放疗、全脑全脊髓放疗治疗NGGCTs，3年无事件生存率分别为88%、92%，虽然预后无统计学差异，但全脑放疗组均出现了椎管内复发。因此，对于一些预后较好的非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤患者，可以考虑进行全脑+局部加量放疗方案。建议预后不良的患者行全脑全脊髓放疗。对于松果体实质肿瘤，有文献报道，在低危和全切除术患者中采用放疗以及预防性全脑全脊髓放疗具有较好的局部控制和脊髓控制，能显著改善患者进展和生存结局。Lee等研究也进一步证实了接受放疗的恶性松果体实质肿瘤患者的预后显著优于未接受放疗者，并且认为对于中分化松果体实质肿瘤和松果体母细胞瘤，手术与放疗是最佳组合，可有效改善预后。虽有研究称，3岁以下患儿因其神经系统仍在发育，放疗易引起生长发育、智力、认知功能下降等。在Michalski等评估了未行全脑全脊髓放疗治疗后复发的髓母细胞瘤患者的预后，观察到有许多儿童复发。同样本研究中也有2例因未行全脊髓预防性放疗导致脊髓转移，最终死亡。当然，化疗+全脑/全脑室放疗也是一种选择，但有学者认为其对肿瘤的控制不如全脑全脊髓放疗，化疗代替不了放疗脊髓的作用，且其毒性反应如听力障碍及骨髓抑制等也不容忽视；并且一旦肿瘤出现复发和播散，所需放疗剂量会更高，再与之前放疗范围叠加，更易导致放射性脑损伤。总之，复发后再次治疗难度及强度都会增大，伤害也更大。目前推荐采用低剂量全脑全脊髓放疗。Kanamori等回顾性分析了经低剂量全脑全脊髓放疗治疗的15例复发性颅内生殖细胞瘤患者，在第一次复发后，7例接受24~30Gy挽救性全脑全脊髓放疗治疗，3例接受非全脑全脊髓放疗，5例仅接受化疗。结果显示全脑全脊髓放疗在首次复发后实现了更好的无复发生存率。王捷等长期随访了42例行低剂量的全脑全脊髓放疗的急淋白血病患儿，显示全组患儿智力及生长发育均未受影响。由此可见，全脑全脊髓放疗对松果体肿瘤预后的重要性，且具有一定的可行性。曾辉医生按：年龄不是放疗的绝对禁忌症！

治疗前男，9岁，因头痛伴恶心呕吐20余天入院。入院查体：神清，急性病容。头部磁共振显示：松果体区占位。抽血查HCG正常，血AFP18.52nh/ml（0-2.00）术前诊断考虑：松果体区占位：生殖细胞肿瘤可能性大。梗阻性脑积水。治疗中经儿童脑肿瘤多学科讨论后认为可以直接手术切除。遂实施开颅手术切除病变。手术采用经幕下小脑上入路，显微镜下全切除病变。病理为混合生殖细胞肿瘤。术后建议辅助治疗。出院时神清语利，四肢活动好。治疗后治疗后6月恢复良好。完成放射治疗。头部及全脊柱脊髓磁共振扫描未见复发。

枕下后正中入路切除松果体细胞瘤一例。肿瘤血供非常丰富，主要来自小脑上、大脑后分支和腹侧软脑膜供血。锐性分离，充分烧灼后分块切除。术后患者脑积水缓解，无神经功能损伤。个人感受：显微镜下分离，立体感和出血的控制性好；内镜下，对于如此深部的病变，视野较佳。

研究背景松果体母细胞瘤（Pineoblastoma）是一种罕见的侵袭性松果体区胚胎性肿瘤，主要影响儿童。历史上，由于松果体母细胞瘤在组织学上与其他中枢神经系统胚胎性肿瘤类似，此类肿瘤往往采用高危髓母细胞瘤和中枢神经系统原始神经外胚层肿瘤（CNS-PNET）的临床研究或治疗方案，缺乏具有针对性的方案。大龄儿童松果体母细胞瘤通常采用积极的手术切除、大剂量全中枢放疗（CSI）和基于铂类及烷化剂的化疗。婴幼儿则采用避免或推迟放疗的治疗方案，包括自体干细胞移植支持下的大剂量化疗等强化化疗方案。由于每项研究的患者数量过少，最佳治疗方案尚不明确。为克服患者人数不足的问题，研究者通常采用汇总（pooled）分析。欧洲儿童肿瘤学会（SIOP-E）和美国HeadStart组织报告了135名松果体母细胞瘤患者的汇总分析数据，结果显示4岁以下患儿的5年总生存率（OS）仅为12±4%，而4岁及以上无转移患者的5年OS达73±7%。该研究的结论是年龄、是否放疗和有无肿瘤播散转移是显著的预后因素。新近的基因组/表观遗传学整合分析显示，松果体母细胞瘤由5个核心的分子亚型组成，各亚型具有独特的临床特征和预后。由microRNA缺陷驱动的PB-miRNA1和PB-miRNA2亚型存在DICER1、DROSHA或Dgcr8改变。中分化的松果体实质细胞肿瘤（PPTID）的特征是存在KBTBD4基因的热点突变。上述三个亚型常见于年龄较大的儿童，在接受放疗的情况下预后较好（5年OS为60%~100%）。而PB-MYC/FOXR2和PB-RB1亚型以MYC-miR17/92-RB1轴改变为特征，通常见于婴幼儿，无法接受放疗。其预后不良，5年OS为0%~25%。上述研究强调了早期进行分子检测的重要性，但由于匹配的临床和分子数据相对有限，仍难以得出明确的临床结论。研究方法和结果2022年发表的一项研究是目前对儿童松果体母细胞瘤最大规模的汇总研究。研究者搜索了1993年至2018年发表的英文文献，并通过研究者获取原始数据。本研究共确定了89项研究和患者队列，共508名患者。其中纳入COG临床研究数据库的6项研究，包括POG-8633、CCG-921、CCG-99701、CCG-99702、CCG-99703和ACNS0332。另有9项已发表的队列和1项机构队列。经中央审查剔除重复数据和不完整数据后，共纳入16个队列的178名患者（表2，详见原文）。由于各国对婴幼儿的定义不同，本研究以北美和澳大利亚的定义为准，即3岁以下为婴幼儿。在178名患者中，49例小于3岁（27.5%）。＜3岁患者的男女比例为1.15:1，≥3岁患者的男女比例为0.92:1。52例在起病时即存在播散（29.2%），其中＜3岁16例（32%），≥3岁36例（28%）。年龄和是否存在播散无显著相关性。年龄和是否全切相关，肿瘤全切患者的中位年龄为9.2岁，未全切患者的中位年龄为4.6岁（P=0.0009）。未接受放疗患者的中位年龄为1.1岁，接受放疗患者的中位年龄为8.5岁（P＜0.0001），仅有1名≥3岁的患儿未接受放疗。图1：COG临床研究数据库中的6项研究，所有方案均在最大范围安全切除的基础上应用化疗±放疗（翻译自文，仅供参考）考虑到起病年龄与治疗方案密切相关，本研究将≥3岁和＜3岁的患儿分为两个队列进行单独分析。共40名＜3岁患儿可进行PFS分析，其中34名出现进展，中位随访时间9.9年（0.8-15.3年），5年PFS率为13.5%±5.1%，中位进展时间为4.8月。共108名≥3岁患儿可进行PFS分析，其中40名患者出现进展，中位随访时间为6.2年（0.3-36.3年），5年PFS率为60.8%±5.6%，中位进展时间为21月。共49名＜3岁患儿可进行OS分析，其中死亡40例（81.6%），5年OS估计值为16.2±5.3%；共122名≥3岁患儿可进行OS分析，其中死亡43例（35.3%），5年OS估计值为67.3±5.0%。图2：确诊年龄≥3岁和＜3岁患者的PFS和OS1、确诊年龄＜3岁组对于<3岁的队列，PFS和OS比较变量的生存曲线图如图3所示（详见原文）。单因素分析显示，男性患者的PFS和OS比女性患者更差。是否播散和切除程度与PFS或OS无显著相关。12名患者接受了自体干细胞支持的大剂量化疗，20名患者未接受，对PFS或OS无显著影响。是否接受放疗对PFS或OS无显著影响，没有足够数据评价放疗的时机或方式对预后的影响。CCG-921、CCG-99703和POG-8633研究中患者的5年PFS估计分别为28.6±13.9%、25.0±12.5%和0%。CCG-921和CCG-99703研究中患者的5年PFS优于POG-8633研究。上述研究中OS无统计学差异。回顾性分析的主要局限性是混杂因素，例如未能手术全切的患者接受放化疗的强度可能更大。在多变量分析中，发现男性患者的PFS较差（HR：3.93，p=0.0006）。性别与是否播散无关。其他因素之间无显著相关性。总而言之，3岁以下松果体母细胞瘤的预后较差。但有7名患者（7/49）的生存时间超过了5年。有2名患者出现肿瘤进展，但在最近一次随访时均生存。有4名患者存在肿瘤播散。所有患者均接受手术治疗，但仅2名达到全切。所有患者均接受化疗，其中3名患者（包括2名肿瘤播散患者）纳入CCG-99073研究接受大剂量化疗，未接受放疗。另有4名患者接受CSI。2、确诊年龄＞3岁组对于≥3岁的队列，PFS和OS的生存曲线如图4所示（详见原文）。PFS或OS与性别无关。存在肿瘤播散的患者预后较差，其5年PFS和OS分别为39.2±9.7%和49.8±9.1%，而不存在肿瘤播散患者的5年PFS和OS分别为72.4±6.2%和82.5±5.1%。确诊时存在播散疾病与较差的PFS和OS相关。是否全切与预后无关。是否接受大剂量化疗与预后无关。在CCG-921、CCG-99701和ACNS0332研究中患者的5年PFS分别为66.7±12.8%、58.5±10.5%和68.2±10.7%，5年OS分别为75.0±1.1%、75.6±9.1%和74.6±10.0%，无显著差异。讨论和结论本研究发现，确诊时＜3岁的松果体母细胞瘤患儿预后较差，5年OS仅为16.2±5.3%，这与既往研究是一致的。而确诊时≥3岁的患儿接受放疗（通常为全中枢36Gy）和多模式化疗，预后相对较好，5年OS为67.3±5.0%，特别是仅有局限性肿瘤的患者，5年OS可达82.5±5.1%。近期Liu等报告了美国StJude医院20例局限性松果体母细胞瘤患儿，均接受23.4Gy的全中枢放疗，5年PFS和OS均为100%。是否存在肿瘤播散是确诊时≥3岁的松果体母细胞瘤患儿的独立预后因素，存在播散者5年PFS和OS仅为39.2±9.7%和49.8±9.1%。本研究未能评价手术、放疗和化疗能否独立改善预后，但肿瘤全切与预后无关，这与其他存在播散的胚胎性肿瘤的研究结果一致。但这一结果仍需进一步研究，因为其来自单因素分析，且未全切肿瘤的患者可能接受了强度更大的治疗。另外，三项COG研究虽然治疗方案不同，但PFS和OS无明显差异。对于确诊时＜3岁的松果体母细胞瘤患儿，男性的PFS较差。研究表明，在预后不良的PB-MYC/FOXR2亚型中，男女比例为3.3：1，确诊的中位年龄为1.4岁。在确诊时≥3岁的队列中，性别与预后无关。引人注意的是，在7名长期生存的患儿中，有4名存在播散病灶。由于确诊时＜3岁的松果体母细胞瘤患儿预后较差，需要新的治疗方案。在这组患儿中，仅有13%（6/45）接受了肿瘤全切，而≥3岁组为36.5%（42/115）。由于肿瘤的体积和解剖部位，全切肿瘤具有挑战性，特别是对于2岁以下的婴幼儿。另外存在播散病灶的患儿往往不追求手术全切。但是在其他儿童CNS肿瘤，特别是髓母细胞瘤和室管膜瘤中，全切肿瘤（或近全切除）已被证实是关键的预后因素，切除程度往往决定了患者后续治疗的方式。因此研究者主张对儿童松果体母细胞瘤采取最大范围安全切除。虽然放疗对确诊时＜3岁的松果体母细胞瘤患儿无明显生存获益，但本研究中，7名长期生存的患儿有4名接受了放疗，3名患儿接受了一线全中枢放疗。放疗是多种胚胎性肿瘤的重要治疗手段，但由于放疗对婴幼儿大脑发育的重大影响，避免或延迟放疗策略一直主导着婴幼儿CNS肿瘤的治疗。对于婴幼儿松果体母细胞瘤来说，需要解决的问题是较差的预后究竟是由于肿瘤本身的性质，或者避免或延迟放疗导致的，或者兼而有之？在未来的前瞻性研究中，应考虑纳入放疗，特别是质子放疗等新技术，以平衡风险和获益。大多数婴幼儿的复发间隔很短（4.8月），应考虑在早期行放疗。本研究未能证明自体干细胞支持的大剂量化疗的生存获益。比较POG-8633、CCG-921和CCG99703研究的结果，可发现接受大剂量化疗的CCG-921和CCG-99703研究的患者的PFS结果优于强度较低的POG-8633研究。由于不同年龄层松果体母细胞瘤患儿的预后存在较大差异，因此未来的研究应基于年龄和分子分型进行风险分层。对于3岁以下患儿，最大范围安全切除仍是“金标准”，治疗的核心应包括强化化疗，考虑自体干细胞支持下的大剂量化疗，并将局部质子放疗纳入未来的前瞻性研究中。现有放化疗方案对确诊时≥3岁的局限性松果体母细胞瘤是有效的，但对于存在播散肿瘤的患儿需要新的治疗手段。参考文献：JR.Hansfordetal.Pediatricpineoblastoma:ApooledoutcomestudyofNorthAmericanandAustraliantherapeuticdata.Neuro-OncologyAdvances.2022,4(1),1-12敬请注意：本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状，请及时就医。另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。撰稿：赵赤审校：张俊平排版：郜志孟温馨提示：了解脑肿瘤化疗诊疗相关知识，可关注脑肿瘤化疗张俊平医生微信公众号：nzlhl-zjp出诊时间：周二上午、周四上午门诊预约电话：010-62856916010-62856788

松果体区肿瘤实验室检查包括脑脊液β-HCG、PLAP（胎盘碱性磷酸酶）和AFP水平，有助于鉴别各种生殖细胞肿瘤。当AFP升高时，应怀疑卵黄囊瘤和未成熟畸胎瘤；β-HCG升高提示绒毛膜癌，但胚胎性癌和生殖细胞瘤也可出现β-HCG升高（相对少见）。值得注意的是，当无AFP或β-HCG升高时亦不能完全排除生殖细胞瘤或胚胎性癌；在肿瘤全切前需获得术中冰冻切片病理结果以指导下一步手术。此外，有些混合性生殖细胞瘤可表达多种肿瘤标志物。

头颅MRI成像显示的松果体区囊肿通常以良性多见，诊断并不复杂。一般不需要积极治疗，只要定期随访即可。松果体囊肿大部分为良性病变；如果MRI上显示病灶体积进行性增大、病灶强化和发生出血卒中，提示为恶性肿瘤；而且后期脑积水的发生率较高，必须引起高度重视。

松果体区肿瘤患者最常见的临床表现为梗阻性脑积水引起的颅内压增高症状，包括头痛、视力障碍、认知障碍和步态异常。若为急性脑积水，反应迟钝或意识丧失症状更明显，并且需急诊脑脊液分流或引流。此外，患者可出现脑干或小脑受压表现，包括Parinaud综合征（中脑顶盖综合征），即双眼上视不能、眼睑收缩、集合性眼球震颤以及瞳孔光反射消失但调节反射存在；脑积水影响下丘脑而导致的内分泌功能障碍则罕见；有时，生殖细胞瘤侵犯第三脑室底部可引起尿崩症。1.中脑导水管受压→梗阻性脑积水→颅内压增高2.上丘破坏→双眼上视不能（Parinaud综合征）3.下丘损害→听力障碍4.小脑受压→共济失调5.内分泌症状：性早熟/发育迟缓，尿崩症（肿瘤播散）等