无精症

现今，人们的生活水平极大提高，但生育能力却大不如前。不生育，成为困扰众多家庭的一道魔障。很多育龄夫妻，在正常性生活且未采取避孕措施，婚后女方仍未怀孕。以往人们多认为是女方的“土地”出了问题，有口皆碑的两部经典剧《橘子红了》和“打拐题材”《亲爱的》，在道尽世间悲欢离合，发人深省的故事之外，也揭露出同一个问题——“不孕不育”很可能原因在男方。到医院就诊，男方检查精液时却未找到“种子”。这时先不急于宣判男方“死刑”，让我们一起来了解一下消失的“种子”--无精子症。一．什么是无精症无精子症的诊断必须有2次以上精液标本，精液离心前后均未发现精子。正常男性一次射精，精液中所含的精子数量大约在数千万到数亿之间，数量是十分巨大的。但是患有无精症的男性，也可以正常射出精液，但在精液中一条精子都找不到，由此看来，精子的“贫富差距”还是很大的。无精子症并非指睾丸内没有精子产生，而是强调精液中没有精子。无精症在正常男性人群中发病率1-2%，在男性不育人群中发病率15-20%。无精子症分为梗阻性无精症（OA）与非梗阻性无精子症（NOA）。通俗易懂讲非梗阻性无精就是睾丸造精子的工厂罢工了，梗阻性无精症就是精子在运输途中堵在了路上。二．导致无精症的原因是什么呢？根据精子发生的调控机制与输精管道的解剖生理特征，可将无精子症分为梗阻性无精症（OA）与非梗阻性无精子症（NOA）。通俗的讲就是精子在工厂生产过程中出现问题还未出厂和精子在运输途中堵在了路上。（一）非梗阻性无精子症（NOA）：（nonobstructiveazoospermia，NOA）是指不明原因的睾丸生精功能障碍引起的射出精液中无精子存在的一类疾病。正常情况下，睾丸产生精子，必须具备两个前提条件：一是睾丸组织结构完好无损，二是调节睾丸生精功能的性激素水平正常。两者同样重要，缺一不可。据此，人们将NOA的病因，分为睾丸前性因素和睾丸性因素。前者是指通过引起性激素水平（例如促性腺激素缺乏）或者性激素功能异常，间接引起睾丸组织结构异常的因素，后者一般是指各种直接损伤睾丸组织结构的因素（例如外伤、化学药物、高温、精索静脉曲张、睾丸炎、隐睾、基因异常或不明原因等）。前者则往往可以纠正，后者则通常不可逆转。（二）梗阻性无精子症（OA）：睾丸后因素导致的梗阻性无精症，根据梗阻部位分为睾丸内输出小管梗阻、附睾梗阻、输精管梗阻、射精管梗阻。常见病因有：医源性（如输精管结扎术、疝修补术）、先天性输精管缺如、后天性炎症引起的附睾处梗阻、射精管梗阻等。三．诊断哪种类型无精症都做检查哪些呢？01精液常规检查：无精子症的诊断需要至少两次精液常规检查，且精液需以转速3000转/分离心15分钟，然后在镜下检查没有发现精子才可以诊断。接诊医生可以从精液量以及pH值，可以初步的判断是梗阻性无精症和非梗阻性无精子症。02精浆生化检查：主要包括精浆果糖、精浆中性α-葡萄苷酶、精浆弹性蛋白酶，这些将为患者是否有梗阻性因素或炎症性因素存在提供证据支持。如精浆生化检测：精浆a-糖苷酶3.12mU/一次射精（正常范围：＞20mU/一次射精），果糖正常，说明输精管近端梗阻。03精液脱落细胞学检查：精液中虽然未找到精子，但本次精液标本离心，沉渣涂片染色后在油镜下去观察精液中脱落的细胞。如生精细胞（精原细胞、初级精母细胞、次级精母细胞和精子细胞）以及局灶性存在的精子，炎性细胞（中性粒细胞、吞噬细胞、淋巴细胞、线索细胞）等，可作为评估睾丸生精功能，对临床提供判断梗阻性和非梗阻性无精子症鉴别诊断的有效指标。04血液检查：主要包括性激素六项（FSH、LH、E、T、PRL、P）、抑制素-B，甲状腺功能，核型染色体、Y染色体微缺失或CFTR检查，用以评估睾丸受损程度、明确是否先天性因素导致以及指导制定治疗方案和疗效评估。05影像检查：主要通过B超来评估患者睾丸、附睾、输精管以及精囊腺、精索静脉曲张情况，考虑垂体瘤（泌乳素明显异常升高）的患者需加做鞍区平扫+增强核磁共振(MRI)，排除垂体瘤。四．得了无精症，就不能当爸爸了？无精症患者最关心的问题就是：得了无精症，我还能当爸爸吗？有的人认为，没有精子就无法与卵子结合，当然生不出孩子，也就不能当爸爸了！实际上，这是一种错误的看法。因为，无精症≠完全没有精子。前面提到，无精症是指射出体外的精液中没有精子，并非睾丸和输精管中没有精子。临床上，为了诊断的精确性，一般要连续3次，每次相隔2周以上取精才能最终得到结果。因此，无精症也分真假。“真无精症”是指睾丸没有生精能力；“假无精症”是指睾丸可以正常生精，但由于输精管阻塞，精子无法排出，通过适当的治疗，再辅助试管婴儿技术，大多数患者可以实现当父亲的愿望。临床上，针对不同类型的无精症有相应的治疗方法。患了无精症并不可怕，首先要弄清楚哪种无精症，不同的无精症用不同的方法治疗。梗阻性无精症根据梗阻的部位进行显微镜下输精管与附睾的吻合术、输精管与输精管的吻合术、射精管梗阻进行精囊镜手术，显微镜下疏通术后70-80%的产生精子，可以自然怀孕；输精管缺如进行试管婴儿；下丘脑-垂体功能减退导致的非梗阻性无精，通过治疗非梗阻性无精子症的「两架马车」来实现，一架是内分泌治疗，另一架是睾丸显微取精手术。内分泌治疗70-80%会产生精子，可以自然受孕；克氏综合征和AZFc缺失的患者相对来说具有较高的生育成功率，部分患者通过辅助生殖技术助孕及产前诊断可以生育健康的下一代。对于一些不明原因的睾丸性无精子症患者处理起来则较为刺手，医生往往面临多条治疗选择，且缺乏足够的循证医学证据，对于这类患者，我们总体的治疗方案是前期系统的内分泌治疗，治疗无效采取显微取精，获得精子后根据患者情况选择辅助生殖技术助孕。内分泌治疗方面，我们会根据患者的睾丸体积大小以及质地、内分泌、精液脱落细胞学分析、染色体和基因检查结果等选择性的使用抗雌激素类药物、抗氧化剂、芳香化酶抑制剂、促性腺激素、α肾上腺素受体阻断剂、PDE5抑制剂以及改善睾丸血管微循环的药物等。①Gn类，如GnRH、hCG、hMG、重组FSH、尿FSH等。Hu等报道对25例iNOA患者采用戈舍瑞林皮下注射（每次3.6mg，每4周1次），其中2例患者在治疗6个月后可在射出精液中获得精子。Peng等在一项大型单中心队列研究纳入了接受睾丸显微取精的569例iNOA患者，其中395例术前接受3个月的hCG/hCG联合高纯度尿FSH治疗，结果显示27例患者射出精液分析中发现精子（6.8%，27/395），术前Gn治疗可使iNOA的手术获精率（spermretrievalrate，SRR）提高。针对首次睾丸显微取精失败的28例iNOA患者接受为期3个月的hCG治疗（每次5000U，每周3次）后有6例通过二次手术成功获取精子。②SERMs，如他莫昔芬、克罗米芬。研究报道，372例患者接受克罗米芬治疗（每次50mg，隔日1次），结果显示41例（11%）患者可在射出精液中找到精子，191例患者通过睾丸显微取精术后可获得精子（57.7%，191/331）。③AIs如来曲唑、阿那曲唑等。少数的队列研究及系列病例报道了AIs在iNOA患者中的疗效。Saylam等对17例NOA患者采用相同治疗方案，4例患者获得精子。④低促性腺激素性性腺功能减退症引起的NOA，可采用促性腺激素或脉冲式促性腺激素释放激素（GnRH）进行促生精治疗，两者疗效相似。⑤合并临床型精索静脉曲张的NOA患者对精索静脉进行手术治疗，有助于改善睾丸生精功能。如果是睾丸前性因素引起，例如促性腺激素缺乏引起的NOA，通过补充促性腺激素治疗，75%-80%患者的睾丸生精功能将会显著改善，精液中可以找见精子，部分患者的配偶可自然受孕。即使精液中没有精子，通过补充促性腺激素治疗，序贯接受显微取精，找到精子的概率也会大大增加。睾丸是精子的“诞生地”，精子在下丘脑—垂体—睾丸性腺轴的作用下，由精原细胞→初级精母细胞→次级精母细胞→精子细胞→成熟精子，从产生到与命中注定的那个卵子相遇，这个过程五关斩六将，其中任何一个环节出问题，都会与“爸业”失之交臂。“无精症”是男性不育的难关之一。如果是睾丸性因素引起的NOA，睾丸组织结构本身已经受到破坏，而调节睾丸生精功能的性激素并不缺乏，此时，通过调节性激素水平来进行治疗，一般是无效的，此时常需通过手术取精来寻找精子；但是，一部分雄激素低下的患者，通过内分泌药物治疗，可能会促进精子产生，在射出精液中发现少量精子。但总体来讲，睾丸性因素引起的NOA，除性激素低下或较低的患者可以先接受内分泌治疗外，一般直接行显微取精术；在高清显微镜的直视下，在睾丸里“搜”出这些局灶性的造精组织，并分离出来，宛如沙漠里找到一片绿洲，不仅包括可能发育成精子的精元细胞，还能滋养精元细胞的营养组织。这一造精组织被切出来以后，在体外进行培育，获得精子，然后通过单精子注射卵子，从而获得胚胎。如果能够获得精子，通过卵泡浆内单精子注射术（ICSI）治疗可能生育自己的小孩。最后，我们想对所有无精症男性说，无精症不是令人羞耻的疾病，也不意味着失去了当父亲的资格，相应的治疗方法有很多，只要理性看待，相信科学，积极治疗，依然有生育后代的希望。

原创 欧宁静孙一帆 一、Y染色体微缺失严重影响男性生育能力人类拥有22对常染色体和1对性染色体（图1），其中Y染色体为男性所特有，Y染色体长臂存在与精子发生相关的区域，该区域的缺失可能导致精子发生障碍，因此也被称为无精子症因子（AZF,AzoospermiaFactor）。AZF区域分为AZFa、AZFb和AZFc三个亚区（图2）。Y染色体微缺失指以上三个区单独或联合缺失，是导致男性不育的第二大遗传因素。二、多重荧光定量PCR助力Y染色体微缺失筛查在严重少精症或者无精子症的患者中，Y染色体AZF微缺失的发生率可高达10%，中国医师协会男科医师分会发布的2016版《中国男科疾病诊疗指南》推荐精子密度＜500万/mL的患者，常规进行Y染色体微缺失筛查。推荐使用多重荧光定量PCR法对AZFa:sY84、sY86；AZFb:sY127、sY134；AZFc:sY254、sY255这6个位点进行检测（图4）。2017年，上海市一李铮教授牵头成立了中国Y染色体微缺失筛查质控联盟，Y染色体微缺失筛查技术在我国得到了很好的普及，使我国170余家医院Y染色体微缺失基因型检测平均得分率从88.3%提升至94.7%。三、局灶型生精Y染色体AZFc区缺失患者的希望AZF微缺失可导致不同程度的生精障碍。AZFa区缺失及AZFb区缺失患者多表现为无精子症，临床治疗效果不佳。AZFc区缺失为临床最常见的缺失类型，患病率高达70%-80%，但AZFc区缺失患者临床表现与病理表型具有较大的异质性，治疗结局难以预测。具有相同基因型的AZFc区缺失患者临床表现多样，大部分患者表现为无精子症（Azoospermia），少部分患者表现为少精子症（Oligozoospermia）和隐匿精子症（Cryptozoospermia）（图4）。四、新内分泌辅助治疗和显微取精双管齐下新辅助内分泌治疗实现“从无到有”：针对AZFc区缺失导致的无精子症患者首先采用以芳香化酶抑制剂为基础的新内分泌辅助疗法，增强患者下丘脑-垂体-性腺轴（图6A）的功能。该治疗通过阻断过度的芳香化酶活性，促进内源性睾酮升高同时解除内源性雌激素对下丘脑-垂体-性腺轴抑制，促进精子发生，实现从无到有。回顾2015年至2021年，共有308例Y染色体微缺失患者于我院就诊，其中198例存在AZFc区完整缺失，138例表现为无精子症。经过李铮教授门诊接受新辅助内分泌治疗后，共有46位（33.3%）无精子症患者在精液中找到精子。约半数患者进一步通过试管婴儿技术生育子代。显微取精实现沙里淘“精”：如果药物治疗无效，我们还可以选择睾丸显微取精术（图6B）来寻找睾丸中残存的生精灶，近50%的患者能通过手术找到精子，再通过试管婴儿生育子代。Y染色体微缺失导致的无精子症并不可怕，大部分患者为睾丸生精状态相对较好的AZFc区缺失，通过药物治疗约33%的患者可以实现“从无到有”；结合显微取精手术和辅助生殖技术，大部分患者可获得精子和亲生的子代。最后，想告诉广大患者朋友，Y染色体微缺失导致的无精症是可以治疗，药物、手术、辅助生殖技术联合应用可以获得良好结局，只要有生精细胞，就有希望。参考文献1.李铮，夏术阶.中国男科疾病诊疗指南[M].北京:中国医药科技出版社,20162.李铮，李石华主译.男性不育的医学干预：手术与临床诊疗[C].上海:上海科学技术文献出版社,2018.3.Ou N#,SunY#, ZhangJ#,LiuS#,ZhangY, ZhaoJ, BaiH,TianR,YaoC,LiZ etal.EfficacyofAromataseInhibitorsforAzoospermiacausedbyAZFcmicrodeletion. Andrologia2023.4.KrauszC,HoefslootL,SimoniM,TüttelmannF.EAA/EMQNbestpracticeguidelinesformoleculardiagnosisofY-chromosomalmicrodeletions:state-of-the-art2013.Andrology 2014;2:5-19.5.TiepoloL,ZuffardiO.LocalizationoffactorscontrollingspermatogenesisinthenonfluorescentportionofthehumanYchromosomelongarm.Humangenetics 1976;34:119-24.

每次的精液分析，都可谓是“几家欢喜几家愁”。精液正常，犹如给患者吃了一剂定心丸。而突如其来的精液无精，则犹如晴天霹雳，给患者带来了深深的绝望。然而，从“无精”到精液正常，有时候只差一次精准的精液分析。患者摘下“无精症”帽子，收获精液正常的报告与自然怀孕的希望，剧情反转，幸福来得太突然。患者故事近期在李铮教授门诊，有一个让人印象深刻的故事。一对小夫妻来到李铮教授的门诊，神情非常沮丧。在简单问询之后，患者拿出一份当地医院诊断为“无精子症”的精液报告单，说他们已经被宣判死刑了，当地男科医生建议他们供精，认为他们没有生育自己孩子的希望了。绝望之余，二人无意间通过小红书、抖音等渠道了解到了上海市一男科李铮教授团队，便立即着手准备起上海的就诊事宜。在面诊李铮教授的过程中，李铮教授进行了详细的病史询问、体格检查，完善了性激素和泌尿生殖系超声报告的同时，安排患者来到上海市一男性健康评估中心实验室进行了精液分析以明确诊断。门诊依旧忙碌着，患者夫妇也在焦急等待结果中。临近中午时，实验室主管老师火急火燎地打来电话，声称一份“无精子症”的患者精液样本，在经过多次检测和反复核实后，精子的各项参数均为正常，因此向李教授核实患者病情与诊断。与此同时，患者也拿到打印好的报告单，重新回到诊室。他表现得异常兴奋，激动地语无伦次，反复说道：“我不是无精症！我是有精子的，我精子质量还是正常的，太好了！太好了……太感谢李教授你们团队了！”李教授得知这一消息，也由衷为这位患者朋友感到开心。这对小夫妻，他们不光摘下了无精子症的“帽子”，大有自然生育的希望。这对于医务人员来说，可能只是一次乌龙事件的小纠错；而对患者而言，这却是天大的好消息，是关系患者家庭幸福的大事件。值得注意的是，确诊“无精子症”，需要经过3次检验确认射出精液在离心前后无精子，并且最好每次间隔超过2周，禁欲在3~7天以内。因此，我们呼吁处于备孕期欲行孕前检查，或是未避孕未育超过1年的男性朋友，一定记得在专业男科医生的指导下，进行全面规范的精液分析。一次精液报告没有精子，有较低的概率存在精液样本采集困难、精液样本采集时洒落、仪器检测误差、人为检查疏漏等情况，造成正常精液被诊断为“无精子症”。而在一支训练有素、培训专业的检验团队中，这样的情况可以得到最大限度的避免。幕后检验其实，每一个成功的临床案例背后，都有一群默默支持、平凡而伟大的检验者。上海市一男科中心实验室的检验人员，便是今天这个小故事里的最大功臣。他们自建科以来，一直秉持“精准评估、精益求精”的理念，认真谨慎地对待每一份精液样本，不单纯依赖计算机辅助的分析数据，而是用千锤百炼的火眼金睛去寻找和评估精子情况。他们知道，每一次“小蝌蚪”身影的出现，每一条“小蝌蚪”的摇头摆尾，对于患者而言，就是生育生命的希望。因此，针对“无精子症”这一疑难重症，本中心检验人员会严格遵守WHO的操作规范，在显微镜下确认样本无精子后，进行5分钟的高速离心，获得浓缩精液再镜检，并在低倍镜下耐心看完全片。此外，本中心的检验人员能够根据临床需求，进行极具特色的精液优化和拉条法找精子，近年来也帮助了近百名患者从“无精”到精液正常，重获孕育新生命的喜悦。检验团队他们知道，每一次“小蝌蚪”身影的出现，每一条“小蝌蚪”的摇头摆尾，对于患者而言，就是生育生命的希望。事实上，上海市一男科团队每次见证类似的“无”中生有的患者时，总是快乐着他们的快乐，幸福着他们的幸福。患者情到深处喜极而泣，团队上下更是欢欣鼓舞。依托十四五国家重点研发计划重点专项《精子发生障碍病因学及临床防治研究》项目编号：2022YFC2702700，立足当下男性不育的迫切需求，放眼未来社会和人口发展需要，本团队已经建立了临床-检验-护理的全方位无精子症规范化诊疗体系，并在实际工作中革新生育力评估与保存的理念及实践，努力满足三胎新政下的各个生育年龄段患者生育需求。一步之遥，即是天壤之别一步之遥，即是天壤之别。有时候进一步，即是海阔天空。有时候一次精准细致的检验，即可避免不必要的干预。愿我们男性朋友都能够实现自然健康生育的梦想，愿天下男士俱欢颜！