松果体瘤

枕下后正中入路切除松果体细胞瘤一例。肿瘤血供非常丰富，主要来自小脑上、大脑后分支和腹侧软脑膜供血。锐性分离，充分烧灼后分块切除。术后患者脑积水缓解，无神经功能损伤。个人感受：显微镜下分离，立体感和出血的控制性好；内镜下，对于如此深部的病变，视野较佳。

研究背景松果体母细胞瘤（Pineoblastoma）是一种罕见的侵袭性松果体区胚胎性肿瘤，主要影响儿童。历史上，由于松果体母细胞瘤在组织学上与其他中枢神经系统胚胎性肿瘤类似，此类肿瘤往往采用高危髓母细胞瘤和中枢神经系统原始神经外胚层肿瘤（CNS-PNET）的临床研究或治疗方案，缺乏具有针对性的方案。大龄儿童松果体母细胞瘤通常采用积极的手术切除、大剂量全中枢放疗（CSI）和基于铂类及烷化剂的化疗。婴幼儿则采用避免或推迟放疗的治疗方案，包括自体干细胞移植支持下的大剂量化疗等强化化疗方案。由于每项研究的患者数量过少，最佳治疗方案尚不明确。为克服患者人数不足的问题，研究者通常采用汇总（pooled）分析。欧洲儿童肿瘤学会（SIOP-E）和美国HeadStart组织报告了135名松果体母细胞瘤患者的汇总分析数据，结果显示4岁以下患儿的5年总生存率（OS）仅为12±4%，而4岁及以上无转移患者的5年OS达73±7%。该研究的结论是年龄、是否放疗和有无肿瘤播散转移是显著的预后因素。新近的基因组/表观遗传学整合分析显示，松果体母细胞瘤由5个核心的分子亚型组成，各亚型具有独特的临床特征和预后。由microRNA缺陷驱动的PB-miRNA1和PB-miRNA2亚型存在DICER1、DROSHA或Dgcr8改变。中分化的松果体实质细胞肿瘤（PPTID）的特征是存在KBTBD4基因的热点突变。上述三个亚型常见于年龄较大的儿童，在接受放疗的情况下预后较好（5年OS为60%~100%）。而PB-MYC/FOXR2和PB-RB1亚型以MYC-miR17/92-RB1轴改变为特征，通常见于婴幼儿，无法接受放疗。其预后不良，5年OS为0%~25%。上述研究强调了早期进行分子检测的重要性，但由于匹配的临床和分子数据相对有限，仍难以得出明确的临床结论。研究方法和结果2022年发表的一项研究是目前对儿童松果体母细胞瘤最大规模的汇总研究。研究者搜索了1993年至2018年发表的英文文献，并通过研究者获取原始数据。本研究共确定了89项研究和患者队列，共508名患者。其中纳入COG临床研究数据库的6项研究，包括POG-8633、CCG-921、CCG-99701、CCG-99702、CCG-99703和ACNS0332。另有9项已发表的队列和1项机构队列。经中央审查剔除重复数据和不完整数据后，共纳入16个队列的178名患者（表2，详见原文）。由于各国对婴幼儿的定义不同，本研究以北美和澳大利亚的定义为准，即3岁以下为婴幼儿。在178名患者中，49例小于3岁（27.5%）。＜3岁患者的男女比例为1.15:1，≥3岁患者的男女比例为0.92:1。52例在起病时即存在播散（29.2%），其中＜3岁16例（32%），≥3岁36例（28%）。年龄和是否存在播散无显著相关性。年龄和是否全切相关，肿瘤全切患者的中位年龄为9.2岁，未全切患者的中位年龄为4.6岁（P=0.0009）。未接受放疗患者的中位年龄为1.1岁，接受放疗患者的中位年龄为8.5岁（P＜0.0001），仅有1名≥3岁的患儿未接受放疗。图1：COG临床研究数据库中的6项研究，所有方案均在最大范围安全切除的基础上应用化疗±放疗（翻译自文，仅供参考）考虑到起病年龄与治疗方案密切相关，本研究将≥3岁和＜3岁的患儿分为两个队列进行单独分析。共40名＜3岁患儿可进行PFS分析，其中34名出现进展，中位随访时间9.9年（0.8-15.3年），5年PFS率为13.5%±5.1%，中位进展时间为4.8月。共108名≥3岁患儿可进行PFS分析，其中40名患者出现进展，中位随访时间为6.2年（0.3-36.3年），5年PFS率为60.8%±5.6%，中位进展时间为21月。共49名＜3岁患儿可进行OS分析，其中死亡40例（81.6%），5年OS估计值为16.2±5.3%；共122名≥3岁患儿可进行OS分析，其中死亡43例（35.3%），5年OS估计值为67.3±5.0%。图2：确诊年龄≥3岁和＜3岁患者的PFS和OS1、确诊年龄＜3岁组对于<3岁的队列，PFS和OS比较变量的生存曲线图如图3所示（详见原文）。单因素分析显示，男性患者的PFS和OS比女性患者更差。是否播散和切除程度与PFS或OS无显著相关。12名患者接受了自体干细胞支持的大剂量化疗，20名患者未接受，对PFS或OS无显著影响。是否接受放疗对PFS或OS无显著影响，没有足够数据评价放疗的时机或方式对预后的影响。CCG-921、CCG-99703和POG-8633研究中患者的5年PFS估计分别为28.6±13.9%、25.0±12.5%和0%。CCG-921和CCG-99703研究中患者的5年PFS优于POG-8633研究。上述研究中OS无统计学差异。回顾性分析的主要局限性是混杂因素，例如未能手术全切的患者接受放化疗的强度可能更大。在多变量分析中，发现男性患者的PFS较差（HR：3.93，p=0.0006）。性别与是否播散无关。其他因素之间无显著相关性。总而言之，3岁以下松果体母细胞瘤的预后较差。但有7名患者（7/49）的生存时间超过了5年。有2名患者出现肿瘤进展，但在最近一次随访时均生存。有4名患者存在肿瘤播散。所有患者均接受手术治疗，但仅2名达到全切。所有患者均接受化疗，其中3名患者（包括2名肿瘤播散患者）纳入CCG-99073研究接受大剂量化疗，未接受放疗。另有4名患者接受CSI。2、确诊年龄＞3岁组对于≥3岁的队列，PFS和OS的生存曲线如图4所示（详见原文）。PFS或OS与性别无关。存在肿瘤播散的患者预后较差，其5年PFS和OS分别为39.2±9.7%和49.8±9.1%，而不存在肿瘤播散患者的5年PFS和OS分别为72.4±6.2%和82.5±5.1%。确诊时存在播散疾病与较差的PFS和OS相关。是否全切与预后无关。是否接受大剂量化疗与预后无关。在CCG-921、CCG-99701和ACNS0332研究中患者的5年PFS分别为66.7±12.8%、58.5±10.5%和68.2±10.7%，5年OS分别为75.0±1.1%、75.6±9.1%和74.6±10.0%，无显著差异。讨论和结论本研究发现，确诊时＜3岁的松果体母细胞瘤患儿预后较差，5年OS仅为16.2±5.3%，这与既往研究是一致的。而确诊时≥3岁的患儿接受放疗（通常为全中枢36Gy）和多模式化疗，预后相对较好，5年OS为67.3±5.0%，特别是仅有局限性肿瘤的患者，5年OS可达82.5±5.1%。近期Liu等报告了美国StJude医院20例局限性松果体母细胞瘤患儿，均接受23.4Gy的全中枢放疗，5年PFS和OS均为100%。是否存在肿瘤播散是确诊时≥3岁的松果体母细胞瘤患儿的独立预后因素，存在播散者5年PFS和OS仅为39.2±9.7%和49.8±9.1%。本研究未能评价手术、放疗和化疗能否独立改善预后，但肿瘤全切与预后无关，这与其他存在播散的胚胎性肿瘤的研究结果一致。但这一结果仍需进一步研究，因为其来自单因素分析，且未全切肿瘤的患者可能接受了强度更大的治疗。另外，三项COG研究虽然治疗方案不同，但PFS和OS无明显差异。对于确诊时＜3岁的松果体母细胞瘤患儿，男性的PFS较差。研究表明，在预后不良的PB-MYC/FOXR2亚型中，男女比例为3.3：1，确诊的中位年龄为1.4岁。在确诊时≥3岁的队列中，性别与预后无关。引人注意的是，在7名长期生存的患儿中，有4名存在播散病灶。由于确诊时＜3岁的松果体母细胞瘤患儿预后较差，需要新的治疗方案。在这组患儿中，仅有13%（6/45）接受了肿瘤全切，而≥3岁组为36.5%（42/115）。由于肿瘤的体积和解剖部位，全切肿瘤具有挑战性，特别是对于2岁以下的婴幼儿。另外存在播散病灶的患儿往往不追求手术全切。但是在其他儿童CNS肿瘤，特别是髓母细胞瘤和室管膜瘤中，全切肿瘤（或近全切除）已被证实是关键的预后因素，切除程度往往决定了患者后续治疗的方式。因此研究者主张对儿童松果体母细胞瘤采取最大范围安全切除。虽然放疗对确诊时＜3岁的松果体母细胞瘤患儿无明显生存获益，但本研究中，7名长期生存的患儿有4名接受了放疗，3名患儿接受了一线全中枢放疗。放疗是多种胚胎性肿瘤的重要治疗手段，但由于放疗对婴幼儿大脑发育的重大影响，避免或延迟放疗策略一直主导着婴幼儿CNS肿瘤的治疗。对于婴幼儿松果体母细胞瘤来说，需要解决的问题是较差的预后究竟是由于肿瘤本身的性质，或者避免或延迟放疗导致的，或者兼而有之？在未来的前瞻性研究中，应考虑纳入放疗，特别是质子放疗等新技术，以平衡风险和获益。大多数婴幼儿的复发间隔很短（4.8月），应考虑在早期行放疗。本研究未能证明自体干细胞支持的大剂量化疗的生存获益。比较POG-8633、CCG-921和CCG99703研究的结果，可发现接受大剂量化疗的CCG-921和CCG-99703研究的患者的PFS结果优于强度较低的POG-8633研究。由于不同年龄层松果体母细胞瘤患儿的预后存在较大差异，因此未来的研究应基于年龄和分子分型进行风险分层。对于3岁以下患儿，最大范围安全切除仍是“金标准”，治疗的核心应包括强化化疗，考虑自体干细胞支持下的大剂量化疗，并将局部质子放疗纳入未来的前瞻性研究中。现有放化疗方案对确诊时≥3岁的局限性松果体母细胞瘤是有效的，但对于存在播散肿瘤的患儿需要新的治疗手段。参考文献：JR.Hansfordetal.Pediatricpineoblastoma:ApooledoutcomestudyofNorthAmericanandAustraliantherapeuticdata.Neuro-OncologyAdvances.2022,4(1),1-12敬请注意：本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状，请及时就医。另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。撰稿：赵赤审校：张俊平排版：郜志孟温馨提示：了解脑肿瘤化疗诊疗相关知识，可关注脑肿瘤化疗张俊平医生微信公众号：nzlhl-zjp出诊时间：周二上午、周四上午门诊预约电话：010-62856916010-62856788

松果体区肿瘤实验室检查包括脑脊液β-HCG、PLAP（胎盘碱性磷酸酶）和AFP水平，有助于鉴别各种生殖细胞肿瘤。当AFP升高时，应怀疑卵黄囊瘤和未成熟畸胎瘤；β-HCG升高提示绒毛膜癌，但胚胎性癌和生殖细胞瘤也可出现β-HCG升高（相对少见）。值得注意的是，当无AFP或β-HCG升高时亦不能完全排除生殖细胞瘤或胚胎性癌；在肿瘤全切前需获得术中冰冻切片病理结果以指导下一步手术。此外，有些混合性生殖细胞瘤可表达多种肿瘤标志物。

头颅MRI成像显示的松果体区囊肿通常以良性多见，诊断并不复杂。一般不需要积极治疗，只要定期随访即可。松果体囊肿大部分为良性病变；如果MRI上显示病灶体积进行性增大、病灶强化和发生出血卒中，提示为恶性肿瘤；而且后期脑积水的发生率较高，必须引起高度重视。

松果体区肿瘤患者最常见的临床表现为梗阻性脑积水引起的颅内压增高症状，包括头痛、视力障碍、认知障碍和步态异常。若为急性脑积水，反应迟钝或意识丧失症状更明显，并且需急诊脑脊液分流或引流。此外，患者可出现脑干或小脑受压表现，包括Parinaud综合征（中脑顶盖综合征），即双眼上视不能、眼睑收缩、集合性眼球震颤以及瞳孔光反射消失但调节反射存在；脑积水影响下丘脑而导致的内分泌功能障碍则罕见；有时，生殖细胞瘤侵犯第三脑室底部可引起尿崩症。1.中脑导水管受压→梗阻性脑积水→颅内压增高2.上丘破坏→双眼上视不能（Parinaud综合征）3.下丘损害→听力障碍4.小脑受压→共济失调5.内分泌症状：性早熟/发育迟缓，尿崩症（肿瘤播散）等

松果体区肿瘤是指位于松果体区的占位性病变，病理类型多样，主要包括生殖细胞肿瘤、松果体实质细胞肿瘤、胶质细胞瘤和其他类型细胞肿瘤和囊肿。而且在每一大类中，既有良性肿瘤又有恶性肿瘤，同时也可存在不止一种细胞构成的混合型肿瘤。由于该区域位置深在，空间狭小，器械操作存在困难，该区域手术是对神经外科医生的挑战。1.生殖细胞肿瘤（germcelltumor）生殖细胞瘤（germinoma）畸胎瘤（成熟、未成熟）绒毛膜癌卵黄囊瘤/内胚窦瘤胚胎性癌混合性生殖细胞肿瘤2.松果体实质肿瘤松果体细胞瘤松果体母细胞瘤3.神经胶质肿瘤（星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤等）4.其他类型肿瘤（脑膜瘤、皮样和表皮样囊肿等）

松果体囊肿临床较为少见，一般认为是先天变异或退行性改变，往往于ＣＴ、ＭＲＩ检查中偶然发现。临床上癫痫患者也经常发现松果体囊肿，那么松果体囊肿跟癫痫有关系吗？今天我们来看看松果体囊肿。松果体囊肿属松果体区非肿瘤性病变，无症状的良性松果体囊肿常见，尸检中发现率为21％一40％，MR的检出率为1．4％～4．3％。松果体囊肿常无明显的临床表现，但其中很小一部分由于增大的松果体对周围组织的压迫作用，可能会引起头痛、眼凝视麻痹、视乳头水肿、恶心、呕吐、晕厥、共济失调、脑积水、Ｐａｒｉｎａｕｄ综合征等神经系统症状，推测与松果体囊肿部分压迫中脑导水管致不同程度颅内压增高有关。松果体是内分泌器官，它主要分泌褪黑素，褪黑素的功能有三个方面①抑制性腺活动，防止性早熟②加强中枢抑制，促进睡眠③增强机体免疫力。但是褪黑素可以通过降低兴奋性递质谷氨酸和增强抑制性的ＧＡＢＡ能神经递质来调节神经元的电活动，进而对癫痫的发作有一定影响。松果体伴发癫痫的报道较少，2014年Raman等人报道一例松果体囊肿囊内出血伴发癫痫，此外中山医院报道过一例松果体囊肿伴发癫痫的病例，但是未得到证实。2018年ClinNeurolNeurosurg发表了一项前瞻性研究提示2006-2010年期间由于各种神经系统症状而在脑磁共振(MR)上检测到的92名松果体囊肿患者，其中29名患者患有癫痫。但是改文章仅统计了经过抗惊厥药物治疗后的结果，未行手术治疗，并不充分体现松果体囊肿与癫痫的因果关系。因此，松果体囊肿与癫痫的关系仍然需要大宗数据进一步证实或排除。

松果体囊肿一、       概述1.       松果体囊肿是松果体内充满液体的空间。2.       松果体几乎位于大脑的中心，负责与睡眠-觉醒周期相关的激素调节。3.       松果体囊肿很常见，约占人口的1-5%。4.       松果体囊肿是良性的，即不是癌肿。5.       有时磁共振检查需要静脉注射对比剂以区分松果体囊肿和松果体肿瘤。6.       松果体囊肿很少有症状；然而，当确实有症状时，也很难讲是否是松果体囊肿引起。7.       典型症状包括头痛、眼球运动问题、视力障碍和脑积水。二、       松果体囊肿需要手术吗？1.       很少有松果体囊肿需要手术。大多数患有囊肿的患者都进行了MRI检查，多是偶然发现的，不需要治疗。2.       大多数需要手术的患者的囊肿大于2厘米。3.       通常，需要进行MRI以查看是否存在顶盖受压——这是局部压力的迹象。4.       眼科检查有助于确定视力和眼球运动问题，并可以确定这些问题是否与囊肿有关。5.       如果需要进行手术，则可以通过内镜治疗，这是一种微创手术。手术过程中在囊肿上打一个洞，打通囊肿与大脑正常液体空间。另外也可以通过开颅手术切除囊肿。