胎儿水肿

一、概述胎儿水肿是指过多的液体积聚在胎儿1个或2个以上组织间隙或体腔内。胎儿水肿表现为腹水、胸腔积液、心包积液和皮肤水肿等，同时与羊水过多和胎盘水肿有相关性。水肿不是一个独立的疾病，是一种多种因素导致的复杂的病理过程。胎儿水肿分为2种类型，免疫性水肿和非免疫性水肿(NIHF)。免疫性胎儿水肿包括母子Rh因子不合或ABO溶血、地中海贫血等所致.。近年来，随着产科诊断水平的不断提高及应用抗RhD血清预防Rh血型不合溶血病的治疗，免疫性胎儿水肿发病率已明显降低，非免疫性因素成为引起胎儿水肿的主要原因。非免疫性胎儿水肿因不同的条件、不同检查方法等影响，发病率和病死率报道不一。非免疫性水肿占胎儿水肿病例的90%左右，死亡率仍然很高。非免疫性因素包括心脏畸形、染色体异常、淋巴回流受阻、双胎输血综合征、先天性代谢异常及宫内感染等。近年来，有学者提出第三种类型，暂时性特发性胎儿水肿,发生在妊娠晚期，主要表现为胎儿腹水,但出生后腹水会自然消失，胎儿没有明显结构异常。目前，尚有约44%的胎儿水肿原因不明，预后多数较差。二、胎儿非免疫性水肿的原因1.心血管原因 占20%，是最常见的病因。由于心衰或静、动脉血流受阻，增加流体静力压，导致水肿。很多血管因素导致宫内胎儿心衰，最常见先天性心脏或大血管畸形。少见胎心律紊乱导致水肿。完全心传导阻滞者不发生水肿，如并发严重心脏缺陷，则可发生。腔静脉血栓和后腹膜纤维化也可梗阻心脏血流，使心排出量减少。先天肺囊腺瘤、肺分离、膈疝或纵隔畸胎瘤等，同样梗阻血流。分流术可导致水肿，由于高排出量心衰所致；可发生在大血管瘤、胎盘绒毛膜血管瘤或寄生的双胎病例。预后较差，胎儿和新生儿死亡率高达92%。2.染色体异常 约占13%，染色体原因为第二位。产前NIHF最常见的原因为染色体非整倍体异常，发生胎儿水肿的孕周较早。有些染色体病引发水肿的原因尚不明，并发染色体病的畸形，可能是胎儿水肿的原因。3.胎儿贫血 包括先天遗传性(如血红蛋白病)以及后天获得性(胎-母输血等)贫血，在血红蛋白病中，最常见病因为纯合子α-地中海贫，导致心衰；Hb-Bart高氧亲和力，引起毛细血管壁缺氧及全身组织损害；广泛的骨髓外红细胞生成使肝功不良，因此娶儿胶体渗透压很低。慢性严重胎儿贫血，导致高排出量心衰和低氧毛细血管床损害，使其渗透性增加而致胎儿水肿。预后较差。4.感染性因素 占全部病因的5%~10%。感染原因宫内细菌或病毒感染可引起胎儿水肿，可是多器官衰竭或全身性内皮损害。引起胎儿水肿的微生物有链球菌、螺旋体、巨细胞病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒、鼠弓形体、单纯疱疹病毒和人微小病毒B19。5.胎儿其他结构异常 如胸腔异常，常见的肺部病变是先天性肺气道畸形，原称先天性肺囊腺瘤样畸形，并发水肿者预后较差。少见的病因还包括泌尿道及消化道结构异常。6.胎儿肿瘤 一些先天性胸腔内结构异常，包括淋巴管瘤、肺囊腺瘤、肺隔离症、膈疝、纵隔肿瘤等，可导致胎儿高输出量性心功能衰竭，引起胎儿水肿。其他少见的原因还包括胎儿血管瘤、畸胎瘤、神经母细胞瘤等。7.胎盘与脐带病变 包括胎盘绒毛膜血管瘤、脐带血管黏液瘤、脐血管动脉瘤、脐静脉血栓、脐静脉扭转、脐带真结和羊膜束带。胎盘原因胎盘绒毛膜血管瘤因分流可引起胎儿水肿。绒毛膜血管瘤的血栓消退，胎儿可有一过性水肿。双胎间输血，供血的胎儿水肿是因高排出量心衰同时贫血。反之由于循环量和压力的布分，受血胎儿亦可发生水肿，母胎输血时也可发生。胎盘异常并发胎儿水肿者,可能是脐静脉血栓、脐带血管粘液瘤、脐带真结节、绒毛膜静脉血栓均可发生胎盘水肿，随之胎盘功能障碍。8.先天性代谢缺陷及其他遗传因素 单基因病可能导致NIHF。现在鉴定出了131个与NIHF相关的强证据的基因和46个有跨越多系统综合征、心脏疾病、血液病和代谢疾病谱的新证据的基因。代谢病是特发性NIFH的原因之一，占1%~2%，最典型的是溶酶体贮积病。这些疾病多数为常染色体隐性遗传病，诊断或排除代谢病对NIFH十分重要，因为这些单基因病有25%的复发风险。溶酶体贮积症是NIFH中最常见的一类代谢病，其中常见的疾病包括黏多糖病Ⅶ型、戈谢病、小儿半乳糖血症、2型戈谢病和婴儿游离唾液酸贮积症。9.多病因及原因不明 引起NIFH的病因很多。服用安胎药后发生胎儿水肿，值得注意；服用芬忒醇后的早产儿发现一过性心肌缺血。服用羟苄羟麻黄碱后双胎妊娠中之一胎发现室上性心动过速伴水肿。胎儿心衰或许是由于应用阿斯匹林或消炎痛后，引起的产前动脉导管闭合所致。三、几种典型的NIFH1.淋巴水囊瘤 在胎儿水肿中的发生率较高，在经羊膜穿刺术识别证实合并异常核型胎儿的比例也很高。患淋巴水囊瘤的胎儿多在25周左右发生死亡；其中42%是45，X；38%是正常核型，18%是三体。淋巴水囊瘤的胎儿整体存活率为10%。如果核型正常,没有其他明显畸形,尤其是无其它部位的水肿,大多情况下会自然消失。一例淋巴水囊瘤的正常核型的患婴，在出生后6个月大时肿瘤自然消失了。所以，在核型正常时，单纯淋巴水囊瘤也有自愈可能性，应该引起超声及临床医师的重视。2.心包积液 是胎儿水肿中一种较少见的类型,其发生率也是未知的。由于近年来胎儿超声系统检查的技术越来越成熟，胎儿心包积液的检出率在临床中也越来越多，这引起了医师及患者的共同关注。值得注意的是，在无其它超声异常的情况下,单纯孤立的胎儿心包积液在2~7mm范围内的无预后不良。在临床实践中也经常可见单纯性胎儿心包积液，经连续观察无其它水肿征象出现，胎儿预后良好。心脏功能异常的非免疫性胎儿水肿，预后很差。虽然胎儿水肿的病因较多，但胎儿水肿的超声表现是相似的，为超声诊断提供了可能性。胎儿水肿的病例表现各异，出现的时间早晚不一,因此要定期产检并进行超声监测，这样几乎所有病例均能得以诊断。超声是诊断胎儿水肿最可靠、最方便、最重要的检查方法。

非免疫性胎儿水肿（NIHF）是一种罕见且严重的先天性疾病，约占胎儿水肿病例的90%。NIHF的潜在发病机制是复杂的，包括心血管、染色体、血液学、感染性、胸腺、双胎输血、尿路异常、胃肠道、淋巴发育不良、肿瘤、骨胳发育不良综合征、先天性代谢障碍及其他未知原因。NIHF的预后通常较差（死亡率超过50%）。因此，识别NIHF的潜在原因对于产前咨询尤为重要。 近年来，基因检测广泛用于识别胎儿畸形的原因。染色体核型分析能够解释9%-19%的胎儿结构异常。染色体微阵列分析（CMA）进一步揭示了6%病例中的额外发现。在一项大型多中心队列研究（包括65个NIHF病例）中，有44%的病例通过产前诊断确定了NIHF的潜在病因，在接受标准基因检测的人中，有25%的人确定了遗传原因。 近年来，WES已被用于解释核型和CMA结果正常的病例。在一项前瞻性队列研究中， WES的遗传诊断率约为10%。在另一个原因未明的NIHF大病例队列（包括127个病例）中，WES在29%的病例中鉴定出了断遗传变异。有131个基因与NIHF相关，涉及到心血管疾病，先天性代谢障碍，血液学，淋巴，骨胳，神经肌肉，综合征疾病。 淋巴系统疾病是NIHF病因学的重要组成部分，占NIHF的15%。新出现的证据基因，与淋巴畸形相关的遗传变异占NIHF的约5.1%，主要基因有FLT4、CCBE1、ADAMITS3、PIEZO1、EPHB4、SOX18和FOXC2。 PIEZO1基因功能获得性突变是脱水遗传性口形红细胞增多症（DHS）的致病原因，为常染色体显性遗传，是溶血性贫血的罕见遗传原因。PIEZO1双等位基因功能丧失突变与常染色体隐性先天性淋巴发育不良（GLD）有关，是一种在宫内引起NIHF的罕见原因，表现为全身性淋巴水肿，胸腔积液、心包积液、乳糜胸、面部和四肢淋巴水肿、肠或肺淋巴管扩张等。 WES是一种潜在的技术，可以帮助对不明原因的NIHF病例进行系统评估。PIEZO1纯合变异，可能是NIHF淋巴发育不良的发病机制。 也发现了PIEZO1的两个新的杂合变异，一个是27号外显子的错义突变，遗传自父亲；另一个是28号外显子的母系遗传的框内缺失。首次报道于PIEZO1是常染色体隐性先天性淋巴发育不良导致宫内NIHF的一种罕见原因。 到目前为止，已经报道了大约13个PIEZO1突变的病例表现为与GLD相关的NIHF，包括6个错义变异、4个无义突变和3个剪接突变。受影响的个体有的发生宫内死亡、有的在出生后完全消退、或者在幼儿期重现出现外周淋巴水肿或表现为复发性面部蜂窝织炎。 总之，在PIEZO1中发现的两个新变异（c.3895C＞T和c.4030-4032del）可能与NIHF相关，这可能导致宫内GLD的严重表型。这些结果为揭示PIEZO1与相关淋巴发育和功能的具体机制提供了额外的信息，对准确诊断，精确评估复发风险和预后，详细的产前咨询，以及高质量的围产期和产后管理，有重要意义。 根据陈美华资料编辑。

4个α珠蛋白基因全部丢失(--/--)导致胎儿在发育过程中出现重度贫血和胎儿水肿，一般无法活产。该病由父母双方的α地中海贫血-1性状(aa/--)共遗传所致。产生的唯一血红蛋白是血红蛋白Barts( Hb Barts，即γ珠蛋白四聚体)。该病患者不能产生任何正常的胎儿血红蛋白(HbF，即妊娠6-8周后产生的主要血红蛋白)或成人血红蛋白(HbA)，也就是说患者没有HbF、HbA或HbA2。Hb Barts对氧的亲和力太高(至少是HbA的10倍)，因此不能向组织输送氧。胎儿的水肿状态反映了高输出量性心力衰竭所致的大量全身水肿。胎儿死亡通常发生在中期妊娠后期至晚期妊娠中期或出生后数小时内。偶尔有活产的报告，部分病例接受了宫内输血。水肿胎儿的母亲有可能发生羊水过多和其他多种产科并发症。

一、先天性肺囊腺瘤是什么？1、先天性囊性腺瘤样畸形(CCAM)，俗称肺囊腺瘤，现在称为先天性肺气道畸形(CPAM)，和气管肺隔离症( BPS)；合并支气管闭锁的先天性大叶性肺气肿( CLE)等，都是先天性肺部包块，属于同一疾病谱。2、肺囊腺瘤CPAM是一种错构瘤样病变，由源于气管、支气管、细支气管或肺泡组织的囊性和腺瘤性成分构成。较大病灶可压迫邻近正常组织，从而损害肺泡的生长发育。3、CPAM分为五型，相对于病变类型，产前病程更多取决于胎龄、肿块大小、纵隔移位程度、胎儿血流动力学以及伴随的异常。二、病程转归1、大多数CPAM在妊娠20-26周快速进行性生长，25周左右达峰，然后不再生长且常常消退。大囊性病变的生长速度较慢。小囊性和大囊性病变均可发展为水肿，需要产前干预。尚无可靠的标准来判断病变是继续生长、稳定还是消退。2、约50%的肿块会持续存在直至分娩。有15%的肿块在中期妊娠末期和晚期妊娠体积变小；由于胎儿胸廓正常生长，多数体积相对减小，但也有少数体积增加。随着肿块体积减小，其回声与周围正常肺组织相似。这是由于正常肺回声增强和CPAM回声减弱。在T2加权MRI上，随着病变的消退，其信号强度会比正常肺组织低。超过95%的病例出生后影像学检查可确证持续性包块。3、50%病例的肿块似乎在出生前消退，这通常发生在小囊性病变且CVR较低的病例中。超声检查显示产前病变消退的患者中，有60%在产后影像学检查中无异常。这些病例中，所见异常的原因可能并不是CPAM，而是短暂的支气管树梗阻伴有液体潴留，或者是病变的血供不能满足其过快生长或病变出现自发扭转。余下40%在产前显示消退的肿块在出生后仍然存在；这是由于妊娠晚期肺回声的正常增强，导致正常肺组织和异常肺组织区分困难，因此在产前漏诊这些病例。三、产前评估1、初始超声检查时，很难预测病变是会消退、保持稳定还是继续生长并引发一些严重后果，包括水肿、需要手术干预或出生后辅助通气，以及死亡。2、CVR>1.6则表明水肿、出生时呼吸窘迫以及可能需要早期手术的风险较大，而就诊时CVR<0.91预测结局较好，因此可减少随访检查频率。MTR<0.51表明胎儿发生并发症的风险较低。一项研究显示，胎儿MRI测得的肺肿块容积比(lung mass volume ratio, LMVR)>1.3预示会发生新生儿呼吸窘迫(89% vs LMVR<1.3时7%)。3、无水肿时，预后良好，所报道的活产率≥95%。发生水肿时，预后较差。4、胎儿存在水肿是结局较差的最重要预测指标：如果不加以干预，水肿胎儿病例的围生期死亡风险接近100%。也有早期水肿(胸腔积液和/或腹水)未经干预就自发消退的病例报道，但极其罕见。5、多达1/3的CPAM胎儿会发生水肿，这是由于腔静脉阻塞和心脏移位/受压引起血流动力学改变。病变大、病变持续到晚期妊娠以及病变呈小囊性的胎儿风险最高。6、胎儿水肿的另一并发症是合并母体镜像综合征，表现为母体全身水肿，常累及肺部，与胎儿和胎盘的水肿呈镜像关系。7、由于10%-20%的CPAM胎儿合并先天性异常，应开展全面的胎儿检查，包括超声心动图。合并的先天性异常包括合并气管食管瘘的食管闭锁、双侧肾缺失或发育不良、肠闭锁、其他肺部异。常，以及膈肌、心脏、中枢神经系统和骨骼异常。四、胎儿水肿预测1、 如果到28周左右仍未发生水肿，那么以后也就不太可能发生，因为在中期妊娠末CPAM不再继续生长，并且胎儿胸廓继续扩大。CPAM不再继续生长后不会发生水肿。2、水肿发生风险较高的患者中，胎儿超声心动图可用于评估心脏受压是否限制心室充盈并导致下腔静脉血流逆流。虽然只有小型病例系列研究数据，但以就诊时CVR为1.6的临界值似乎可区分是否会水肿。一项纳入58例CPAM胎儿的病例系列研究显示，CVR≤1.6的胎儿水肿发生率为7/42(17%)，干预后胎儿生存率为40/42(94%)；CVR>1.6的胎儿水肿发生率为12/16(75%)，干预后胎儿生存率为9/16(56%)。CVR≤1.6且没有明显囊性肿块的胎儿时，水肿发生率只有1/36(2.8%)。3、一项为期10年的回顾性病例系列研究纳入了128例存在先天性肺部肿块的胎儿，发现胎儿MRI测得的LMVR>2.0可预测水肿(42% vs LMVR<2.0时2%)和心力衰竭(32% vs LMVR<2.0时2%)。

一、概述胎儿水肿综合征是一种极易致死的胎儿异常。是指胎儿细胞外液体过量积聚，由于多种胎儿、胎盘和母亲疾病引起的一种死亡率很高的病症。胎儿身体的2个或2个以上部分出现过量的细胞外液，包括皮肤水肿(≥5mm)、胎盘增厚(>6cm)，或羊水过多。发生在胎儿和婴儿早期，表现为全身软组织高度水肿，可有胸腔和腹腔大量液体积聚，心、肝、脾增大，严重者致胎儿死亡或出生后出现溶血、核黄疸等症状。胎儿水肿致围生儿的病死率高达82%~93%。发生率为1/3700~1/2500。二、典型症状胎儿可出现皮肤水肿及心包、胸腔、腹腔等体腔液体积聚，须经B超检查才能发现。孕妇可出现呼吸困难，不能平卧。产科检查发现羊水过多，孕妇腹部皮肤张力大，皮肤变薄，皮下静脉清晰可见。胎儿可出现皮肤水肿及心包、胸腔、腹腔等体腔液体积聚，须经B超检查才能发现。三、分类胎儿水肿有免疫性和非免疫性之分。1.免疫性水肿 是指孕妇和胎儿血型不合引起的胎儿或刚出生婴儿免疫性溶血，是一种同族血型免疫性疾病。因母体对来自其配偶的抗原发生同种异体免疫反应，从而产生抗体，该抗体又通过胎盘传递给胎儿，使胎儿发生溶血、水肿甚至宫内死亡， 其中 Rh 血型不合最为常见。有报道ABO血型不合致溶血病发生率约占2~2.5%。Rh血型不合为5%。血液学原因,占胎儿水肿的10%~27%。2.非免疫性水肿（NIHF） 病因包括：胎儿心血管系统异常、染色体异常、血液系统异常、胎儿心血管系统 以外的其他结构异常（特别是胸廓异常）、先天性 感染、胎盘异常以及遗传代谢性疾病等。原因常见的有遗传及染色体异常占胎儿水中的10%；胚胎心血管异常占胎儿水肿的40%,如心血管畸形和功能异常－房室瓣膜闭锁不全、心衰、大血管畸形等；其他方面的病因包括呼吸、消化及泌尿系统异常，双胎、肿瘤疾病（淋巴管瘤、血管瘤、畸胎瘤（骶尾部、 咽部等）以及神经母细胞瘤，一些肿瘤由于血液供应极其丰富，可导致胎儿高输出量性心功能 衰竭，引起胎儿水肿）等，如胎盘异常（胎盘绒毛膜血管瘤、脐带血管黏液瘤、脐血管动脉 瘤、脐静脉血栓、脐静脉扭转、脐带真结和羊膜束带），胎母间和双胞胎间通过血管吻合引起的输血综合征，子宫内感染细菌病毒（如细小病毒、链球菌、螺旋体、巨细胞病毒、可萨奇病毒、弓形虫等）。 先天性代谢缺陷及其他遗传因素： 占NIHF病因的1%~2%，最典型的是溶酶体贮积病，多数为常染色体隐性遗传病，虽然所占比例不高，但有较高的再发风险。

胎儿水肿应该进一步检查什么？颈项透明层增厚，颈项软组织增厚，淋巴水囊瘤，皮肤水肿，胸腹腔积液在阅读本文之前，希望读者对以下概念有一些认识：染色体（参考我的科普文章《什么叫染色体病》），染色体微重复微缺失综合征，单基因疾病。染色体病是比较严重的疾病，对胚胎、胎儿发育造成较大影响，导致流产、胎儿异常或者严重的出生缺陷。单基因疾病是需要终身治疗的疾病，如地中海贫血，遗传性耳聋等，也可能非常严重，导致新生儿死亡或者丧失生活、行动能力。染色体异常的胎儿有一部分异常表现是颈项透明层（Nuchal Translucency, NT）增厚，NT是一个B超术语，指胎儿颈项背部皮肤层与筋膜层之间软组织的最大厚度，反映皮下组织内淋巴液体的积聚，只有富有经验的产前筛查B超医师才能够比较准确的测量这个值。这个值是什么意思呢？胎儿发育到一定阶段才可以通过B超测量这个厚度值，这个值如果增加就可能有问题，代表的是胎儿皮下液体增多，体液循环可能有问题。孕14 周后改称颈后皱褶皮层厚度或者颈项软组织厚度（nuchal skin fold thickness, NF），NT和NF其实测量的对象相同，只是阶段不同，参考范围也不同。一般10-14 周NT ≥ 2.5 mm 为异常；16-22 周 NF≥ 6.0 mm 为异常。NT或者NF增加可能与多种遗传综合征有关。如21三体，18三体，13三体等，此外，一些染色体重复缺失也会表现为NT/NF增加，如45,X(Turner)，del(X)等。一些发育不良性疾病，如先天性心脏病，骨骼发育不良，肾脏发育不良等也可能引起NT/NF增加。需要澄清的是，NT/NF只是指标异常，并非畸形，也可能是发育过程中一过性的生理表现，需要进一步诊断才可以下结论是否胎儿异常。淋巴水囊瘤是指淋巴管扩张形成的囊肿，可能有分隔或者无分隔，大型水囊瘤或者胎儿水肿并且胸腹腔积液，可能预后不良，孕中晚期胎儿死亡发生率较高。淋巴水囊瘤，皮肤水肿，胸腹腔积液发生原因复杂，不一定有染色体问题，可能有其他方面的问题，如遗传性代谢病，贫血，胎儿感染，心血管发育异常等，需要综合多种检查才可能得出结论，或者做了很多检查最终也很难查到病因。出现NT/NF增加或者胎儿水肿相关的异常，第一线的检查为染色体检查、胎儿畸形筛查及感染筛查，其次为基因诊断及全基因筛查。如果合并有其他脏器发育畸形如心脏畸形、肾脏畸形等，染色体分析未见异常的，还要怀疑相对应的多种遗传性疾病如Noonan综合征(在合并先天性心脏病的各种综合征中，Noonan综合征发病率仅次于21-三体综合征，约为1/2 500~1/1 000)。现在我们可以通过基因芯片、核型分析、测序分析等多种技术手段进行产前或者植入前诊断，降低出生缺陷。下面我们来讲一下这些异常出现后可能对应的染色体或者基因性疾病。染色体疾病：详见我的科普文章《什么叫染色体病》，《染色体微重复微缺失综合征》基因疾病，目前只对诊断明确的家系进行产前诊断或者植入前诊断。如果胎儿引产或者出生，可考虑进行胎儿或者新生儿基因筛查。遗产代谢病：如先天性糖基化疾病；鞘氨醇酶缺乏症(Farber病)；神经氨酸酶缺乏症；beta-半乳糖苷酶缺乏症；beta-葡萄糖苷酶缺乏症(Gaucher病)；糖原贮积病；粘多糖贮积病；多种硫酯酶缺乏症(如芳香基硫酯酶A缺乏症)；神经鞘磷脂酶缺乏症(A型Niemann-Pick病)；胆固醇酯化缺陷(C型Niemann-Pick病)；唾液酸贮积病(神经氨酸酶缺乏)等。血液类：地中海贫血；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症，丙酮酸激酶缺乏症等。雷彩霞2017年02月

胎儿水肿包括全身皮下组织水肿和心包积液、胸腔积液、腹腔积液等。胎儿水肿的原因有免疫性的、非免疫性的和特发性水肿。 免疫性水肿一般是由于母儿血型不合所致，在我国ABO血型不合虽然常见但一般病情较轻，危害小，极少引起胎儿水肿；Rh血型不合虽然病情重，危害大，但很少见。 特发性水肿主要是指在孕晚期超声发现胎儿水肿，特别是腹腔积液等，一般出生后腹腔积液可能消失，胎儿正常。 引起胎儿非免疫性水肿的原因很多，最常见的有胎儿发育异常，包括水囊瘤、心脏畸形及复合畸形等，除此之外，地中海贫血症、宫内感染及染色体异常等也可导致胎儿水肿。 导致胎儿水肿的病变常常最终导致胎儿或新生儿死亡，通常预后较差。