透明细胞肉瘤

肾透明细胞肉瘤多在 3 岁以下儿童中发病，是儿童肾脏肿瘤中第二大常见肿瘤，仅此于肾母细胞瘤。尽管肾透明细胞肉瘤发病率较肾母细胞瘤低，但起病隐匿，鉴别诊断困难，患者在诊断初期可发生局部进展或远处转移。临床典型表现与肾母细胞瘤类似，以腹胀、腹痛、腹部肿块及血尿多见，呕吐、摄食量骤减、发热、便秘及高血压等症状少见。本病恶性程度较高，转移风险大，肾透明细胞肉瘤最常见的转移部位是淋巴结，骨，肺和肝脏。其他转移部位为软组织，脑，皮肤，结肠和对侧肾脏。与肾母细胞瘤相比，其复发率、病死率更高。同时在临床表现上接近于发病年龄相似的肾母细胞瘤，误诊几率很大，故而在临床准确诊断。肾透明细胞肉瘤需检测YWHAE-FAM22融合转录和BCOR-ITDs。检测肿瘤标本BCOR-ITDs基因,可以帮助鉴别其他肾脏肿瘤，有助于确诊肾透明细胞肉瘤。目前，肾透明细胞肉瘤治疗方案以手术联合放化疗为主。SIOP 治疗方案是：术前I-III期采用长春新碱、阿霉素，IV期采用长春新碱、阿霉素、放线菌素，术后采用阿霉素、环磷酰胺/异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷，I期不需要放疗，Ⅱ、Ⅲ期放疗(侧腹照射野：10.8Gy/6次，5次/周)。未完全切除的转移瘤根据转移部位的不同而增加剂量。复发性 CCSK 的最佳治疗方法尚未确定。必要时可以考虑大剂量化疗联合干细胞移植。

一、定义：•同义词：软组织恶性黑色素瘤，一种与染色体易位相关显示色素细胞分化的软组织肉瘤二、临床特征•多发于青年人（20-40岁）•>90%的病例发生于肢体，特别是足，少见于头颈部和躯干；常发生于皮下或更深部，常累及腱和腱膜；50%的病例有疼痛•预后不佳，但病程常较长•10〜20年发生局部复发或转移较为常见•与多数肉瘤不同，常有淋巴结转移三、辅助检查• 免疫表型与恶性黑色素瘤相同：S100蛋白、SOXIO、MART-1、HMB-45阳性• 分子：FISH或RT-PCR检测易位：t（12；22）,EWSR1-ATF1融合基因（大于90%）；t（2；22）,EWSR1-CREB1融合基因（6%）四、治疗:完整性切除;常抵抗化疗一些病例对抗血管生成多靶点TK1抑制药有反应；少数病例对PDI（派姆单抗）和放疗有反应五、预后：•常见10〜20年发生局部复发或转移•晚期转移多发生于多次局部复发者-因此局部控制非常重要，局部复发多与初次手术切除不净有关•肺是最常见的转移部位，常见淋巴结转移（50%）•预后不佳因素：局部复发，肿瘤大于5厘米，坏死 参考文献：《软组织肿瘤诊断病理学》第3版。肉瘤诊治其他相关内容可参见郑水儿医师发表科普文章：软组织肉瘤患者应该知道的那些事：治疗目标和治疗策略的确立；“我”是容易被人们忽视的一种恶性肿瘤--软组织肉瘤科普

透明细胞肉瘤（clearcellsarcoma,CCS）是一种非常罕见但具有高度侵袭性的软组织肉瘤，起源于神经脊细胞，多发生于30-40岁人群的肢体肌腱和腱膜组织，以下肢足踝部较为多见；复发率高达84%，约30%患者在诊断时已发生远处转移，其5年和10年生存率分别为60-70%和40-50%。90%以上患者存在t(12,22)(q13;q12)异位导致的EWSR1-ATF1基因融合。目前透明细胞肉瘤手术切除是首选的治疗方式，对传统放疗、化疗具有较强的抵抗性；以多柔比星、异环磷酰胺、铂类、达卡巴嗪等为主的化疗疗效较差。目前针对透明细胞肉瘤的靶向药主要有安罗替尼、克唑替尼、索拉菲尼、舒尼替尼。也有文献报道PD-1和PD-L1抗体对透明细胞肉瘤患者也有可能获益。

序言例行一周一次星期五的门诊，拖着疲惫的躯体赶在下班之前进行周末最后的一次查房，远远望见科室空旷的走廊一直回荡着一个身影在焦急的等待着，以为是熟人找本科室医生看病，没有当回事！回到医生办公室刚刚坐定，一位年轻女性出现在眼前，说明来意之后才知道是自己以前的患者，透明细胞肉瘤扩大切除后辅助放疗，病灶局部控制3年后，肿瘤局部复发 ！才出现标题中出现的人生忧虑（人生两茫茫，敢问路在何方？），详细解答后，姑娘带着忧虑和家人商量后续治疗方案！--------感觉有必要进行一下对这种疾病的解答，献给有需要的人！3年前年轻女患者写的感谢信，感谢你的信任！什么是透明细胞肉瘤？软组织的透明细胞肉瘤，不要与肾脏的透明细胞肉瘤相混淆，是一种罕见的癌症，主要影响20至40岁的年轻人。肉瘤是在结缔组织（例如骨骼，肌肉，脂肪和肌腱）内产生的癌症。透明细胞肉瘤肿瘤往往会附着在四肢的肌腱上，尤其是足和手。它们有时在胃肠道中形成，并与皮肤的底层相连，并在整个躯干中分布。女性的透明细胞肉瘤比男性略多。透明细胞肉瘤是与移位相关的肉瘤，这意味着遗传突变定义了该疾病。在染色体易位中，两个染色体的片段被交换，这可能导致基因异常融合。A：有两种方法可以对透明细胞肉瘤进行分类：按部位或易位类型。基于起源部位的透明细胞肉瘤类型为：1、典型的肌腱和腱膜的透明细胞肉瘤（扁平宽肌腱层）2、胃肠道透明细胞肉瘤3、皮肤透明细胞肉瘤（皮肤）B:通过遗传分类，最常见的类型是具有EWSR1 / ATF1或EWSR1 / CREB1易位的透明细胞肉瘤。有时，肿瘤没有观察到EWSR1易位。什么原因导致透明细胞肉瘤？透明细胞肉瘤的遗传原因被认为是其定义的基因易位。没有易位的透明细胞肉瘤可能还有其他目前未知的基因突变，引起相同的作用。透明细胞肉瘤的症状是什么？首先，透明细胞肉瘤可能不会引起任何症状或疼痛。有时，根据肿瘤的深度，可能会注意到它是一个生长缓慢的肿块。肿瘤在生长并侵袭附近组织时，也可能会干扰肌腱或器官的功能。随着时间的流逝，可能会出现更晚期癌症的症状，包括疲劳，体重减轻和食欲不振。如何诊断透明细胞肉瘤？发现肿瘤后，将进行一次或多次活检以进行诊断。活检包括切除一块肿瘤，以便在显微镜下检查。透明细胞肉瘤如何治疗？主要肿瘤的局部控制可通过手术（广泛的局部切除）来实现。由于透明细胞肉瘤通常是浸润性的，因此外科医生会切除肿瘤周围正常组织的“边缘”，以便尽可能多地切除癌症。放射疗法虽然不能单独治愈，但通常用于外科手术区域以杀死可能围绕肿瘤的微观肿瘤细胞，从而减少局部复发的机会。如果在手术前进行放疗，则放射疗法可能会使肿瘤缩小并使手术过程更小。1个化学疗法可以杀死迅速生长的癌细胞，而不是杀死正常细胞。几乎没有证据表明它们可以改善透明细胞肉瘤患者的生存率，这可能是因为这种肿瘤类型的生长相对缓慢。用于软组织肉瘤治疗的两种FDA批准的化疗是异环磷酰胺和阿霉素。治疗透明细胞肉瘤最有前途的实验策略是靶向疗法，旨在针对癌细胞的特定特征。透明细胞肉瘤患者的预后预后统计基于对透明细胞肉瘤患者分组的研究。这些统计数据无法预测单个患者的未来，但是在考虑患者的最适当治疗和随访方面可能很有用。透明细胞肉瘤因为该病难以早期发现，并且在初次诊断后很容易复发和扩散。据报告，五年，十年和二十年疾病特异性存活率分别为67％，33％和10％。患者预后的最大决定因素是手术前肿瘤的大小：直径小于5cm的肿瘤与较大的肿瘤相比具有更好的长期生存率。大多数最终都会在区域淋巴结之外最终发生远处转移，最常见的是肺和骨组织。总体而言，此疾病的病程被认为是无情的慢性的进展，通常终止于机体的广泛转移。患者教育尽管大多数患者在30多岁或40多岁就诊，但此疾病总体预后较差。一些患者经过一段时间的治疗后可能看起来没有病，并且后继发展为局部复发或晚期转移性疾病，并迅速死亡，总体预后不良。

[ 摘要] 目的：探讨腹壁透明细胞肉瘤的病因、发病机制及临床治疗方法。方法：对1 例腹壁透明细胞肉瘤患者的临床资料结合文献加以分析总结。结果：此例患者通过手术方法切除肿瘤，边缘清楚，后续准备肿瘤科进一步放化治疗。结论：透明细胞肉瘤原因不明，在治疗上以局部扩大切除为主，首次规范的手术治疗是治疗成败的关键，放化疗对其进一步治疗有一定的作用。[ 关键词] 腹壁；透明细胞肉瘤Abstract Objective：To investigate the etiology, pathogenesy and treatment in patient with clear cell sarcoma of soft tissue (CCS). Methods：Analysis of the clinical date of one patient combined with literatures were made for patients with CCS. Results：The tumor of the patient were operated completely ,whose endge is clear, and the patient will be treated with radiotherapy and chems. Conclusion： The reasons of CCS is unclear ,the treatment should be larger cutting and it is essential of specification operation, also there may be some effects of radiotherapy and chems.Key words Abdominal wall；clear cell sarcoma of soft tissue透明细胞肉瘤(clear cell sarcoma of soft tissue，CCS)是一种临床上较为少见的特异性具有黑色素细胞分化的恶性肿瘤，其发生原因尚不明确，常发生于肌腱和腱膜的部位，临床上常表现为疼痛或者无痛生长缓慢的肿块[1],但发生于腹壁的透明细胞肉瘤尚未见报道。我院2009年7月收治腹壁透明细胞肉瘤患者一例，现报告如下：1 临床资料患者、男、32 岁， 因右上腹壁无痛性肿物5 个月入院。病来肿物增大不明显。 入院查体： 右肋缘下腹直肌外缘处可触及6. 0 cm ×4. 5 cm ×1. 5 cm 大小肿块1 个，表面光滑，质硬， 无活动， 无压痛。术中见肿物来源于腹直肌前鞘，大小3. 5 cm ×2. 8 cm ×1. 2 cm , 部分包膜，将肿瘤完整切除。术中剖视见肿物切面灰白色，质韧，其中见斑点状灰白色钙化结节，结节边界尚清，结节周围有出血。行术中冰冻回报为恶性，遂行扩大切除术，腹壁缺损以补片Onlay法修补。术后石蜡病理示：肿瘤呈肉瘤样结构，部分瘤细胞呈梭形，束状排列，细胞有中度异型，可见病理性核分裂象2～ 4 个/10 HPF。部分瘤细胞呈巢状分布，细胞呈圆形或多角形，胞浆丰富透明，核为圆形或椭圆形核较空淡，核膜清晰，空泡状， 染色质较粗，核膜厚， 有单个显著的大核仁，瘤细胞巢间有厚薄不均的纤维间隔。此外, 瘤组织内有片状坏死 部分区域纤维组织明显增生伴玻璃样变性；有些增生的纤维组织穿插在瘤细胞间。免疫组化染色示：S100 (+ )， HMB45 (+ )，Vimentin (+ )， Desmin (-)，CK (- )。病理诊断：腹壁透明细胞肉瘤。术后一个月，患者行化疗。随访至今，病情稳定。2 讨 论透明细胞肉瘤又叫软组织恶性黑色素瘤，是一种胞质透明、核仁显著，细胞内可见黑色素的高度侵袭性恶性肿瘤，1965年首先由Enzinger报道[2]，具有独特的临床病理特征，但因其组织形态多变而易误诊其他上皮样软组织肉瘤，尤其是滑膜肉瘤、上皮样平滑肌肉瘤和神经鞘膜瘤等，它在所有软组织肉瘤中占1％左右[3]，目前WHO已将其列入起源于周围神经的恶性肿瘤，60％的患者小于40岁，好发部位分别为足、躯干、手，好发于四肢远端，常附着在肌腱和腱膜上。2.1 原 因透明细胞肉瘤的病因目前尚不清楚，Bridge等[4]在恶性黑色素瘤的细胞遗传学中发现1、6和7号染色体重组,恰巧CCS亦有上述3个部位的结构异常,表现为1号染色体长臂异位, 6号染色体长臂部分丢失及7号染色体长臂末端错位。这些发现不但证实CCS起源于神经嵴的假设,同时也证明CCS与恶性黑色瘤之间的内在关系，免疫组化和电镜结果也支持这一论点。Goldberg[5]认为透明细胞肉瘤是MIT(microphthalmia transcription factor），它综合了肺泡细胞癌和变异的肾脏细胞癌的特点，透明细胞肉瘤通常有以t(12，22)(q13，q12)的特异染色体易位，以及EWSR1–ATF1 的基因的融合，MIT介导了MET的过表达，hMET是指肝细胞生长因子受体，具有细胞存活，粘附，迁移，入侵和血管发生的作用，MET对肿瘤转移有抑制作用，其抑制作用已在二项酶的相关实验中被证实。2.2 治 疗在治疗上透明细胞肉瘤以局部扩大切除为主，首次规范的手术治疗是治疗成败的关键。因此, 最重要的是要在肿瘤外1－2 cm 正常组织处将肿瘤彻底切除干净，本病局部复发率高[6]，用于治疗其他肿瘤的阿霉素化疗效果不尽如人意[7]，但Deenik等和Finley等研究认为，化疗对于透明细胞肉瘤没有作用，对肿瘤局部控制及保肢治疗可能有益。 据Radstone 等[8]报道肿瘤对博来霉素和长春新碱比较敏感，总的来说，化疗的预后要优于未进行化疗的患者。早期的临床试验证明组蛋白脱乙酰基酶( histone deacetylase，HDAC)阻滞剂对透明细胞肉瘤的治疗有一定作用[9、10]，HDAC阻滞剂可以诱导透明细胞肉瘤中的细胞凋亡，抑制细胞生长，促使EWS–ATF1水平的mRNA降解，基因学研究还发现透明细胞肉瘤还有像EGFR1 ( fibroblast growth factor receptor 1) 这样的靶目标[11]。因为透明细胞肉瘤和黑色素瘤组织相近性，有一个推论假说存在：对黑色素瘤有效的免疫治疗或许对其有治疗作用，但仅Steger等[12]的报道证实了这一点。2.3 预 后透明细胞肉瘤的预后类似恶性程度较高的其他肉瘤，5年生存率为47% ，10年生存率为36%，大于5cm的肿瘤容易发现，也容易发生转移[13]，转移的部位多为淋巴结、肺、肝脏和骨骼。较为肯定与预后有关的因素包括肿瘤的大小和能否做到手术广泛切除，肿瘤>5 cm者预后明显较肿瘤< 5 cm 者差。其他临床和病理学因素，如年龄、性别、种族、肿瘤部位、病程长短、初次治疗方式、核的多形性及核分裂像等与预后无关[14]。 参考文献1.张亮 陈统一. 国际骨科学杂志. 2008, 29(2): 89-982. Enzinger FM. Clear-cell sarcoma of tendons and aponeuroses. Ananalysis of 21 cases. Cancer. 1965;18:1163–74.3. Chung EB, Enzinger FM. Malignant melanoma of soft parts:a reassessment of clear cell sarcoma. Am J Surg Pathol.1983;7:405–413.4. Petersen B E,BowenW C, Patrene K D, et al. Bone marrow as apotential source of hepatic oval cells [ J ]. Science, 1999, 284(5417) : 1168 - 1170.5. Goldberg J, Demetri GD, Choy E, Rosen L, Pappo A, Dubois S, Geller J, Chai F, Ferrari D, Wagner AJ. Preliminary results from a phase II study of ARQ 197 in patients with microphthalmia transcription factor family (MiT)-associated tumors. J Clin Oncol 2009;27:Abstract 10502.6. 雷艳明. 透明细胞肉瘤1 例报道. 实用诊断与治疗杂志2007 年 第21 卷第11 期 8377. Deenik W, Mooi WJ, Rutgers EJ, Peterse JL, Hart AA, Kroon BB.Clear cell sarcoma (malignant melanoma) of soft parts: a clinicopathologic study of 30 cases. Cancer. 1999;86:969–975.8. Radstone DJ, Revell PA, Mantell BS. Clear cell sarcoma of tendons and aponeuroses treated with bleomycin and vincristine. Br J Radiol. 1979;52:238–41.9. Liu S, Cheng H, Kwan W, Lubieniecka JM, Nielsen TO. Histone deacetylase inhibitors induce growth arrest, apoptosis, and differentiation in clear cell sarcoma models. Mol Cancer Ther. 2008;7:1751–61.10. Yokoyama S, Feige E, Poling LL, et al. Pharmacologic suppression of MITF expression via HDAC inhibitors in the melanocyte lineage. Pigment Cell Melanoma Res. 2008;21:457–63.11. Segal NH, Pavlidis P, Noble WS, et al. Classification of clear-cell sarcoma as a subtype of melanoma by genomic profiling. J Clin Oncol. 2003;21:1775–81.12. Steger GG, Wrba F, Mader R, Schlappack O, Dittrich C, Rainer H. Complete remission of metastasised clear cell sarcoma of tendons and aponeuroses. Eur J Cancer. 1991;27:254–6.13. Akira Kawai, MD Ako Hosono, MD Robert Nakayama, MDAkihiko Matsumine, MD Seiichi Matsumoto, MD Takafumi Ueda, MD Hiroyuki Tsuchiya, MD Clear Cell Sarcoma of Tendons and Aponeuroses. CANCER January 1, 2007 / Volume 109 / Number 114. 邢汝维,方志伟,宋金纲等 中华骨科杂志,2005: 25(8):485-90

有文献报道：横纹肌肉瘤，上皮样肉瘤，透明细胞肉瘤，上皮型滑膜肉瘤的区域淋巴结转移可能性要大于10%，有必要做前哨淋巴结活检手术或选择性淋巴结切检术。如当地没有这种手术的设备或技术条件，则需要密切注意区域淋巴结情况，一旦发现其有增大或信号异常则需要尽快手术。

透明细胞肉瘤，又称为软组织恶性黑色素瘤，是一种少见的软组织恶性肿瘤，约占软组织肉瘤的1%。此病可发现于任何年龄组，发病高峰年龄为20~40岁,女性略多于男性。该肿瘤生长缓慢，好发于四肢，绝大多数发生于下肢，尤以踝、膝部最为多见。目前仍以手术切除为主，但其解剖部位常不允许做到广泛性手术切除，病变太大或部位不适合广泛切除者，多选择性截肢术。局部切除不彻底导致复发是治疗失败的主要原因。复发或转移常见，大于1/2的患者最终发生转移，转移的部位多为淋巴结、肺和骨骼。而术后放疗和化疗临床疗效欠佳。然而，截肢术对于青年患者是残酷的，严重影响了其生活质量。对于手术后有残留或复发的肿瘤可采用局部冷冻或放射性粒子置入的方法，提高肿瘤局部控制率。联合生物治疗有望抑制远处转移，进而提高患者的生存期。