髓母细胞瘤

复发性髓母细胞瘤（MB）的节拍化疗（MCT）武汉市第六医院肿瘤一科|新面貌・新征程鞘注（鞘内注射）和脑室内药物注射（ICV）药物的副作用曾辉博士谈：高压氧治疗（HBO）的临床应用髓母细胞瘤（MB）诊疗概述复发髓母细胞瘤MEMMAT方案节拍化疗（MCT）效果节拍化疗（metronomicchemotherapy，MCT）一、摘要1.约30%的髓母细胞瘤复发，尽管给予密集化疗，通常无法治愈。2.评估一种新的组合节拍抗血管生成方法（“MEMMAT-like”）五种口服药物，一种静脉抗血管内皮生长因子和鞘内治疗。3.于2006年至2016年间，29名首次或多次复发的患者，按照“MEMMAT样”治疗，证实总生存率的中位数明显高于之前的报道。4.截至2022年7月，9/29名患者在复发86-164个月后仍存活。5.主要是门诊治疗，耐受性良好。毒性可以控制。6.联合用药显著提高复发患者的总生存率和无进展生存率。二、MEMMAT治疗方案三、口服药1.沙利度胺片，为免疫调节药，用于控制瘤型麻风反应症。2.非诺贝特胶囊，降血脂药。3.塞来昔布，口服硬胶囊，具有独特的作用机制即特异性地抑制环氧化酶-2(COX-2)。炎症刺激可诱导COX-2生成，因而导致炎性前列腺素类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E2，引起炎症、水肿和疼痛。塞来昔布可通过抑制COX-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。4.依托泊苷软胶囊，适应症主要针对小细胞的肺癌以及恶性的淋巴瘤，此外它还扩大到一些白血病或者是恶性生殖细胞瘤，甚至对一些神经性母细胞瘤以及和横纹肌肉瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，胃癌和食管癌都有一定的疗效。5.环磷酰胺片有抑制身体肿瘤和抗癌的功效。6.最初的“5药”方案建议每周增加50毫克沙利度胺至24毫克/千克（最大1000毫克）的总剂量7.沙利度胺以3mg/kg的相同剂量开始服用，但出现麻木、刺痛和神经传导速度降低等副作用时，并未增加，而是降低。8.计划治疗时间为一年。9.如果出现反应，建议继续治疗第二年，10.不能口服依托泊苷和环磷酰胺，延长脑室内治疗间隔。四、脑室内治疗脑室内治疗包括依托泊苷（1岁以下患者0.25毫克，1岁以上患者0.5毫克），连续五天[51-53]，与脂质体阿糖胞苷（DepoCyte®）交替使用，每两周一次。具体剂量为：3岁以下25毫克，3至9岁35毫克，9岁以上35至50毫克，同时口服地塞米松以预防化学性脑膜炎。在该队列完成后不久，脂质体阿糖胞苷的生产停止，改用每周一、四、八、十一天两次的阿糖胞苷水溶液，剂量为：1岁以下16毫克，1至2岁20毫克，2至3岁26毫克。为避免与苄醇相关的潜在毒性，使用了ETO-GRY®（Teva,Ulm,Germany），其中含有依托泊苷和乙醇、macrogol300、聚山梨酯80和柠檬酸。存活的患者以粗体和高亮显示。缩写：RT，放射治疗；CT，化疗；HDCT，高剂量化疗；Lth，鞘内；VP分流，脑室腹腔分流；LCA，大细胞间变性瘤；NA，不可用；NE，不可评估（缓解CR，完全缓解；PR，部分缓解；SD，疾病稳定；PD，疾病进展；CCR，持续完全缓解；DOD，死于疾病；DOC，死于其他原因；AWD，带病存活；§，再照射和伽玛刀；＃，第二次复发；，未使用口服依托泊苷和环磷酰胺；，仅使用贝伐珠单抗；，在复发时；+，正在进行中。最佳反应为CR（11）、PR（8）、SD（5）、PD（4）。中位随访时间为29.5个月，存活患者的中位追踪时间为135.2个月。3y-OS为48.3±9.3%，5y-OS为34.5±8.8%；3y-PFS为42.0±9.5%，5y-PFS为29.4±9%；3y-EFS为34.5±8.8%，5y-EFS为24.1±7.9%（图1-3）。截至2022年7月，9/29例患者在复发后存活86至164个月，5/9名幸存患者（病例1、2、3、8和23）目前在复发后96至164个月中处于持续完全缓解状态。在60个月时的OS：G3组：60.0%±21.9G4组：31.3%±11.6中位OS：G3组：未达到G4组：42.8个月（四分位数范围14.7-71个月）p值=0.436在60个月时的EFS：G3组：80.0%±17.9G4组：22.6%±11.3中位EFS：G3组：未达到G4组：22.1个月（四分位数范围8-36个月）p值=0.216对21例非WNT/非SHH患者，5y-OS在G3组为60.0±21.9%，G4组OS为31.3±11.6%。中位OSG3组未达到，G4组为42.8个月（14–71）。G3和G4组的5y-PFS分别为80.0%±17.9和22.6%±11.3。中位PFSG3组未达到，G4组为22.1个月（8–36）（图4和5）五、结论1.总之，与之前的报道相比，根据MEMMAT策略的抗血管生成治疗增加了复发性髓母细胞瘤患者的中位OS和PFS，并可能导致部分患者的长期生存。2.与之前的大多数报告相比，本研究没有显示MB组3肿瘤患者的复发后生存率低于MB组4。3.遵守方案，包括脑室内治疗，似乎很重要，增加局灶性放疗可能有助于预防晚期复发。4.需要进一步研究以确定相应MB组中的特定分子特征，该特征传达了对这种特定抗血管生成节拍器方法的敏感性，并可能为未来的修改提供信息

1.髓母细胞瘤的起源与特性起源：髓母细胞瘤起源于胚胎性肿瘤，由小脑部位的神经元细胞残余发展而来。特性：髓母细胞瘤是中枢神经系统胚胎肿瘤和高级别儿童肿瘤的一种，恶性程度高，生长速度快，且易通过脑脊液循环播散。2.髓母细胞瘤播散的常见部位小脑内部：髓母细胞瘤起源于小脑，因此播散时首先会浸润小脑内部的周围组织。脊髓：尤其是马尾部，是髓母细胞瘤播散的常见部位之一。肿瘤细胞可沿脑脊液循环播散至脊髓，导致脊髓功能受损。大脑表面与脑室：髓母细胞瘤的肿瘤细胞也可播散至大脑表面和脑室等部位，进一步影响大脑功能。颅外转移：极少数情况下，髓母细胞瘤可通过血行转移到身体的其他部位，如肺及骨骼等。3.髓母细胞瘤播散的症状与影响颅内压增高：肿瘤播散导致脑脊液循环受阻，引起颅内压增高，表现为头痛、恶心、呕吐等症状。小脑功能障碍：播散至小脑部位的肿瘤导致小脑功能受损，表现为共济失调、步态不稳等症状。脊髓功能受损：播散至脊髓的肿瘤导致脊髓功能受损，表现为背部疼痛、行走困难、大小便失禁等症状。其他症状：如面瘫、饮水呛咳等，可能与肿瘤播散至特定部位有关。4.髓母细胞瘤播散的诊断与治疗诊断：通过MRI、CT等影像学检查手段，结合脑脊液细胞学检查和组织病理学检查，可明确髓母细胞瘤的诊断及其播散情况。治疗：治疗包括手术切除肿瘤、放疗和化疗等。对于播散的肿瘤，可能需要进行综合治疗，以减轻症状并提高患者的生活质量。

髓母细胞瘤播散的特征主要包括：颅内压增高，表现为头痛、恶心、呕吐等症状。小脑功能受损，出现共济失调、步态不稳等症状。肿瘤可沿脑脊液循环播散至大脑、脊髓等部位，导致相应部位的功能障碍，如背部疼痛、行走困难、大小便失禁等。少数患者可能出现面瘫、饮水呛咳等特殊症状。以上即为髓母细胞瘤播散的主要特征。

1.中西医结合治疗髓母细胞瘤的基本原则西医为主，中医为辅：髓母细胞瘤的治疗通常以西医的手术、放疗和化疗为主，中医则作为辅助治疗手段，旨在调节患者身体机能，减轻西医治疗的副作用。个体化治疗：根据患者的具体病情、身体状况和治疗反应，制定个性化的中西医结合治疗方案。2.中西医结合治疗髓母细胞瘤的具体方案手术+放化疗+中药：对于早期髓母细胞瘤患者，手术切除肿瘤后，结合放疗和化疗进行巩固治疗。同时，可服用中药如八珍汤、四君子汤等，以益气补血、健脾开胃，减轻放化疗的副作用。针灸+中药+生活调理：对于中晚期或不宜手术的患者，可采用针灸疗法缓解疼痛、改善睡眠等症状，同时结合中药治疗和生活调理，提高患者的生活质量。3.中西医结合治疗方案的优缺点优点：中西医结合治疗髓母细胞瘤能够发挥西医在肿瘤治疗方面的优势，同时利用中医的整体观念和个体化治疗原则，调节患者身体机能，减轻治疗副作用，提高生活质量。缺点：中西医结合治疗需要跨学科合作，对医生的要求较高。4.治疗效果与注意事项治疗效果：中西医结合治疗髓母细胞瘤的效果因个体差异而异。早期患者通过手术+放化疗+中药的综合治疗，有望获得较好的预后。中晚期患者则可通过针灸+中药+生活调理等方式，提高生活质量，延长生存期。注意事项：中西医结合治疗髓母细胞瘤时，应密切关注患者的病情变化，及时调整治疗方案。同时，患者应保持良好的心态和营养状态，积极配合治疗。此外，选择正规的医疗机构和专业的医生进行治疗也是至关重要的。

以下经典方剂可用于髓母细胞瘤的中医治疗：含生地、熟地、山萸肉等的方剂：包括生地、熟地各10克，山萸肉15克，山药、泽泻、云苓等多种药材。含生石决明、生鳖甲等的方剂：有生石决明、生鳖甲、丝瓜络等多种药材。含石斛、夏枯草等的方剂：包括石斛、夏枯草、元参、旱莲草等多种药材煎取汁加蜂蜜熬成膏。含虫草、猪苓等的方剂：涵盖虫草、猪苓、明党参、桑寄生等多种药材。请注意，这些方剂需要在医生指导下使用。

髓母细胞瘤国际最先进的治疗方案包括：显微手术切除：利用显微手术技术提高切除的精准度，尽可能保留神经功能。质子放射治疗：相比传统放疗，质子治疗的不良反应发生率和辐射毒性更低。化疗药物组合：多种化疗药物组合使用，以增强疗效并延缓肿瘤生长。自体造血干细胞移植：针对高危患者，作为放疗或化疗的辅助治疗手段。基因治疗：针对特定基因变异的基因治疗正在研究中，有望为部分患者提供新的治疗选择。免疫治疗：包括肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂等，通过激活患者免疫系统来识别和攻击髓母细胞瘤细胞瘤中医的辩证治疗对髓母细胞瘤非常有效请注意，具体治疗方案需由医生根据患者病情制定。

对髓母细胞瘤效果较佳的化疗药物有多种，包括但不限于：顺铂或卡铂环磷酰胺类药物长春新碱类药物司莫司汀福莫司汀通常，医生会根据患者的具体情况，将其中两种或三种药物组合使用，以提高治疗效果。请注意，具体用药方案需由医生结合临床经验和患者检查结果来确定。

以下人群易患髓母细胞瘤：儿童：尤其是4~7岁的学龄前或学龄期儿童，且男性发病率约是女性的1.5倍。有家族遗传史的人：如果家族中有髓母细胞瘤病史，患病风险可能会增加。父母长期接触污染环境的婴幼儿：包括化学污染和辐射污染，可能会导致胎儿中枢神经系统细胞的异常分裂。母亲孕期有不良生活习惯的儿童：母亲在怀孕期间维生素C、钙、铁等元素缺乏，或吸烟、饮酒等，可能增加儿童出生后患髓母细胞瘤的风险。长期暴露于电离辐射的人群：如经常接受CT检查的人。哮喘患者：长期服用哮喘病药物可能会增加患病风险。请注意，以上只是髓母细胞瘤的高发人群，并非绝对会患病。如有疑虑或相关症状，请及时就医。

26岁，男性。2018年行小脑半球占位，术后病理报髓母细胞瘤，行放疗、化疗。2023-06患者出现头痛，喷射性呕吐，头颅MRI提示右侧小脑半球肿瘤复发，2023-08再次手术，术后再次放疗。2月余前感右颈部淋巴结肿大，1月前出现后背及大腿内侧持续性疼痛。2024-07行PET-CT示术区未见明确肿瘤复发征象、右侧颈深间隙、右侧颌下、右侧锁骨上窝、右侧颈后三角区及右后颈部多发淋巴结转移；全身多发骨转移。颈胸椎管内多发转移。脑脊液细胞学阳性。复查MR结果如下：给予顺铂+依托泊苷+替莫唑胺+贝伐单抗+地舒单抗，鞘内注射甲氨蝶呤治疗，2周期后治疗评估部分缓解，4周期后评估持续缓解。目前恢复正常生活工作。

髓母细胞瘤是儿童最常见的颅内恶性肿瘤。多发生于小脑，可侵犯到第4脑室,沿脑脊液播散到脊髓和颅内。 髓母细胞瘤的标准治疗是手术、放疗、化疗的综合治疗。手术要最大程度地切除肿瘤，同时要最大程度地保存正常的脑组织功能。放疗要进行全脑全脊髓的放疗。化疗可以采用“DDP+VCR+CCNU”或“DDP+VCR+CTX”方案，疗效相近，副作用有所差别。 经过规范治疗，目前标危患者的5年生存率超过80%，高危约60%。 尽管髓母细胞瘤疗效较好，但仍有一部分病人会复发。 复发病人特征 ◆复发率： 复发率大小跟患者诊断时的年龄有关。3岁以上发病的患者复发率约20%，3岁以下则30~40%。 不同年龄复发率的差异非年龄本身所致，而是因为不同年龄的一线治疗不同所致。 ◆复发时间： 髓母细胞瘤患者复发的中位时间是诊断后的1~2年。其中3岁以下比3岁以上的相对较早，高危早于标危。 复发时间还与分子分型有关，G4型复发较晚，G3型进展迅速。 此外，远期复发少见，但10年以上复发的病例也有报道。 ◆解剖特征： 髓母细胞瘤患者复发时，约60%在原来肿瘤的部位复发，约80%会发生转移。转移常为多灶性，多累及软脑膜、软脊膜和蛛网膜下腔。 复发部位还与分子分型有关，SHH型在原来部位复发多见，G3和G4型则转移复发多见。 ◆复发后生存： 髓母细胞瘤复发后的中位生存期仅约1~2年。与分子分型也有关，G4型及WNT型复发后生存时间更长。 最近有研究报道了93例复发的髓母细胞瘤，尽管经过积极的治疗，5年总生存率仅约8%，预后很差（Cancers,2022）。 复发后治疗进展 髓母细胞瘤复发后的治疗也是以手术、放疗、化疗为主，根据首次治疗及复发情况来选择。 ◆手术： 总的来说，复发后再次手术获益低。其中在后颅窝局部的复发获益最大，可以迅速解除压迫，缓解症状。 手术还可以重新活检进行鉴别诊断，看看是否髓母细胞瘤复发还是并发了其他肿瘤，例如胶质瘤。 手术还可以获得肿瘤组织，做基因检测，指导治疗。 ◆放疗： 既往未接受过放疗的病人，复发后参考初治高危患儿进行放疗，获益大。 对于既往已接受过放疗者，再次放疗仍有获益。因为现在放疗技术发展较快，很多新技术可以应用于临床。 与广泛转移的患者相比，仅有局部复发者获益相对较大。 ◆化疗： 复发后仍需化疗，一般采用含伊立替康、替莫唑胺、依托泊苷、卡铂等方案，确定能改善生存。 目前资料显示，自体造血干细胞移植支持下的大剂量化疗对复发髓母细胞瘤疗效差，毒性大，不建议使用。 ◆节拍化疗和鞘内化疗： 节拍化疗即小剂量化疗药联合非化疗药物频繁给药，起抗肿瘤血管生成、调节免疫微环境等作用。鞘内化疗是把药物注入脑脊液里进行化疗。 最近，欧洲研究有项研究采用“沙利度胺/塞来昔布/非诺贝特”与“环磷酰胺/依托泊苷”交替口服，静脉注射贝伐珠单抗，脑室内交替注射依托泊苷和阿糖胞苷，治疗了40例复发的髓母细胞瘤患者。全组的5年无进展生存率为24.6%，而一线治疗后超过一年才复发的患者5年无进展生存率高达66.7%，是值得推荐的挽救治疗方法（JAMAONCOL,2023）。 ◆靶向治疗： •贝伐单抗： 美国儿童肿瘤组（COG）的一项随机对照研究，在“伊立替康/替莫唑胺”化疗的基础上加用抗血管的贝伐单抗，疗效得到明显提高（PediatrBloodCancer,2021） •Smoothened蛋白抑制剂： 分子分型为SHH型的患者Smoothened蛋白表达率较高，有研究将Smoothened蛋白抑制剂索尼吉布（sonidegib）或维莫德吉（vismodegib），能提高疗效。 •细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂： 有研究显示，CDK抑制剂瑞博西尼（ribociclib）对所有非WNT型的复发髓母细胞瘤有效。 ◆免疫治疗： •PD1抑制剂： SHH型的髓母细胞瘤的PD1表达和浸润免疫细胞数量都较高，适合使用PD1抑制剂进行免疫治疗。而其他类型因这些指标表达较低，不建议使用。 •CAR-T： 在G3型髓母细胞瘤的动物模型研究发现，将A型肝配蛋白受体2（EphA2)单特异性CAR-T细胞注入脑室，能有效杀灭肿瘤细胞。 •脑室内放射免疫治疗： 髓母细胞瘤也有神经节苷酯（GD2）的表达，将131I标记的GD2单抗3F8进行脑室注射有效。 而Lu-DTPA-omburtamab靶向髓母细胞瘤的免疫检查点共抑制受体B7家族的成员B7-H3，脑室注射有效。 总之，复发髓母细胞瘤预后很差。目前已有越来越多的新疗法涌现出来，将来有可能为髓母细胞瘤复发患者带来新的希望。