特纳综合征

特纳综合征（Turnersyndrome，TS）是我在内分泌门诊上，在女孩矮小患者中经常诊断的一个疾病，今天就这一疾病做简单科普，希望能给家长带去些有用信息。一、什么是特纳综合征从根本上讲，特纳综合征是一种先天性遗传性的疾病，具体来时是一种性染色体疾病！正常女性是46条染色体，其中2条X染色体，也就是46,XX核型。特纳综合征患者会缺失1条X染色体，或者缺失1条X染色体上的一部分，再或者是1条X染色体结构发生变异（倒位、异位等），因为这一条X染色体出了问题，从而出现一种或多种临床表现。总结，特纳综合征是影响具有一条完整X染色体且完全或部分缺失第二性染色体的表型女性个体，这些个体与一种或多种临床表现相关。二、特纳综合征的发病情况特纳综合征发病率为50/100000（1/2000），也就是约两千人中有一个，所以它的发病率并不低，我们才会在门诊上经常诊断到。虽然特纳综合征会有一些特征性的临床表型，但它的识别比以前预期的要困难，一些患者可能在一生中从未得到诊断。目前来看诊断的中位年龄约在15岁，有三个诊断高峰，第一个诊断高峰是产前和围产期；下一个诊断峰出现在5至20岁之间，主要是由于身高不足、青春期延迟、闭经或月经不调（也就是我门诊经常诊断年龄范围）；第三个诊断高峰在30岁至40岁之间，因不孕不育到诊所诊断为特纳综合征。三、临床表现特纳综合征的临床表现真的是典型但又多变，累积多个系统，和其他一些综合征（歌舞伎综合征、努南综合征等）会有重合，有时也不是那么容易分辨。具体包括：身材矮小：是特纳综合征最常见的特征，90%以上患者的成年身高显著低于正常女性平均值，通常在140-150厘米之间。这是由于患者体内的SHOX基因单倍体剂量不足所致，该基因位于性染色体的假常染色体区域。性腺发育不全：患者的卵巢功能通常受损，表现为性腺发育不全。青春期缺乏第二性征发育，如乳房发育不良、月经初潮延迟或完全缺失（原发性闭经）。患者多数伴有不孕症，但嵌合型核型患者偶尔可能具有生育能力。外貌特征：面部多痣，睫毛浓密，眼睑外翻，低后发际；颈蹼（颈部皮肤褶皱加厚）；乳距宽、盾状胸；四肢肿胀（淋巴水肿），肘外翻，第四掌骨短，高弓足等。心血管异常：常见异常包括主动脉缩窄、二叶式主动脉瓣、主动脉扩张。这些心血管异常可显著影响患者的预后，是特纳综合征患者死亡率增加的主要原因之一。其他表现：肾脏畸形（如马蹄肾）；甲状腺功能异常（通常为自身免疫性甲状腺炎）；代谢综合征风险增加，包括胰岛素抵抗甚至糖尿病和脂代谢紊乱；听力损失、学习困难或轻度认知障碍（所以，特纳综合征孩子普遍数学成绩不好）；肝酶异常、维生素B12缺乏症、乳糜泻、牛皮癣、白癜风和炎症性肠病等。四、诊断与评估诊断上主要靠染色体检查，染色体检查需要一定的时间，一般要2周。染色体分型是诊断特纳综合征的金标准测试，建议在染色体分析中至少计算30个中期，作为一线测试。也可以用新的方法诊断，如微阵列、外显子组和基因组测序。与核型相比，微阵列可以提供更好的分辨率。外显子组/基因组测序有可能检测到低至5%的镶嵌现象，并且能够检测到较小的Y染色体物质。对于一些倒位异位问题，也可以去做染色体的空间结构检查。同时，也会做心血管彩超、泌尿系彩超等评估有无合并心脏和肾脏的问题；子宫卵巢乳腺彩超及AMH评估性腺发育及潜在生育能力；智力测试评估孩子的智力受累情况；甲状腺功能评估甲状腺的情况；生化等检查评估代谢情况；生长因子评估生长激素分泌情况等……总之，诊断后会进行系统评估，评价患者目前的情况。五、治疗特纳综合征目前无法根治，但针对其各系统症状的综合治疗能够显著改善患者的生活质量和预后。生长激素治疗：早期诊断后，在儿童期使用重组人生长激素（rhGH）治疗能够有效改善身高。常规推荐在4-6岁开始治疗，早的可以在2岁后开始治疗，并根据患者的骨龄调整剂量。多项研究表明，生长激素治疗显著改善了特纳综合征患者的成年身高，与未治疗的患者相比，平均增加约7-10厘米。生长激素治疗还显示出对患者体成分的积极影响，包括增加瘦体质量和改善脂肪分布。但必须要讲的是不同患者对治疗的反应差异较大，这与核型、起始治疗年龄、骨龄及其他遗传因素相关。从个人经验讲，一般年龄小的、遗传身高高的、嵌合的、治疗时间长的身高获益要更好一些。对身高改善的治疗其实和患者后续的生活质量是非常相关的，大家想想，如果走在路上，看到一个女生140，你是不是可能会不自主的盯着她看一下，这种看不一定带有恶意，可能只是出于好奇的本能，但老被看的人难免会有压力和不适。雌激素替代治疗（ERT）：针对性腺发育不全，建议在11岁至12岁之间开始低剂量雌激素替代治疗，对诊断较晚，特别是青春期年龄诊断的患者，可权衡生长潜能和性发育的情况后，采取个体化治疗；后期雌激素和孕激素联合使用有助于维持正常的月经周期和骨密度。其实雌激素替代治疗的主要目的还是让孩子更趋于正常化，女孩子到了该发育的年龄，乳房、月经周期这些女性特征要有的，不然就会显得另类，从而可能会有一些生活上的苦恼。此外，关于特纳综合征生育力保护，也是近年来比较热的话题。具有适当心理成熟度的初潮后个体，以及具有足够特纳综合征专业知识和获得社会心理支持的中心中，建议具有生育潜力的女性，将可控的卵巢刺激和卵母细胞冷冻保存，作为主要生育保存选择。心血管疾病管理：定期进行心脏超声和影像学检查。对于主动脉缩窄和其他结构性心脏病，必要时可通过外科手术或介入治疗进行纠正。其他治疗措施：针对甲状腺功能异常的患者，对症处理；听力障碍者可配备助听器或进行相关听力康复；为学习困难或认知障碍患者提供特殊教育支持等；有生育可能得患者辅助生殖，但t特纳综合征的孕妇，主动脉破裂或夹层、妊娠期高血压、子痫前期、子痫、HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板低）风险及死亡率增加，妊娠期糖尿病、妊娠合并甲状腺功能减退及其相关的母胎并发症增加。六、预后尽管特纳综合征无法治愈，得益于现代医学的进步，患者的预期寿命和生活质量显著提高。然而，仍需注意以下问题：心血管疾病是特纳综合征患者的主要死亡原因，需终身监测并管理。代谢综合征风险需要通过饮食、运动和药物干预控制体重和血糖。心理支持特纳综合征患者可能面临心理和社交方面的挑战，需关注其心理健康，提供适当的心理咨询和支持。生育问题对于有生育意愿的患者，可以考虑卵子捐赠和辅助生殖技术。七、总结特纳综合征是一种复杂的遗传疾病，其影响广泛且涉及多个系统。通过早期诊断和综合管理，包括生长激素治疗、性腺功能替代、心血管管理等措施，患者的生活质量和预期寿命能够显著改善。医患合作及多学科联合管理是提高患者预后的关键。最后，希望家长对特纳综合征的治疗要有信心、有耐心、有包容心，医患合作，医患共决策，我们一起为孩子谋求更正常化的成年生活！（部分图片来源于网络）

代婧，刘永健前言：每年寒暑假，很多家长会因为孩子矮小到内分泌科、儿科或生长发育门诊咨询。小李中考结束后，妈妈带着她到我院生殖生长发育专病门诊就诊，小李妈妈担心的问题是：怎么我们小李都15岁了，身高只有145厘米，月经也没来呀？我和他爸爸也不算矮呀？我们对小李进行了详细病史询问、体格检查后，考虑小李可能患有特纳综合征，通过进一步染色体检查证实了该诊断。1.什么是特纳综合征？特纳综合征（TurnerSyndrome,TS），又称先天性卵巢发育不全综合征，属于性染色体异常疾病，其发病率在活产女婴中约为1/4000-1/2500。特纳综合征的病理基础是由于患者的一条X染色体完整，另一条性染色体完全或部分缺失，或者发生结构异常所致，患者卵巢被条索状纤维组织所取代，导致原发性性腺发育不全、身材矮小，以及特殊的一些躯体特征如颈蹼、盾状胸、肘外翻等。2.特纳综合征的临床表现1)特纳综合征最突出的临床表现就是身材矮小，很多家长就是因为矮小带孩子来就诊。未治疗患者成年后身高常低于正常人平均身高20cm左右，成年终身高一般不超过150cm。2)特纳综合征患者常伴有原发性性腺发育不良，女性幼稚外阴，第二性征发育不能正常启动，乳房无发育，无阴毛及腋毛生长，月经不来潮。小部分患者最初有乳房发育，后续出现继发性第二性征发育迟缓，进而发生卵巢早衰。3)特纳综合征患者更容易发生自身免疫性疾病，最常见的是自身免疫性甲状腺炎，小李既往有桥本甲状腺炎、甲状腺功能减退的病史也是一个辅佐的诊断依据。4)除了一些特殊的躯体特征如颈蹼、盾状胸、肘外翻以外，特纳综合征患者在运动系统可能会出现脊柱侧弯和脊柱后凸、骨折风险增加；心血管系统可能存在先天性畸形，如主动脉缩窄等；30%～40%患者存在先天性泌尿系统畸形。大部分患者智力正常，部分可能伴有学习障碍。3.特纳综合征的诊断尽管特纳综合征的确诊时间已逐步提前，大部分患者通常因身材矮小及青春期延迟在儿童期或青少年期才被确诊，部分患者至成年时才被确诊。医生会通过患者病史、体格检查等情况，做肝肾功能、电解质、血糖、血常规等常规检查，做性激素、甲状腺功能、IGF1等激素水平检查，为进一步明确卵巢发育情况及明确是否存在并发症，还需要完善妇科腹部彩超、甲状腺彩超、心脏彩超等检查。特纳综合征的诊断金标准是外周血染色体核型分析，对于有表一临床特征的患者，需完善染色体检查明确诊断。4.特纳综合征的治疗特纳综合征治疗的目的是提高患者成人身高，诱导性发育及维持第二性征，提高患者骨密度，同时防治各种并发症。治疗过程是不可一蹴而就的，由于可累及多器官多系统，并且部分并发症随年龄增长发生风险增加，治疗需多学科共同参与。使用重组人生长激素促生长治疗，让患者达到遗传靶身高，使其成人终身高适度增加，但身高的获益程度取决于治疗开始时的身高、遗传身高、治疗时的年龄、疗程以及剂量等因素，当患者达到满意身高、骨龄＞13岁、其年生长速率＜2cm/年时可以考虑停止用药，治疗期间需监测血糖、胰岛素、甲状腺功能、IGF-1等水平；早期诊断的患者，建议在骨龄11～12岁时就可以开始性激素补充治疗，可诱导患者性发育，维持第二性征，还可提高患者骨密度，提高患者生活质量。特纳综合征是常见的导致早发性卵巢功能不全的疾病之一，大约90%的特纳综合征女性的卵巢储备会在成年前耗尽，仅约有2%～5%的特纳综合征女性可成功自然受孕。卵巢组织冻存，是特纳综合征青春期前女孩保护生育力的唯一方法。总之，特纳综合征临床表现复杂，不典型者常误诊、漏诊或诊断较晚，如果家长发现儿童身材矮小或特殊体貌体征，请尽早到正规医院内分泌科、儿科、生长发育专科、妇科等科室就诊。本文首发于“重医附二院内分泌代谢病科”官方公众号，欢迎大家关注！

一旦通过染色体检查确诊为特纳综合征后，可以用生长激素进行替代治疗，促进孩子身高增长直至达到理想身高；在达到青春期性发育启动年龄后，可以采用性激素进行替代治疗，促进第二性征的发育。使用生长激素治疗特纳综合征患者的目的或者说要达到的治疗目标是：尽早获得与年龄匹配的正常身高、重塑青春期生长加速、最终达到正常成年身高。目前已经有大量的研究证实早期注射重组人生长激素可以明显增加患儿的最终成人身高，干预得早的话甚至可以完全达到正常身高。在进入青春发育的年龄，可以联合使用生长激素和性激素，不仅可以进一步增加身高，而且可以逐步使患儿出现女性第二性征，并通过药物实现月经来潮。

患者卵巢存在发育缺陷，导致成年后外阴幼稚，乳腺及乳头无发育，乳距增宽，无阴毛及腋毛生长，原发性闭经，无生育能力。大部分特的综合征患者身材矮小，母孕期及出生后生长明显缓慢，且没有青春期身高突增现象，未经治疗的患者终身高一般不超过143cm。患者面、颈、胸和背部皮肤常有黑痣，通贯手掌纹；表现为特殊面容，常有内眦赘皮和眼距过宽、塌鼻梁、有时耳轮突出、鲨鱼样口、腭弓高尖、小下颌，可伴有牙床发育不良；常见颈蹼、颈粗短和后发际低；部分存在言语障碍；部分患者表现为肘外翻、第4掌骨短、指趾弯曲、股骨和胫骨外生骨疣及指骨发育不良，偶尔可见膝外翻和脊柱侧弯现象；可合并心血管畸形以及泌尿系统畸形。

性发育异常（Disordersofsexdevelopment，DSD）是一种先天性异常，表现为性染色体、性腺或性激素性别的不一致[1]。因DSD就诊妇产科的患者，社会性别均为女性。DSD的发生率为新生儿的 1/4,500～5,000，其病因复杂，临床表现复杂多样，变化多端，对于不熟悉DSD的临床医生而言往往难以诊断和治疗[2]。人类的性别通常是由性染色体决定的，性染色体决定性腺性别，性腺的性质决定内外生殖器官的表型。但DSD患者可能存在不同形式的性染色体异常、性腺发育异常以及性激素合成和功能的障碍，形成三个层次的性别不匹配，即性腺性别与性染色体不匹配、内外生殖器官发育与性腺性别不匹配、以及性激素水平与性腺性别的不匹配。为了使广大临床医生，尤其是妇产科医生，能正确认识DSD、发现临床诊治线索、归类DSD，并最终确定DSD病因、提供恰当的治疗方案，特制定本共识，推荐适合于国内的DSD分类与诊断流程。一、DSD的分类长期以来，对此类疾病的诊断分类及命名一直难以统一，常以性腺的性质作为分类标准，将性染色体或性腺与表型不相符的称为“假两性畸形”。2005年在美国芝加哥国际会议上发布了DSD诊治共识，摒弃了既往“间性”、“两性人”的称谓，减少了歧视含义，也废除了“性反转”“XX男性”“XY女性”等词汇。进而将DSD按照染色体核型的不同分为性染色体核型异常DSD、46,XYDSD（主要与睾丸分化发育异常及雄激素合成、作用障碍有关）和46,XXDSD（主要与卵巢发育障碍、雄激素过多等有关）三大类[1]（表1），这一命名与分类方法有利于在未明确诊断时给临床医师提供诊疗方向，是目前国际上认同度最高的分类法。此分类法大的分类较简单，但46,XYDSD和46,XXDSD两类中重复疾病种类较多，仅仅是染色体不同；另外其他类型，如46,XXDSD中MRKH综合征和泄殖腔发育异常等疾病属于生殖道发育异常，是否属于DSD尚有待商榷。表1.2005年芝加哥性发育异常诊治共识推荐的分类法[1,3-5]（一）性染色体异常DSD45,X（特纳综合征和变异）47,XXY（Klinefelter综合征和变异）45,X/46,XY（混合性性腺发育不全，卵睾性DSD）46,XX/46,XY（嵌合体，卵睾性DSD）（二）46,XYDSD性腺（睾丸）发育异常： (1) 完全型性腺发育不全(Swyer综合征)(2) 部分型性腺发育不良(3) 性腺退化(4) 卵睾性DSD雄激素合成或作用障碍： (1) 雄激素生物合成缺陷a. LH受体突变（LHCGR）（如Leydig细胞发育不全或无发育）b. Smith-Lemli-Opitz综合征（DHCR7）c. 先天性磷脂增生（StAR突变）d. 胆固醇侧链裂解酶突变（CYP11A1）e. 3β羟基类固醇脱氢酶2缺乏（HSD3B2）f. 17羟基类固醇脱氢酶缺乏（HSD17B3）g. 5α还原酶2缺乏（SRD5A2）(2) 雄激素作用缺陷（AR）a.  完全型雄激素不敏感综合征（CAIS）b.  部分型雄激素不敏感综合征（PAIS）其他类别： (1) 综合征相关的男性生殖道发育异常（如泄殖腔异常，Robinow综合征，Aarskog综合征，手-足-生殖器综合征，腘翼状赘肉综合征）(2) 持续性苗勒管综合征（AMH，AMHR2）(3) 睾丸退化综合征(4) 与激素缺陷无关的（孤立的）尿道下裂（CX或f6）；(5) 先天性低促性腺激素性性腺功能减退(6) 隐睾症（INSL3，GREAT）(7) 环境影响（三）46,XXDSD性腺（卵巢）发育障碍：(1) 卵睾性DSD；(2) 睾丸性DSD（如SRY+，重复SOX9，RSP01）(3) 性腺发育不全雄激素过多： (1) 胎儿肾上腺a. 21-羟化酶缺乏（CYP21A2）b. 11β-羟化酶缺乏（CYP11B1）c. 3β-羟基类固醇脱氢酶2缺乏（HSD3B2）d. 细胞色素P450氧化还原酶缺乏（POR）e. 糖皮质激素受体突变(2) 胎儿胎盘a. 芳香化酶缺乏（CYP19）b. 细胞色素P450氧化还原酶缺乏(POR)；(3) 母体a. 男性化肿瘤（如黄体瘤）b. 外源性雄激素药物其他类别(1) 综合征相关（如泄殖腔异常）(2) 阴道闭锁（MRKH综合征）；(3) MURCS(苗勒管，肾，颈胸部躯体异常)，其他综合征(4) 子宫异常（如MODY5）(5) 阴唇粘连 北京协和医院葛秦生教授总结多年的临床经验与基础研究，于1994年提出根据性发育过程中三个最关键的环节：性染色体、性腺和性激素作为分类的基础，将此类复杂疾病按病因分为三大类的方法[6]（表2），相比之下，我们认为葛氏分类法更简单、更实用、更方便，逻辑性也更强，推荐国内同行使用。葛氏分类法第一次彻底地抛弃了“假两性畸形”的混乱概念，根据疾病病因进行分类，并可据此进行相关病因的基础研究，避免了资源浪费，相比芝加哥共识，这一观念提前了10多年。1975年～2018年间，北京协和医院妇科内分泌组共收集了临床所见各种DSD病例近千例，按此分类法均可适当地进行分类，在实际应用中证明了此分类法条理清晰，简单明了，易于掌握，便于正确诊断和处理。葛氏分类法是一开放的分类法，虽未包括所有罕见类型，但亦不外乎这三个层次。表2 北京协和医院葛秦生性发育异常分类（一）性染色体异常：包括性染色体数与结构异常1. 特纳综合征2.XO/XY性腺发育不全3.超雌（47,XXX等）4.真两性畸形（嵌合型性染色体）5.曲细精管发育不良（Klinefelter）综合征（二）性腺发育异常1.XX单纯性腺发育不全2.XY单纯性腺发育不全（完全型与部分型）3.真两性畸形（46,XX或46,XY）4.睾丸退化（三）性激素量与功能异常1.雄激素过多1) 先天性肾上腺皮质增生a. 21-羟化酶缺乏（CYP21A2）b. 11β-羟化酶缺乏（CYP11B1）c. 3β-羟基类固醇脱氢酶2缺乏（HSD3B2）d. 细胞色素P450氧化还原酶缺乏(POR)2) 芳香化酶缺乏（CYP19） 3) 早孕期外源性雄激素过多4) 孕母男性化肿瘤（如黄体瘤）2.雄激素缺乏（合成酶缺乏）1) 17α-羟化酶缺乏（完全型与部分型）2) 5α-还原酶缺乏3) Leydig细胞发育不全4) 类脂性先天性肾上腺皮质增生症（StAR突变）5) 胆固醇侧链裂解酶缺乏（CYP11A1）3. 雄激素功能异常（雄激素不敏感综合征）1) 完全型2) 部分型二、DSD的诊断流程临床上遇到下列情况：原发闭经、身高过矮或过高、第二性征不发育、外生殖器性别不清和特殊的躯体特征等，要考虑DSD存在的可能，需通过以下流程，进行诊断与鉴别诊断。（一）病史询问围绕患者的主诉,仔细了解现病史、孕期用药史及家族史，特别是询问外生殖器、乳房、身高的变化历史，以及有无高血压病史。外生殖器出生后就发现异常，以后未再进展，常见于胚胎期的雄激素异常，如睾丸退化、孕早期使用大剂量雄激素等；出生后发现异常，以后又加重，提示出生后性腺仍有功能，常见于21-羟化酶缺乏导致的先天性肾上腺皮质增生（Congenital adrenalhyperplasia，CAH）、部分型雄激素不敏感综合征（Androgeninsensitivitysyndrome,AIS）、真两性畸形(或卵巢-睾丸型DSD)等。青春期后有自动乳房发育，提示有内源性雌激素作用；如是用药后发育或乳房整形，病因等同于无发育；乳房无发育，提示缺乏内源性雌激素作用，常见于性腺发育不全；乳房有发育、但乳头发育不良，常见于AIS。身高从小一直偏矮见于Turner综合征；较同龄人先高后矮、合并有男性化表现的性早熟常提示21-羟化酶缺乏CAH。身高明显超过同龄人者合并乳房不发育，提示缺乏雌激素作用，常见于性腺发育不全或超雌。孕早期服用含有雄激素作用的药物或母体分泌雄激素肿瘤，可导致出生后外生殖器异常，如阴蒂长大、后联合融合，但出生以后不会再进展发育。有些DSD种类有遗传家族史，如CAH为常染色体隐性遗传病，而AIS为X-连锁隐性遗传病，常见于母系家族。（二）体格检查要注意观察身高、肤色、喉结、嗓音，以及全身的特殊体征，并注意外阴阴蒂大小、后联合高低、性腺部位和盆腔检查。检查有无血压升高，CAH中的11-羟化酶缺乏、17-羟化酶缺乏均可有严重的高血压，但患者及家属可能从未发现或重视。如身高低于150cm，高度怀疑特纳综合征或常见的21-羟化酶缺乏CAH可能；而身高过高提示患者有男性XY染色体或多个X染色体（如超雌）存在的可能。特纳综合征患者常伴有面部多痣、颈蹼、肘外翻等特殊体征。而21-羟化酶缺乏CAH常有肤色深、嗓音低沉、新出现喉结、阴蒂肥大等。注意腋毛、阴毛的发育，没有阴腋毛提示缺乏雄激素作用；阴腋毛过多则提示雄激素过高或作用过强。阴蒂增大、后联合融合提示雄激素作用过强、较久。检查腹股沟或大阴唇内是否可触及包块，如是性腺则为睾丸或卵睾，卵巢不会下降到此。注意检查有无阴道、盲端阴道、有无宫颈、子宫。（三）辅助检查1. 生殖激素测定DSD患者通常都需要检测生殖激素六项，包括黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睾酮（T）。首先可以根据促性腺激素（LH、FSH）的水平区分出促性腺激素升高、正常以及降低三种类型。常见的DSD以促性腺激素升高和促性腺激素水平正常为主。雄激素是影响外生殖器分化的主要激素，雄激素主要包括T、雄烯二酮（A）、硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）、双氢睾酮（DHT）等。孕酮水平持续升高（任何时间点测定P均超过排卵后的水平 3ng/ml），排除常见的怀孕、妊娠产物残留、排卵等病因后被称为高孕激素血症，则是怀疑CAH的重要线索，可通过检测促肾上腺皮质激素（ACTH）、17-羟孕酮（17OHP）加以验证。涉及CAH相关的其他代谢酶缺乏，可通过质谱法检测的类固醇激素谱对比肾上腺类固醇激素合成途径，推断酶缺乏的部位。对于青春期前的患者，人绒毛膜促性腺激素（hCG)和尿促性腺激素（hMG）刺激试验对于评估性腺的功能很有必要。鉴别肾上腺来源的高雄激素血症，有时会采用地塞米松抑制试验进行鉴别诊断。2. 血清电解质检查包括K+、Na+、Cl-测定。CAH患者中，失盐型21-羟化酶缺乏可有高血K+、伴低Na+、低Cl-；而17-或11-羟化酶缺乏患者可有高血Na+、低血K+。3. 影像学检查最常用的是盆腔超声检查，未婚的经直肠超声较经腹超声好，了解子宫及性腺的结构和位置，必要时腹股沟区B超，及肾脏及肾上腺B超。但受限于子宫较小以及医生的经验不足，可能存在误报（超声报告有子宫而实际无子宫、报卵巢组织实际可能是睾丸组织等）和漏报（超声报告未见子宫而实际上有小子宫、未见到性腺组织等）的可能，还需结合其他临床信息综合判断。MRI 对DSD患者肾上腺增生与生殖器官的特异性及灵敏度均较高，其中子宫在93％左右，阴道在95％，阴茎在100％，睾丸在88％，卵巢在74％[7]，但对于排除腹腔内性腺仍然不是绝对可靠[8]。有无子宫取决于胚胎发育早期有无睾丸分泌的抗苗勒管激素（Anti-mullerian hormone, AMH），对于缺乏AMH的DSD个体，绝大多数是会有子宫的，即使检查时偏小，多数是缺乏性激素所致，具有后天发育的潜能，所以对疾病的病因确认才能保证不错误切除患者有生育潜能的器官，而且不漏掉可能恶变的器官，这也是DSD疾病明确病因和正确分类的重要性所在。4. 染色体核型及基因检测染色体核型的检测对于DSD的诊断至关重要，临床常用的方法是染色体G带显色法，不仅可以检测染色体数目上的变化，而且可以观察到缺失、重复、倒位、异位等结构上的异常。染色体的检测结果不仅与诊断归类密切相关，更重要的是识别含Y染色体成分的患者，按女性生活需要进行性腺切除以预防肿瘤的发生[9]，关乎治疗决策和预后。值得注意的是，少数病例的核型检测虽然没有Y染色体，但存在标记染色体成分，需要进一步行SRY基因的检测，如SRY（sex-determiningregionofY-chromosome,Y染色体性别决定区）基因阳性，应按含Y染色体成分处理[10]。随着基因检测技术的快速发展和对DSD作为公共卫生问题的认识提高，在过去10年中对DSD分子水平的病因认识有了长足的进步。对DSD患者进行相关病因基因的检测，为确定病因、鉴别诊断、改善预后和遗传咨询提供了条件[11-13]。但由于DSD的发病机制复杂，目前的基因检测技术并不能全部发现其基因突变，故其在临床的应用与价值尚需进一步的探索与研究，应在专业人士的指导下，结合临床诊断、有目的地开展与应用。5.手术探查对诊断不清楚、或怀疑真两性畸形诊断、有手术探查指征的DSD患者，手术探查对明确诊断、去除病灶、评估生殖预后有重要的意义[14]。真两性畸形的确诊，除个体有男女两性的临床表现外，还必须术中在一个个体中同时发现有睾丸和卵巢组织的存在、并且在活检或组织切除的病理切片中能同时见到卵泡和曲细精管。【共识要点】² DSD的诊断从症状、体征入手，结合影像学、激素水平和染色体、基因等辅助检查手段，绝大多数都可明确病因诊断、正确归类（见图）。 Gn：促性腺激素；FHA：功能性下丘脑性闭经；CGD：完全型性腺发育不全；POI：早发性卵巢功能不足；17OHP：17-羟孕酮；P：孕酮；ACTH：促皮质激素；CAH：先天性肾上腺皮质增生；21OHD：21-羟化酶缺乏；11OHD：11-羟化酶缺乏；AIS：雄激素不敏感综合征；46,XX、46XY：染色体结果。² 对于含有Y染色体或Y染色体成分的DSD患者，按女性生活的切除性腺是必要和重要的处理，理论上有子宫的尽量保留子宫，经规范的治疗后可有月经，且通过辅助生育技术可实现生育。² 北京协和医院葛氏分类法，经过多年临床验证，简洁实用，适于推广，同时也具有开放性，新发现或罕见的病种也可归入不同层次的类别中。参考文献省略

特纳综合征中国专家共识（2022年版）为进一步规范和提高临床医师对TS的诊治水平，中国人体健康科技促进会生育力保护与保存专业委员会组织专家进行了专题讨论，达成以下共识，以供临床参考。什么是特纳综合征？特纳综合征（TS）是一种女性表型的先天性染色体异常疾病，其中一条X染色体完整，另一条性染色体完全或者部分缺失，其临床表型多样。TS的临床表现TS是一种一条X染色体正常，另一条性染色体完全或部分缺失的先天性染色体异常疾病，临床表现主要为身材矮小，原发性性腺发育不良及其他先天畸形如头面部特殊面容、肘外翻等，并同时合并其他系统疾病。（A）身材矮小95%～100%的TS患者表现为身材矮小，通常在胎儿时期即出现宫内轻度生长受限；在婴儿期和整个儿童期，身高增长依然缓慢，且明显低于同年龄正常人群平均身高2个标准差（-2SD）；无青春期身高突增；TS患者的成年身高与父母身高相关，但明显低于正常女性。原发性性腺发育不良TS患者常伴有原发性性腺发育不良，表现为女性幼稚外阴、生殖器和第二性征不发育。15%～30%的TS患者最初有乳房发育，然而在青春期停滞；或者在青春期发育后，出现继发性第二性征发育迟缓，进而发生卵巢早衰。发育异常及先天畸形TS患者常具有特殊的躯体特征，如颈蹼、盾状胸、肘外翻，皮肤黑痣，内眦赘皮，上眼睑下垂，下颌小，部分患者有第4掌骨短、指趾弯曲、股骨和胫骨外生骨疣及指骨发育不良等。自身免疫性疾病TS患者更易发生自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎、糖尿病、幼年特发性关节炎、炎症性肠病、乳糜泻等，且发病风险随年龄增长而增加。智力及神经认知功能大部分TS患者智力正常，智力障碍的发生可能与小的环状X染色体相关。部分TS患者可能伴有特殊类型的学习障碍，包括注意缺陷、多动障碍、学习障碍以及特异性的神经心理缺陷，如视觉-空间组织缺陷、社会认知障碍、执行功能障碍、运动缺陷等。TS的诊断外周血染色体核型分析是诊断TS的金标准，此外需结合生长缓慢的病史、第二性征发育不良的表型、性激素水平以及影像超声检查等辅助结果综合诊断。（A）出生前诊断★染色体核型检测所有疑似TS的患者均应接受染色体核型检测以明确TS的诊断。外周血染色体核型分析是诊断TS的金标准染色体核型分析筛查适应证见表1。★病史应着重询问患者母亲孕期超声检查有无水肿胎及胎儿颈部囊性淋巴瘤、浆膜腔积液、颈项透明层增厚等异常病史，有无身材矮小及青春期延迟等临床表现。★体格检查测量血压、视力、听力、身高、体重指数及乳腺、外生殖器Tanner分期等，评估有无TS相关的发育异常或先天畸形。★辅助检查主要进行肝肾功能、血糖等一般检查，还应进行性激素、甲状腺功能、心血管、泌尿系统、消化系统、骨密度检查，全面了解患者的基本情况。产前诊断★超声检查超声和母体血清筛查只能辅助诊断TS，最终仍需要染色体核型分析确诊。★遗传学检查羊水细胞或外周血淋巴细胞染色体核型分析是诊断的金标准。约半数TS为X单体型（45，X0），20%～30%为嵌合型（45，X0/46，XX），其余多为另一条X染色体结构异常。★无创产前诊断当怀疑TS时，应进一步筛查母体染色体核型、羊膜穿刺术、胎儿超声心动图和遗传咨询。★植入前基因筛查植入前基因筛查可以在胚胎植入前对胚胎进行染色体异常的筛选，因此能提高体外受精的成功率。TS的治疗促生长治疗促生长治疗的目标是使患者达到遗传靶身高；使其成人身高适度增加。rhGH治疗建议从4～6岁开始，推荐剂量0.35～0.42mg（/kg·周），不宜超过0.42mg/（kg·周），当达到满意身高、骨龄＞13岁或年生长速率＜2cm/年，建议终止rhGH治疗（表2）；当治疗效果欠佳时，可考虑联合用药，推荐司坦唑醇或氧雄龙。治疗期间需严密监测血糖、胰岛素、甲状腺功能、IGF-1水平。（A）性激素补充治疗推荐性激素补充治疗从TS患者骨龄11～12岁开始（表3），雌激素剂量以成人生理剂量1/8开始，2～3年内逐步增加至成人生理剂量。当出现突破性出血时，后半周期添加孕激素10～14d，优先推荐天然或接近天然的孕激素，如地屈孕酮或微粒化黄体酮。（A）TS的生育力保护及生育策略目前TS患者的生育策略主要包括：（1）卵巢组织冷冻保存。（2）自然妊娠。（3）赠卵辅助生殖技术。目前赠卵仍是有生育要求的TS患者妊娠的主要途径之一。卵巢组织冻存是一种新的被国际、国内指南推荐的TS儿童及青春期前女孩唯一的一种生育力与卵巢功能保护方法。（A）TS的围妊娠期管理TS患者生育前必须充分接受产前诊断、心血管科、内分泌科、母胎医学、生殖中心等多学科专家团队综合评估及围妊娠期管理。（A）TS的中医治疗中医治疗在明确TS诊断后，根据患者的体质、年龄、症状与舌脉，辨证论治，治疗以补肾养肝益脾为主。（B）TS的并发症TS患者的并发症治疗需关注多器官、多系统综合诊治，建议有条件的医疗机构建立多学科诊疗（MDT）门诊，并进行个体化监测及长期随访（A）。TS的随访TS的临床表型复杂多样，可累及多系统、多器官，部分并发症的发生率如主动脉扩张、高血压、糖尿病等随年龄增长而增加。因此，对TS的临床监测随访宜贯穿TS诊治的整个过程。主要的基线评估和监测频率见表4。TS多学科诊疗模式的建立TS患者的合并症在儿童或青少年期可能尚未出现，然而随着年龄增长，不仅合并症发生率增高，还存在其他社会心理等问题。因此，我们建议有条件的医疗中心进行多学科一站式综合诊治。这些学科应包括内分泌科、妇科、心血管科、遗传及产前诊断科、心理咨询科、耳鼻喉科、皮肤病科和消化内科等。同时应对TS患者的生活方式（如运动、饮食和体重控制等）、社会心理和生育计划等进行健康宣教及专业评估，制定个性化诊疗方案。来源：中国实用妇科与产科杂志，2022,38（4）：424-433.

夫妇及家庭以上几代的染色体都正常，胎儿会发生染色体疾病吗？ 胎儿期常见的染色体疾病包括唐氏综合征（21三体综合症）、特纳综合征（45，X综合症）、18三体综合征、13三体综合征、16三体综合症、22三体综合症等。 上述综合征的发生绝大多数与孕妇年龄有关，只有极少部分从上代遗传而来，因此夫妇及家庭以上几代的染色体都正常，不能保证胎儿不会生染色体疾病。 随着孕妇年龄增大，卵细胞在成熟过程中染色体配对和分离会出现差错，带有多余染色体的卵细胞与正常精子受精后将形成染色体不正常的胎儿。