无精症

无精子症是男性生育困难的常见病因之一，而对于睾丸生精功能障碍导致的非梗阻性无精子症，显微取精术则是目前最受关注的一种治疗方式。那么在接受这个手术之前应该做哪些准备呢，须要吃什么药，要请几天假，能不能过性生活……作为华南地区最早常规开展显微取精的生殖中心，我们把这些年来朋友们在术前经常提的一些问题及回答整理如下，供大家参考。1、术前须要用什么药从目前国内外大量的观察结果来看，非梗阻性无精子症的药物治疗效果并不满意，希望通过药物治疗提高显微取精成功率的各种尝试在多数情况下很难成功，因此我们在术前常规建议患者服用的主要是改善睾丸生精环境的一些抗氧化药物，比如维生素c、e、锌、左卡尼丁，等等。必须说明的是，这些药物并不会直接提高手术成功率，用药目的在于当我们手术找到精子以后，使用精子做“二代试管”时可能获得更好的助孕效果。一些朋友会在术前服用来曲唑、他莫昔芬、注射绒促性腺激素（HCG）、尿促性腺激素（HMG）等激素相关药物，我们通常是不反对这些尝试的，但有两点须要提醒大家，一是使用的药物请在术前告知您的手术医生以准确评估病情，二是不建议在术前的短期内停药或改药（停药后一般建议至少3个月再手术）。用药期间验血出现激素波动是正常现象，一般不会对手术有直接干扰，比如服用来曲唑后复查卵泡刺激素FSH大幅升高、注射绒促性腺激素（HCG）后FSH显著降低，这都是常见现象，不意味着睾丸功能的明显变化，除非注射HCG后FSH低于4-6IU/L，否则不会影响我们的手术安排。2、术后会很痛吗，能不能上班，能不能开车术后早期会有阴囊和下腹部的坠胀不适，一般持续1-2周，按压到睾丸伤口会有胀痛，但这些不适感在多数患者都是可以忍受的，术后当天就可以下床活动、大小便以及基本的生活自理。术后一个月内不干重体力劳动、不抬重物，不做体育锻炼，不能骑摩托车、自行车、电瓶车，避免骑跨挤压到睾丸导致疼痛和出血。从事轻的活动以及开小轿车通常是不受影响的。便秘、用力排大便在术后早期可能会加重下腹部坠胀不适感，必要时可以使用开塞露辅助排便。3、术前能不能过性生活，术后会否影响性功能术前可以正常过性生活，不用担心性生活射精导致手术找不到精子，性生活有利于生殖系统血液循环，我们认为对手术取精有益。术后一个月内不过性生活，以免碰撞挤压到睾丸伤口导致出血。客观来说，非梗阻性无精子症睾丸内有效的生精组织是非常少的，往往占睾丸的1%都不到，手术提取这些组织的过程对睾丸而言虽然是一种损伤，但从我们的观察看来，多数患者并不会因此而导致性功能明显下降，充分休息以后绝大部分患者仍然能正常进行性生活，必要时也可以在术后补充雄激素增加勃起硬度；而性生活射精时间的快慢（是否“早泄”）与手术基本无关。术后一个月内也不要吃“壮阳、补肾”的药物，避免会阴部充血加重不适感以及伤口出血的风险。4、手术费用和住院天数目前主要安排在全身麻醉下手术，住院、手术、出院总费用约8000-9000。显微取精手术目前是不可以用广州医保报销的，其他城市的医保请咨询当地相关部门了解。通常在住院第一天作常规检查和术前准备，第二天手术，第三天查看伤口没有明显异常即可办理出院。5、精子能够冷冻多少份，能做几次手术，能做几次“试管”睾丸精子冷冻的费用一份约2000元、保管费每月约110元。目前一次显微取精手术能获取到的精子最多大约可以冷冻保存4份（具体因人而异）；每次“试管”须要用多少份精子主要与太太取卵数量的多少有关，一般每次“试管”可能会用到1-2份精子。能否再次或者多次显微取精，主要与上一次（第一次）手术的情况有关，须要在术后具体与手术医生沟通；第一次手术未能发现精子时，通常不建议二次手术。手术成功获取到精子后，建议半年内进入“二代试管”流程，以免拖延太久、太太年龄逐渐增加导致“试管”成功率降低。6、应该什么时候手术取精，是否越早越好成年后，人体大部分器官的功能都将逐渐下降，睾丸生精功能也是如此，理论上确实取精手术越早做越好。然而，在生活习惯健康的前提下，器官功能下降的速度是很缓慢的；因此，对于那些合并有其它特殊疾病、接触有毒有害因素、近期急性感染、感冒发高烧等情况的朋友，可以在充分休养调理身体后3-6个月再手术，术前戒烟戒酒、避免熬夜、减少食用口味重的食物、多吃新鲜的青菜水果。双侧隐睾还没有手术的朋友，应该先做隐睾下降固定术，半年后再显微取精。选择太太“试管”取卵同步显微取精的朋友，应该在太太注射促排卵药物时立即告知手术医生，预约住院手术相关安排。不同病因导致的非梗阻性无精子症，显微取精的成功率差异很大，是否应该尽快手术、抑或把手术作为相对靠后的选择须要与您的主治医生具体沟通评估。以上就是我们近十年接诊过程中经常遇到的一些提问，欢迎有诊疗需要或者有其它疑问的朋友与我们联系，希望通过共同努力帮助大家尽快实现生育宝宝的愿望。中山六院生殖男科张靖

反复精液检查未能发现精子的朋友当中，接近70%最终是能够找到精子用于生育的，针对不同病因的无精子症治疗方式差异很大，而睾丸显微取精手术则是目前非梗阻性无精子症获取微量精子的常用手段。经常会有就诊朋友提问：我是应该在太太“试管”取卵当天做同步的显微取精手术好呢，抑或是提前手术取精冷冻保存？在这里把相关的情况跟大家介绍一下。首先，提前手术取精冷冻保存是相对更常见的选择。因为显微取精目前总体的成功率在50-60%之间，意味着约有40%概率无法通过手术获取到精子；如果不能提前确认有精子可用，则太太取卵当天可能出现无法完成授精的情况，而且后续往往也缺乏更多找到精子的方法，最终只能改为供精“试管”。提前手术取精的不足之处在于精子冷冻保存-复苏解冻的过程将不可避免地出现部分精子丢失，活性精子损耗的比例大约在30-50%。无精子症患者显微手术获取到的精子本来就不多，冷冻复苏损耗以后可供卵子受精的机会将减少，总体受精率下降约10-15%。因此，选择提前手术取精抑或太太取卵当天同步手术，是在取精成功率和卵子受精率之间取舍。第二，我们建议以下患者考虑取卵同步的显微取精：睾丸炎、隐睾下降后、AZFc区基因缺失导致的无精。因为上述情况接受显微手术找到精子的概率超过70%，睾丸炎（腮腺炎）后无精子症的朋友手术取精率甚至超过95%，多数情况下是可以在太太取卵当天找到精子实施授精的，并且避免了冷冻-复苏、精子损耗导致的受精率下降，总体而言将获得更多的试管胚胎以及生育机会。对于接受“试管”取卵同步显微取精的夫妻，我们也会备用一份供精，万一出现太太取卵当天男方手术未能成功找到精子的情况，可立即改用供精。此外，克氏征（47XXY）患者由于手术获取到的精子相对更为稀少，导致冷冻-复苏损耗的影响更明显，因此也可以考虑取卵同步的显微取精，手术成功率约50%。第三，哪些情况须慎重选择取卵同步的显微取精。对于不能接受供精“试管”或评估手术取精成功率＜30%、女方检查基本正常可尝试供精人工授精的情况，我们不鼓励取卵同步的显微取精，建议先手术确认有精子可用时太太再进入“试管”相关准备。最后，是大家经常担心的一个问题：显微取精“二代试管”的成功率会不会很低。我们统计的结果显示显微取精的“试管”成功率跟普通“二代试管”相比没有区别甚至还略高，验血HCG阳性率约53%，临床妊娠率约48%。无精子症只是在“试管”过程中获取精子的方法跟其他朋友有所差异，但“试管”的成功率以及成功率的影响因素跟其他朋友是一样的。无精子症确实是给大家造成很大困扰的一种疾病，但这其实并不是一种罕见病，我们接诊的患者中无精子症占10-15%；随着诊疗技术的不断进步，越来越多的家庭获得了生育自己小朋友的机会。欢迎有需要的朋友带上您以前的检查结果到我院沟通了解，我们将努力为大家提供一个最合适的诊疗方案。中山六院生殖男科张靖

两次以上精液检查及精液离心后镜检均未发现精子，明确存在无精子症；在寻求治疗的男性不育患者中，无精子症占5%~10%，是男性不育症中最为严重的一种情况。同时这部分的内容有很多专业术语，可能读者看起来会比较生涩难懂，哪里不懂可以私信张医生获得指导。医师进行病史、体格检查，可能出现以下两个结果：l 睾丸体积正常/单侧正常（体检显示双侧或至少一侧睾丸体积>12ml）；l 睾丸缩小；（附）睾丸体积正常参考指标：具有个体差异，对于成年男性来说，睾丸平均长度在3.5~4.5cm左右，宽度在2~3cm左右，而厚度在1~2cm左右，它的重量在10~15g，体积大于12mL。第一种：本身有正常睾丸，即使是单侧，但是这个附属部件比如附睾、输精管、射精管发生梗阻不通了，引起梗阻性无精子症（OA），导致正常的精子没有出来；或因为先天性、获得性等因素引起非梗阻性无精子症（NOA）；第二种：本身睾丸异常，那么就要找到异常的原因给予纠正，这个恢复是不可逆的，主要侧重于保护和治疗。以下的内容我们主要为读者介绍无精子症诊疗的全流程，告诉你该做哪些检查、治疗，让患者少走弯路，为无精子症患者提供科学有效的诊疗参考方案。虽然下面的内容我们都是按照每一个环节进行解析的，但专科医师往往凭借自身经验，几个环节在你第一次就诊时就全部完成了，患者只是需要耐心等待结果出来即可，大大减少超多次往返医院的情况。一、检查结果：睾丸体积正常/单侧正常内分泌激素检测，包括卵泡刺激素（FSH）；LH示黄体生成素；睾酮（T）；泌乳素（PRL）；抑制素B（InhibinB）；可能出现以下两种结果：FSH正常+InhibinB正常（1.1）；FSH高（1.2）。1.1FSH正常+InhibinB正常进一步完善精浆生化（包括乳酸脱氢酶同工酶、中性α-葡糖苷酶、果糖、精浆锌等）、经直肠B超等，评估是否存在梗阻性病变。1.1.1存在梗阻部位，明确诊断：梗阻性无精子症（OA）梗阻性无精子症（OA）是指睾丸内精子发生正常，但由于先天性异常、泌尿生殖道感染或外伤等原因导致双侧睾丸网至射精管开口的任意部位生殖道梗阻，精子不能正常排出体外，且射出精液或射精后尿液离心镜检均未见精子，约占40%（其余部分属于非梗阻性无精子症）。绝大多数OA都可以通过外科手段得到有效治疗，根据梗阻病因和梗阻部位不同，采用不同的外科治疗方案：1.1.1.1梗阻部位：附睾表现：触摸附睾饱满；α糖苷酶降低，超声影像可表现为附睾呈细网状改变；治疗：输精管附睾吻合术；MESA/TESA/TESE联合IVF/ICSI。目前附睾梗阻可行显微输精管-附睾吻合术（VE），金标准术式是纵向双针套叠式吻合术。1.1.1.2梗阻部位：输精管1.1.1.2.1没有输精管这个组织（缺如）进一步行CFTR基因检测。表现：触摸不到输精管，超声影像提示输精管缺如；治疗：MESA联合IVF/ICSI/PGT。CFTR基因突变引起的先天性双侧输精管缺如（CBAVD）以及PKD1基因突变引起的常染色体显性遗传多囊肾（ADPKD）可导致梗阻性无精子症（OA）；CBAVD导致的OA患者，至少78%的病例存在CFTR基因单位点突变；国内文献报道CFTR基因突变率仅为11.8%，突变位点及频率与西方白种人不同。当检测到OA患者存在CFTR基因变异时，应继续筛查配偶CFTR基因，如配偶亦为CFTR基因突变，则子代有25%~50%遗传可能，建议进行植入前遗传学检测（PGT）咨询。CBAVD手术重建困难，可通过显微附睾精子抽吸术（MESA）或显微睾丸取精术（micn-TESE）从附睾或睾丸获取精子联合卵胞质内单精子显微注射（ICSI）助孕。1.1.1.2.2输精管存在进一步询问存在相关的手术/创伤史，比如输精管结扎、疝气手术等；表现：触摸附睾较饱满，α糖苷酶降低治疗：输精管复通/输精管附睾吻合；MESA联合IVF/ICSI。1.1.1.2.2.1输精管结扎术后的OA患者需要根据输精管液的性状决定手术方案：近端输精管液可见精子，则行显微输精管-输精管吻合术（VV），手术方式建议采用显微微点标记辅助的双层吻合；若输精管液未见精子或呈牙膏状，考虑继发性附睾梗阻，则行显微输精管-附睾吻合术（VE）手术；1.1.1.2.2.2幼年行腹股沟斜疝修补术后出现OA患者输精管梗阻部位最常位于腹股沟段输精管，也多见于盆腔段输精管，阴囊段输精管相对少见，因此，需探查确定输精管梗阻部位后行VV手术，也可借助腹腔镜技术探查游离盆腔段输精管，以进行无张力吻合；如果疝手术引起输精管梗阻并继发附睾梗阻，则不建议再尝试吻合手术，可选择外科取精联合卵胞质内单精子显微注射（ICSI）。1.1.1.3梗阻部位：射精管表现：精液＜1.5ml，PH酸性；果糖低；射精管梗阻典型经直肠超声（TRUS）/磁共振成像（MRI）表现为射精管扩张（>2.3mm）或射精管囊肿、精囊扩张（前后径>1.5cm）、精道远端区域囊肿或精囊内信号强度异常改变（如精囊结石或积血）；精道造影目前不常规用于评估远端精道通畅性及明确梗阻部位。治疗：TURED/TUSV；MESA联合IVF/ICSI。经尿道射精管切开（TURED）或精囊镜（TUSV）手术可用于解除射精管梗阻或生殖道远端梗阻。OA患者治疗方案优选：男性精道内径纤细，通常附睾管直径在150~250μm，因此OA患者显微重建手术技术要求非常高。通常情况下，显微生殖道重建/微创外科技术相对于睾丸/附睾取精和体外受精（IVF）/卵胞质内单精子显微注射（ICSI）可使OA患者更多获益，成功重建手术可使很多患者自然受孕，或降低辅助生殖技术（ART）干预级别。当输精管梗阻导致OA，且排除女方不孕因素时，生殖道显微重建通常优于睾丸/附睾取精和IVF/ICSI。当发生以下情况时，取精和IVF/ICSI通常是OA患者更适宜的选择：①由于年龄或其他因素，女方卵巢储备功能正迅速下降；②女方存在不孕因素需要行IVF；③男方存在其他继发性不育情况；④外科重建手术无法实施或成功率极低。同时OA重建术后无法立即知晓手术结果，需要等待观察2~3个月，甚至更长时间；因此，重建术中或术后可考虑精子冻存以备后期实施ART。重建不成功或再次梗阻后，需根据具体情况综合分析决定睾丸/附睾取精手术联合ICSI助孕；或者再次行生殖道重建，成功率略低于初次重建手术。1.1.2不存在梗阻部位，进一步睾丸活检睾丸活检不常规推荐用于区分OA与NOA，仅在无法根据临床表现、精浆生化和内分泌激素检测明确诊断或需要对步治疗提供病理依据时建议实施。睾丸组织病理表现：生精功能低下；生精阻滞/唯支持细胞。明确诊断：特发性非梗阻性无精子症（NOA）NOA是指原发性睾丸功能衰竭或下丘脑/垂体功能异常等引起的生精功能障碍，从而导致射出精液中无精子存在的一类疾病。根据致病因素可分为先天性和获得性因素：先天性因素主要包括：①染色体数目和结构异常，如Klinefelter综合征等；②Y染色体微缺失；③睾丸分化、精子发生、生精细胞和凋亡相关的基因突变及遗传多态性，如X-连锁TEX11基因、SOX5基因多态性等；④精子DNA甲基化、组蛋白乙酰化和非编码RNA等表观遗传学改变；⑤发育相关因素，如先天性无睾症、隐睾等；⑥内分泌相关因素，如特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）、Kallmann综合征等。获得性因素主要包括：①精索静脉曲张；②感染，如睾丸炎可破坏睾丸生精细胞导致NOA；③睾丸肿瘤、睾丸扭转/外伤、医源性损伤等；④下丘脑或垂体疾病，如垂体肿瘤等；⑤一些严重的全身性疾病可导致NOA，如镰状细胞性贫血；⑥药物与毒素，如烷基化药物、棉籽油、环境化学毒素等；⑦环境因素，如射线、长期高温工作环境等。治疗选择：遗传学咨询、显微睾丸取精术（micn-TESE）联合ICSI/PGT、卵胞质内单精子显微注射（ICSI）、植入前遗传学检测（PGT）、供精或领养。1.1.2.1精索静脉曲张相关的无精子症精索静脉曲张（VC）罕见导致无精子症，但在排除其他病因后，VC也是一个重要致病因素，其机制尚未完全阐明，可能与睾丸局部温度升高、血流动力学异常、代谢物返流、分泌功能障碍、自身免疫等有关。VC目前最有效的治疗方法是外科手术，应在睾丸受到不可逆损害前及早进行，以保护睾丸功能，避免潜在的不育风险。显微精索静脉结扎术疗效满意、复发率低、并发症少，可显著改善精液质量，提高妊娠率。有报道在精索静脉结扎术后，一部分非梗阻性无精子症（NOA）患者射出精液中出现精子，平均精子浓度升至1.3×106/mL，平均精子活力19%。一项纳入7个研究包含1241例患者的荟萃分析结果显示，无精子症患者在辅助生殖技术（ART）前接受VC手术者较未手术者的活产率提高2.2倍。精索静脉结扎术后精子参数改善的时间为3~12个月，且在术后进行显微睾丸取精更有可能检出精子。对于无精子症患者VC术后出现精子，也可选择精子冷冻保存以备生育需求。1.1.2.2腮腺炎性睾丸炎相关的无精子症腮腺炎病毒通过血液循环到达睾丸间质后，可透过生精小管基膜，损伤生精上皮，引起睾丸生精上皮炎性病变，导致睾丸生精功能发生不可逆性损害。腮腺炎性睾丸炎是青春期后期男性流行性腮腺炎引起的最常见并发症，在发生流行性腮腺炎3~4天后出现睾丸肿大，阴囊皮肤呈红色或红斑及水肿，可表现为血清FSH水平增高，有时LH水平也会增高，而睾酮水平往往正常。文献报道有60%~70%患者累及单侧睾丸，10%~30%患者累及双侧睾丸，30%~50%患者出现不同程度睾丸萎缩。累及单侧睾丸的患者中12%出现无精子症，累及双侧睾丸患者中60%出现无精子症。治疗以抗病毒和消肿镇痛等处理为主，由腮腺炎性睾丸炎所致无精子症可采用外科取精治疗。1.1.2.3放化疗相关的无精子症用于治疗肿瘤疾病的放、化疗常会导致男性暂时甚至不可逆的性腺损伤。化疗药物的种类、数量、剂量、用药持续时间及治疗前患者的生育状态决定了生精功能损伤程度。不育和致畸是化疗药物的常见远期毒副作用，烷化剂如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、盐酸甲基苄肼和白消安等，以及铂类如顺铂和卡铂等均为明确的性腺毒性药物，可导致无精子症，还可显著降低睾酮水平。此外，抗代谢类药、长春碱类和拓扑异构酶类抑制剂也被证实与睾丸组织损伤有关。放射治疗的性腺毒性更为严重，放射线可通过直接损伤睾丸精原细胞、支持细胞和间质细胞，从而阻碍精子发生。分化的精原细胞对辐射非常敏感，单次低至0.1Gy的辐射剂量即可导致短期内生精停滞，0.65Gy的辐射剂量可引起无精子症，1.2Gy的单次辐射剂量可导致永久性无精子症。因此，任何剂量的睾丸放疗都应被认为可能增加生精能力受损的风险。通常在放疗后6个月时精子数量最低，生精能力恢复时间与接受放疗的总剂量相关。在接受<1Gy、2~3Gy和4~6Gy治疗的患者中，出现无精子症的持续时间分别为9~18个月、30个月和5年。对于有生育意愿的患者，应该鼓励其在开始放、化疗之前在人类精子库保存精子，如果可以获取射出精液中的精子，可直接进行冷冻保存；或者在化疗结束后至少2年进行精液检查，如为无精子症，可进行TESE或micro-TESE，临床上优先推荐micro-TESE。1.1.2.4睾丸肿瘤相关的无精子症睾丸生殖细胞肿瘤（GCTs）占男性全部恶性肿瘤的1%~2%，根据不同来源可分为精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎瘤和绒毛膜癌。致病危险因素有隐睾、既往睾丸肿瘤病史、睾丸肿瘤家族史、生精小管内生殖细胞瘤、睾丸发育不良综合征等。近2/3的GCTs患者精液参数呈现异常。临床Ⅰ期精原细胞瘤可行根治性睾丸切除手术，辅以放、化疗，可使超过90%的患者获得治愈；Ⅱ、Ⅲ期GCTs，除根治性睾丸切除手术外，还应进行腹膜后淋巴结清扫，伴有血清肿瘤标志物升高或远处转移者，以顺铂为基础的化疗可治愈大部分广泛转移的GCTs患者。保留神经的腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）可避免交感神经损伤和射精功能障碍；放疗辐射会损害睾丸精子发生。接受睾丸切除和化疗的患者发生长期无精子症的风险增加，对于有生育意愿的患者，在接受根治性睾丸切除术前/术中或睾丸病变活检时建议冷冻保存精子或睾丸组织。1.1.2.5其他对于其他原因不能解释的特发性NOA，可以选择基因检测，进一步明确病因，指导后续治疗。1.2FSH高进一步检查AZF基因（检查项目：Y染色体微缺失）。AZF各亚区包含的位点在男性生殖细胞发育的不同时期起着不同的作用，缺失区域与精子异常的表型有一定的联系；AZFa区缺失病理表现为唯支持细胞综合征；AZFb区缺失病理表现为精子发生停滞；AZFa区、AZFb区的完全缺失，手术获精概率极低，一般建议供精助孕或者领养；AZFc区缺失则有多种表现，睾丸显微取精术手术获精率（SRR）为50%~67%。二、检查结果：睾丸体积小2.1 FSH高+InhibinB低2.1.1染色体核型分析，明确：Klinefelter综合征染色体异常包括染色体结构和数目异常。结构异常包括易位、倒位、重复和缺失等类型，其中平衡的染色体结构异常，如相互易位、罗氏易位和倒位，可以引起NOA或严重少精子症。染色体异常中以性染色体异常最常见，如Klinefelter综合征（又称先天性睾丸发育不全、原发性小睾丸症、克氏综合征），即先天性曲细精管发育不全综合征，并以小而硬的睾丸、男子女性化乳房、性腺功能减退、卵泡刺激素（FSH）水平升高作为主要特征，其诊断主要依赖于染色体核型分析（约80%都是47、XXY核型，其他20%或者是47、XXY/46、XY的嵌合体，或者是含有更多X的染色体核型）。Klinefelter综合征患者在年轻时射出精液中可能存在精子，但会逐渐减少，甚至转为无精子症，因此可在患者刚进入青春期时冷冻保存精子。治疗选择：遗传学咨询、micro-TESE联合ICSI/PGT、显微睾丸取精术（micn-TESE）、卵胞质内单精子显微注射（ICSI）、植入前遗传学检测（PGT）、供精或领养。2.1.2睾丸萎缩表现：无染色体核型分析方面异常，既往有炎症、创伤病史。治疗选择：micro-TESE联合ICSI。2.2FSH低进一步查黄体生成素（LH）、睾酮（T）、泌乳素（PRL）；垂体刺激试验；鞍区MRI；嗅觉试验；明确是否存在以下常见问题：2.2.1特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）目前一般将嗅觉正常、临床上又找不到明确原因的性腺功能减退症，称之为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）。因为卡尔曼综合征（KS）的嗅觉减退可表现为不同程度，所以有时不易截然区分KS和IHH，尤其是性腺功能减退症的患者常无仔细的嗅觉功能评估。有遗传学证据表明，编码GnRH和Kisspeptin受体的基因和IHH相关，而与GnRH神经内分泌细胞的迁徙无关（KS患者可能存在GnRH神经内分泌细胞的迁徙异常），提示KS和IHH可能有不同的遗传背景和发病机理。对于低促性腺激素性性腺功能低下所致NOA，可以选择促性腺激素［hCG+人绝经期促性腺激素（hMG）］或促性腺激素释放激素（GnRH）泵治疗。治疗后精液中可见到精子的比率约75%。应用GnRH泵前，需先进行GnRH兴奋试验，以评估患者垂体功能。无生育需求和使用禁忌者可行睾酮替代治疗。高促性腺激素性性腺功能减退症除精液中无精子外还表现为血清FSH、LH水平升高，提示睾丸生精功能受损，需进一步查找病因，针对病因进行治疗。2.2.2卡尔曼综合征（KS）卡尔曼综合征是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症，是一种具有临床及遗传异质性的疾病，可呈家族性或散发性，其遗传方式有三种：X连锁隐性遗传，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传。其他内容可详见2.2.1。2.2.3青春期延迟男性假两性畸形、Klinefelter综合征、Y染色体微缺失、隐睾症、单基因突变等可致睾丸睾酮合成障碍和精子发生异常。此类患者表现为无精子症的同时，常伴有第二性征发育明显延迟。2.2.3.1隐睾症相关的无精子症隐睾是最常见的男性生殖器先天性畸形，出生婴儿发病率为2%~5%，在3月龄时，发病率自然降低至1%~2%。隐睾患儿一般无自觉症状，多为家长给患儿洗澡时偶然发现。单侧隐睾对患者生育力影响较小，但双侧隐睾患者生育力显著下降。睾丸活检研究显示1岁是隐睾睾丸生精细胞丢失最关键的节点，6~12月龄间为最佳手术时机，不宜超过18月龄，以期最大化地保护患儿患侧睾丸的功能，减少对成年后生育功能的损害，并降低睾丸癌变风险，及时矫正双侧隐睾，即使是在成年期进行手术，也可能使先前无精子症男性产生精子。2.2.3.2男性假两性畸形相关的无精子症属于性别畸形的一种，是指患者本身是男性生殖腺只有睾丸，外生殖器变化很大，可以表现为女性具有完全或不完全的第二性征，染色体核型正常。病因主要为雄激素的分泌、代谢及受体出现异常，其中以睾丸女性化综合征最为多见，这一类患者临床上表现为原发性闭经，不孕来就诊，呈女性的体型和女性的脂肪分布，有女性的习性，有正常的女性乳房，但是乳腺组织少，腋毛和阴毛稀疏或缺如，有女性外生殖器，小阴唇发育不良，人体发育正常或者细小，阴道呈盲囊状，女性内生殖器缺如发育不全，生殖腺为未降的睾丸，组织形态与睾丸相似。两性畸形治疗的目的是让患者能以相对健康的身心适应社会生活，男性假两性畸形治疗性别选择需要在医生指导下，根据患者及家庭意愿慎重决择，选择男性治疗难度大，术后并发症和社会适应困难会比女性更明显。2.2.3.3Y染色体微缺失相关的无精子症染色体微缺失分为端点缺失、中间缺失，原因多与辐射、病毒感染，化学因子、转移因子或重组酶出现异常等有关。生殖方面的染色体微缺失，目前主要是指Y染色体的AZF缺失，参见“2.1AZF基因”；Y染色体微缺失是仅次于Klinefelter综合征导致男性不育的第二大遗传因素，在无精子症患者中占8%~12%。因此，核型正常的无精子症患者可进一步做Y染色体微缺失筛查明确病因。由于Y染色体微缺失可以通过垂直遗传传递给子代男性，导致生育力降低，因此对Y染色体微缺失的患者，建议进行遗传学咨询。2.2.3.4单基因突变相关的无精子症CFTR基因突变引起的先天性双侧输精管缺如（CBAVD）以及PKD1基因突变引起的常染色体显性遗传性多囊肾（ADPKD）可导致OA，参见“1.1.1.2.1输精管缺如”。此外，精子的发生和成熟涉及基因较多，如与精原细胞复制与分化相关的NANOS1、SOHLH1，联会复合体形成相关的SYCE1、SYCP2、SYCP3、TEX11、MEIOB，同源重组修复相关的TEX15、FANCM，细胞间桥形成相关的TEX14等，以上基因变异均可造成精子发生障碍，但这些基因型比例低，相关研究样本较少。对于其他原因不能解释的特发性NOA，可以选择基因检测，进一步明确病因，指导后续治疗。2.2.4垂体功能减退对男性下丘脑-垂体-睾丸轴（hypothalamic-pituitary-testicular axis，HPTA）的认识，由于促性腺激素释放激素（GnRH）分泌缺乏或传递异常，可抑制促性腺激素分泌，进而导致睾丸不同阶段的生精阻滞。2.2.5垂体肿瘤由内分泌因素引起的无精子症一般可用内分泌激素治疗（如hCG、hMG等）。高泌乳素血症可用多巴胺受体激动剂，如溴隐亭、卡麦角林治疗，一些患者需行头颅MRI排除泌乳素腺瘤可能；由下丘脑或垂体肿瘤引起的无精子症，可通过对原发病灶的处理而获改善；存在嗅觉异常，或是行GnRH激发试验后FSH、LH水平上升明显者，考虑下丘脑功能异常、垂体功能正常，在患者充分知情同意的前提下，可采用GnRH泵或hCG+hMG治疗。这么复杂的无精子诊疗流程，不知道你能看懂多少。

近期的典型案例分享：来曲唑方案助力精子从无到有：穿刺无精+基因变异也不要怕！！！自2023年7月以来启动的“芳香化酶抑制剂治疗生精障碍的多中心随机对照研究”，诸多入组生精障碍患者收获了一定的疗效。  

“陈医生，早知道手术这么简单，我几年前就过来手术了，说不定现在娃都会叫爸爸了......”  36岁的朱先生是南昌人，10年前与妻子结婚后，妻子一直未孕。他一直为自己的老婆不能生育而苦恼，抱孙心切的父母更是做梦都想要孙子，可是不管怎么努力，妻子的肚子还是一直没有任何动静。不得已，小两口到当地医院检查，谁知道结果却令朱先生晴天霹雳，原来问题是出在自己身上，精液中竟没有精子。当朱先生被诊断为“无精子症”时，他也开始害怕了，他担心手术疼痛、担心手术失败、担心被别人取笑，从此求子之路陷入困境。近几年尝试了各种药物治疗，也吃过不少偏方，妻子始终未孕。 为了实现做父母的梦，几经打听，小两口来到上海找陈主任就诊。陈主任先安慰了朱先生，并给他做了详细的体格检查，发现朱先生的睾丸比正常的小很多。接着，让朱先生做了染色体核型、Y染色体微缺失、性激素、抑制素B、精浆生化等一系列检查，结果：患者3次检查精液均未发现有精子；其染色体核型是：47，XXY（也就是一种常见的先天性遗传疾病--“克氏综合症”），确诊为非梗阻性无精子症。陈善闻主任给朱先生详细介绍的该病的情况，并告诉朱先生，像他这种情况，通过“显微睾丸取精术”，可以有50~60%机会让朱先生成为小孩的真正的爸爸。经过耐心的沟通，朱先生同意显微睾丸取精术”。最后朱先生通过显微取精获得数量较多的精子，而朱先生的妻子通过促排卵顺利获得16枚卵子，最终成功获得5枚优质胚胎，第1次移植2枚胚胎放入子宫腔内，14天后测试早孕便提示成功妊娠了，小两口喜出望外！朱先生的妻子怀怡9月，终于顺利产下一子。对于非梗阻性无精症患者来说，也并非仅有供精一条路可走。这类患者如果仍然有生育愿望，可以通过显微取精技术（Microdissectiontesticularspermextraction，Micro-TESE）来实现。相信许多人和我一样好奇，显微睾丸取精这个手术到底是怎样的，今天我给大家科普科普。一．什么是非梗阻性无精子症？   非梗阻性无精子症是由于先天或后天的因素，造成生精小管的发育不良。如图所示，非梗阻性无精子症患者的生精小管非常纤细且不饱满。非梗阻性无精子症有50-60%的患者睾丸残存生精功能，可先行普通附睾、睾丸穿刺（切开）取精术，若不能得到精子可进一步做睾丸显微取精术，找到正常的生精小管，在正常的生精小管中可能含有活动精子，并且可以用于试管婴儿并获得血亲子代。   非梗阻性无精症病因则主要包括小睾丸、克氏征、隐睾术后、小时候患有腮腺炎合并睾丸炎、AZFc缺失、睾丸损伤、精索静脉曲张,以及由于不良生活方式、环境污染引起的特发性无精症等。 二．什么是显微取精术？ 显微取精术，就是专门针对非梗阻性无精子症（NOA）患者的一种治疗技术，全称为显微镜下睾丸切开取精手术。 据研究发现：NOA患者虽然有生精功能障碍，但是睾丸仍有可能存在局灶生精的现象。 只是由于这些局灶性生精小管过于稀少，借助传统的经皮睾丸穿刺或切开取精很难被发现，就如同在沙漠里寻找绿洲般困难。 此时，就只能借助显微镜的帮助，将其放大10~20倍，在睾丸组织中寻找可能存在具有生精功能的生精小管，从而使获取精子的准确性和效率明显提高。 三．什么情况可以尝试睾丸显微取精技术?1、非梗阻性无精症睾丸穿刺未检到精子的患者;对于不明原因且睾丸体积正常的无精症患者，若睾丸穿刺未见精子，一般来讲显微取精成功获取到精子的概率较低，不足20%。2、睾丸过小无法穿刺的患者;无精症表现为“小睾丸”，那么睾丸穿刺难度较大，取得精子的概率较低，应用显微取精方案可提升精子获取率。 3、克氏综合征的患者;“克氏症”（染色体核型47，XXY）患者，精子获取率可达50～60%； 4、Y染色体AZFc区缺失的患者;Y染色体AZFc区缺失的患者，精子获取率也可达50%左右。5、隐睾致无精的患者等。隐睾性无精子症手术取精成功率在60%。6、NOA合并精索静脉曲张；取精成功率51.3%。7、腮腺炎性睾丸炎性无精子症患者取精成功率45%、化放疗后无精子症患者取精成功率90%。四．显微取精术适应于所有NOA患者吗 不尽然，虽然都适应，但非必须。非梗阻性无精子症又分为高促性和低促性。 NOA低促性，是指通过药物治疗后，可以获得少量数量的精子，这类可以先进行睾丸穿刺或活检，若检出精子则无需再实施显微取精术。  而NOA高促性，是目前最棘手的难题，一般药物治疗后也很难检测出精子，这时就需要借助显微取精术的帮助了。 通过以上说明，相信大家已经明白了显微取精术的原理。 这项技术的的确确地给无精子症患者带来了“生”的希望！五．显微取精手术怎么做？   显微镜下睾丸取精术？蛋蛋上？显微？手术？……患者朋友难免会有诸多疑惑。下面我们一条一条来解读…… 六．显微睾丸取精术的手术适应证●　非梗阻性无精子症(包括特发性无精子症)患者如克氏综合征、隐睾症、化疗术后、低促性腺激素性性腺功能减退症（hypogonadotropichypogonadism，HH）患者经内分泌治疗无效者、AZF微缺失患者等或使用传统睾丸取精手术(TESE和TESA)无法获取精子时｡●　梗阻性无精子症患者，在通过附睾取精手术或传统睾丸取精手术(TESE和TESA)取精失败时｡七．显微睾丸取精术有哪些优点?睾丸显微取精术较传统的睾丸穿刺取精（TESA）、睾丸切开取精(TESE)、地图式睾丸(FNA)切开取精等术式，不仅最大范围和最大程度地探查了睾丸生精情况，明显地提高了精子获得率，而且在显微镜放大的帮助下能够减少对睾丸血管的损伤，减少从睾丸组织中提取的组织量，能最大程度地降低对睾丸的损伤，保护睾丸的功能。作为有效、安全、也是必须的治疗手段，睾丸显微取精术已经成为NOA患者手术取精的重要手段和生育后代的唯一希望。八．显微睾丸取精术的术前准备●　术前晚上用温水及肥皂清洗外阴，常规刮除阴毛；●　全麻或半麻需术前禁饮4小时，禁食12小时；如果局麻，不需要禁饮、禁食。●　术前不需要禁欲，备紧身内裤｡九．显微睾丸取精术的手术步骤第一步：显微取精需要在麻醉下把阴囊皮肤切开，先把睾丸曝露出来；第二步：在显微镜下，沿着睾丸的赤道面切开睾丸。睾丸外面有一个特别坚韧的白膜，把白膜打开后，从浅到深，逐层翻找各生精小叶，找到明显的生精灶（正常生精小管直径仅0.15毫米、肉眼下看不见），显微镜放大足够倍数（通常10倍左右）后，在镜下获取饱满不透明的曲细精管，没有生精细胞和精子的管腔则纤细透明；如未找到明显的生精灶，则查找较粗大的生精小管，将生精小管取出，放入培养液中。第三步：把比较粗壮饱满的生精小管取出来后，实验室人员立即研磨曲细精管并在显微镜（400倍）下进行确认是否存在精子，从而使精子获取效率明显提高。取到的存活精子可用于第二代试管婴儿技术，即卵胞浆内单精子注射(ICSI)技术。    自Silber与Schlegel在1998年报道了显微镜下睾丸取精术，手术获取精子，结合辅助生殖技术，解决了部分睾丸生精功能障碍的非梗阻性无精子症（NOA）患者的生育问题。 十．精子最怕的事：未被发现怎么办？万一显微取精手术失败，请一定不要灰心、失望，夫妻间要互相扶持、疏导，从而减轻双方的心理压力，请一定努力树立新的生育观念，非梗阻性无精子症目前是世界性的难题，仍有待于技术的进步，目前我们应该尽快走出阴影，使用捐献者的精子行人工受精（IVF/AID）或抱养孩子。相信在不远的将来，我们可以借助干细胞技术，应用干细胞定向分化获取精子细胞，如使用睾丸内的精原干细胞、皮肤制造的诱导多能干细胞、胚胎干细胞等技术；以及不断改进的体外培养体系、正在研究的精子细胞注射技术，这些新的研究技术的突破一定可以给大家带来新的生育希望。  十二．二次手术的选择首次接受micro-TESE的NOA患者中，约有一半的患者不能获取精子。有研究报道，在首次micro-TESE失败后，挽救性二次手术的SRR为18.4%（23/125）~42.8%（21/49），这给未获得精子的NOA患者带来新的希望。然而，挽救性micro-TESE作为一种侵入性有创操作，仍会有发生血肿、炎症、纤维化、低睾酮和永久性血管断流等并发症的风险，二次手术还可能对患者的经济和心理产生潜在不利影响。 对首次micro-TESE取精失败后，患者夫妇不同意供精助孕，要求二次手术者：①临床医师应仔细评估首次诊治过程是否存在疏漏，对患者再次进行全面评估，以调查潜在的病因和相关的共病；②再次明确NOA患者的病因类型，告知患者二次手术潜在的风险和收益，与患者建立有效充分的沟通。对首次micro-TESE取精成功，但后续ART治疗失败者，患者夫妇要求二次手术者：①根据NOA患者的病因类型，首次micro-TESE获取精子的数量、活力、形态、冷冻和复苏的情况，胚胎实验室的临床数据，如受精率、卵裂率、着床率和临床结局等，告知二次手术的必要性和风险性。②再次评估女方的卵巢储备功能、控制性超促排卵（controlledovarianhyperstimulation，COH）情况和行ICSI周期的次数等，同妇科医生充分地沟通，告知二次ART的风险。有研究报道在micro-TESE二次手术术前用药，如激素治疗，可提高成功率。考虑到首次手术后的伤口愈合情况，二次手术计划应至少在术后3个月。如果首次手术选择单侧睾丸，二次手术在对侧睾丸。如术中没有找到精子，则扩大切口以暴露多个区域，必要时行对侧睾丸再次活检，再次活检很可能损伤睾丸血管。 十三．睾丸穿刺不成功，有必要尝试显微取精吗？还是有必要的。因为睾丸穿刺有一定盲目性和运气成分，因为睾丸穿刺取精穿刺的是睾丸一个或者几个点，如果睾丸内活性生精组织的量非常少，穿刺针未必能命中这些活性组织。从国内外大量的统计结果来看，睾丸穿刺成功获取到精子的概率是远远低于传统的切开活检和显微取精的。而显微取精术是睾丸打开后，地毯式地查找，可通过手术显微镜放大20多倍的辨认，把那些有生精活性的组织挑选出来，减少无效组织的干扰，降低了分离、查找精子的难度。所以即使在外院睾丸穿刺没有查到精子的，都可以尝试显微取精。 为什么呢？这些就像工厂罢工了一样，数量充足、功能完备的生精细胞是精子出产的源泉。而Y染色体微缺失、腮腺炎后睾丸炎、隐睾、克氏征（47XXY）、睾丸发育不良等疾病可导致生精细胞的数量大幅减少或功能异常，即使睾丸内仍可能剩余微量的正常生精组织，要在精液中找到它们所生产的几条精子也好比大海捞针那样困难，所以这个时候建议显微取精。 十四．显微取精对睾丸伤害大吗？这也是很多患者朋友关心的问题，我要告诉你们的是：睾丸有两大功能，第一个功能是产生精子，完成生育；第二个功能就是主要产生雄性激素，维持我们的第二性征、性能力。做手术，对于睾丸或多或少有一些损伤。但显微取精过程中会尽可能避免过多破坏睾丸组织，术中我们只选择取出有较大可能生成精子的睾丸组织，相较于传统的睾丸活检，术中我们取出的睾丸组织更少，对睾丸的损伤更小；同时我们在显微镜下操作，能大程度地避免破坏睾丸的供血血管，进一步降低对睾丸的损伤。 十五．显微取精后会影响睾丸体积吗？micro-TESE术后睾丸萎缩的发生率较低，但应常规随访睾丸体积。Amer等随访了116例NOA患者，术后睾丸体积并未发生变化。Okada等报道80例接受micro-TESE的NOA患者，仅2例患者术后出现睾丸体积变小。 十六．显微取精后会影响血清睾酮水平吗？研究显示NOA患者术后血清总睾酮浓度存在不同程度的下降，特别是在小睾丸或孤立睾丸患者，50%~90%患者在micro-TESE术后1年后血清总睾酮浓度恢复到基线水平，性腺功能减退的恢复期为12~18个月，切取睾丸组织的多少、切口延展或手术医生的经验等因素可能与恢复情况相关。micro-TESE术后如出现睾酮缺乏、需要睾酮替代治疗。鉴于睾酮水平可能会有一定程度的自主恢复，有研究建议在睾酮替代治疗开始前可等待12个月。对于存在严重睾丸萎缩的患者，如非嵌合型克氏综合征，患者术前基础血清睾酮水平较低，术后睾酮下降更明显，更易出现睾酮缺乏症状，如性欲低下、勃起硬度差等；如果术后半年，患者同时存在血清睾酮水平较低且伴随睾酮缺乏症状，应及时给予睾酮补充治疗，以提高患者生活质量。 十七．显微取精后会影响性生活吗？ 术后3个月可开始关注患者阴茎勃起功能。研究显示术后3个月患者的国际勃起功能指数（InternationalIndexofErectileFunction，IIEF-5）评分较术前显著下降、焦虑抑郁评分显著增加，表明患者术后勃起功能障碍可能由睾酮水平下降、术后患者负面心理综合因素导致。因此，对接受micro-TESE的NOA患者进行心理疏导，可以从一定程度上减少手术对患者性功能的影响。我们知道，茫茫的沙漠中可能存在一些绿洲。这些绿洲，是迷失在沙漠中的人群的一线生机。我们将无精子症的睾丸比作一个大沙漠，睾丸局部可能存在一些残存的生精灶（或者称为“岛”），也就是我们所说的“绿洲”。采用显微取精术，找到这些生精灶，可以为无精子症患者提供生育亲生子代的希望。我们为众多无精子症患者取到了“真精”，孕育了“生”的希望。如果您想了解试管婴儿、男性不育以及男性精子等方面问题，想要我们帮您评估生育力，杜绝家族遗传病，都可以联系我们。