线粒体脑肌病

线粒体病分为广义和狭义两种概念：狭义的线粒体病是指由于线粒体DNA (mitochondrial DNA, mtDNA)或核DNA缺陷引起线粒体呼吸链氧化磷酸化功能障碍为特点的一组遗传性疾病，不包括其他因素导致的继发性线粒体功能障碍性疾病。广义的线粒体病是指由于各种原因导致线粒体呼吸链氧化磷酸化功能障碍，继而出现机体能量供给障碍继发的一组临床综合征。简单的打个比方，如果人体是一台机器，线粒体就是其中给机器供能的电池，这些电池组存在基因编码，也容易受到外界环境的影响，无论是基因编码错误，或者外界的不利影响都可能导致线粒体功能障碍，继而导致人体没有足够的能量来从事日常活动，从而导致人体多系统功能障碍。线粒体病的诊断分为四个层次：1、临床诊断：根据患者的临床表现，比如眼外肌麻痹、上睑下垂、复视、视力减退、听力下降、耳聋、运动不耐受、肌无力、肌电图提示肌源性病变、发育迟滞、难治性癫痫、卒中样发作、锥体系及锥体外系体征、脂肪发育异常、家族性糖尿病、身材矮小、多毛，以及心血管系统（心律失常、心肌病、心脏传导阻滞）、肾脏系统（肾小管酸中毒、氨基酸尿症、肾病综合征）、消化系统（不明原因呕吐、腹泻、腹痛，假性肠梗阻），尤其是多系统病变，而且有相关的家族史，可以考虑线粒体病的临床诊断；2、生化诊断：根据实验室检查结果，包括简易乳酸运动试验、最小运动量试验、血乳酸、丙酮酸、丙氨酸，脑脊液乳酸、丙氨酸，尿液三羧酸循环中间产物、尿有机酸代谢谱，头颅MRI、MRS、MRA、ASL，有条件可进行呼吸链复合物功能检测。如果有上述异常指标，可考虑线粒体病的生化诊断；3、病理诊断：根据肌肉活检结果做出病理诊断，通常取肱二头肌。评估有无破碎红纤维、破碎蓝纤维、SDH强反应性血管、COX染色降低或COX阴性、深染肌纤维、COX阳性血管、电镜异常线粒体。4、基因诊断：由于线粒体病是由线粒体基因和核基因两套基因病变所致，通常需要进行线粒体全长测序及相关核基因检测，以免造成假阴性结果。如果家族史调研，属于母系遗传模式，可考虑仅检测线粒体基因，属于孟德尔遗传模式，可考虑检测核基因。一旦考虑疑似线粒体病诊断，建议尽快到专业机构就诊，如南方医院神经内科，及广东省神经系统线粒体病协作联盟成员单位。按医生要求尽快入院，完善上述需要的检查项目帮助诊断，同时根据检查结果制定合理的治疗方案，同时会纳入相关患者病例管理系统，方便今后患者的随访及跟进。确诊或考虑线粒体病诊断可能大的患者首先要规范用药。目前常用的线粒体病治疗药物可采用鸡尾酒疗法。常用的药物有辅酶Q10、艾地苯醌、维生素E、硫辛酸、维生素B1、维生素B2、精氨酸、左旋肉碱、亚叶酸、瓜氨酸。但治疗的个体化用药最好通过基因筛查确定，因为不同基因突变患者使用药物治疗方案存在差异，应针对不同年龄段、不同基因突变患者，选择合适的给药方式和剂型。对于应用抗癫痫药物的患者，应避免使用巴比妥类和丙戊酸盐类药物，以防止加重对呼吸链的损害；并注意观察药物的毒副作用，如皮疹、精神症状等，必要时监测肝肾功能、血药浓度、血氨水平、脑电图；切忌自行停药、换药或减量，坚持在医生指导下调整用药。此外，应避免使用氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、利奈唑胺等可引起线粒体机能失调或损害的药物。避免使用二甲双胍等易造成酸中毒的药物。除了正规治疗外，还需要注重自己的院外护理。合理饮食：总体饮食原则少食多餐，每餐饮食量减少，增加就餐次数，避免饥饿和过食，帮助患者养成正确的饮食习惯。部分患者可考虑给予生酮饮食，即高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白的饮食疗法，补充维生素、微量元素、膳食纤维等，做到合理膳食，营养均衡；可给予含金属离子较多的碱性食物，如豆及豆制品、蔬菜水果、粗粮和多数鱼类，但要减少铁的摄入，减少自由基的形成；对于存在消化道症状的或者存在吞咽障碍的患者应该给予个体化饮食，根据不同病情选择流食或半流食等，必要时给予鼻饲喂养或静脉营养。个体化运动：评估和记录患者对活动量的耐受水平，制定个体化的活动量。对于肌病型患者，应适当进行耐力训练以改善运动不耐受的症状，如慢跑、快走、骑车、游泳等。若运动时出现心慌、气短、头晕、恶心、出汗、四肢颤抖等情况，可能为运动量超负荷所致，应立即停止运动，卧床休息。安全防护：患者通常患有不同程度的四肢无力，对于有一定自主活动能力的患者，应尽量有人陪同，避免长时间的活动，以防止意外摔伤；对于无自主活动能力的患者，应严格卧床休息，避免受伤。对于有抽搐发作的病人，应为其提供较为安静的环境，避免强光等刺激，加床档避免坠床。疼痛处理：当疾病累及中枢神经系统时，可能会导致头痛，发作性头痛常常会伴有呕吐，此时，应将患者头偏向一侧避免误吸；胸痛症状以心肌供血不足导致的心绞痛多见，心绞痛发作时应立即停止活动，卧床休息，安慰患者解除紧张情绪，有条件的给予低流量吸氧2-4L／min，严密观察患者心率、血压的变化，必要时及时就诊。并发症的预防：由于患者线粒体功能障碍以及营养摄入不足等原因，机体抵抗力较差易发生感染，一旦感染发生，严重者将危及生命。因此，应严禁与感染患者同室，定期对室内空气进行消毒；避免到人流量大的的公共场所活动，不可避免时应注意采取防护措施，如戴口罩等。对于长期卧床的患者，每日定时翻身，受压部位按摩，必要时使用防褥疮垫和防褥疮贴，以确保患者无褥疮的发生。心理护理：加强与患者的沟通，建立良好的亲缘关系，鼓励患者说出自己的心理感受，耐心倾听患者的叙述，解除精神负担，使其保持良好的心理状态，树立战胜疾病的信心；鼓励患者积极参加集体活动，使患者认识到自身价值与存在感，从而悦纳自己，珍爱生命；避免对患者产生精神刺激，调动患者积极的心理因素，遵守医嘱，坚持治疗，提高自身康复能力。本文系蒋海山医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

线粒体病是一组与线粒体氧化磷酸化功能异常相关的遗传代谢性疾病。其中线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作 ( M E L A S ) 是最常见的类型。典型M E L A S的临床表现包括 ：①青少年期脑卒中样发作，发病多小于4 0 岁；脑卒中样发作表现为：突然发生的一侧肢体无力、精神症状、反应迟钝、耳聋、视力减退、发热头痛呕吐等；②癫痫发作和 ( 或 ) 痴呆为特点的脑病；③肌肉的表现有运动后易疲劳、运动后肌肉酸痛等，但肌病的临床症状多不突出或被脑病症状所掩盖；④骨骼肌活检出现破碎红纤维、琥珀酸脱氢酶深染的血管以及血乳酸酸中毒。其显著的脑卒中样发作最常影响枕叶，导致突发的局灶性脑神经功能缺失。其他表现还有肌阵挛、共济 失调、发作性昏迷、视神经萎缩、色素性视网膜病、眼外肌瘫痪、神经性耳聋、心肌病、糖尿病、胃肠动力失常、肾脏病和身材矮小。儿童和成年人的线粒体基因A 3 2 4 3 G点突变性 M E L A S 的临床表现有一 定的差异。儿童患者的首发症状多为偏头痛和听力丧失。主要症状是癫痫，其次为肌无力、多毛、头痛伴呕吐、痴呆或智能发育迟缓以及身材矮小，不足二分之一的患儿出现视力及听力的改变。成年患者首发症状多为头痛和失语， 其次是听力下降、肾功能异常以及癫痫。主要症状是痴呆，其次为言语障碍及头痛，约三分之二的患者出现其他症状如癫痫和精神症状，二分之一的患者出现视力下降、听力减退以及偏瘫，少数患者出现发热和共济失调，四肢无力多不明显。

文献中提到的可能对线粒体病有治疗效果的药物包括辅酶Q10、ATP、维生素C、B1、B2、E、K1、K3、烟酰胺、肌酸、硫辛酸、盐酸精氨酸等[2-9]。所谓鸡尾酒疗法的作用靶点在于线粒体功能异常的最终共同路径，其药物组成和剂量还需要长期临床观察，但最常用的是辅酶Q10，维生素E，C。目前关于辅酶Q10的疗效研究多数基于病例报道或者无对照的病例研究，并且病例数不多，用药时间长短不一，药物剂量30-300mg/d。即使大剂量辅酶Q10 100-3000mg/d 副作用也罕见。辅酶Q10是一种天然的脂溶性泛醌。其对氧化磷酸化缺陷的可能治疗机制是将电子从复合物1和2传递到复合物3,而后者与ATP的合成偶联。其还原形泛醇可抑制脂质过氧化，并且保护线粒体内膜的蛋白和DNA免受氧化损伤。已经发现辅酶Q10对于一系列氧化磷酸化缺陷的患者可改善其临床症状，包括心脏传导缺陷和眼球运动异常的改善，肌无力和运动不耐受的减轻，生化指标如乳酸和丙酮酸也有改善。一项为期6个月的治疗观察发现辅酶Q10可改善氧化磷酸化功能，并且增加ATP的合成。但目前尚缺乏大规模随机双盲对照的临床试验。尽管辅酶Q10对于细胞代谢很重要，但迄今为止仅有一篇关于辅酶Q10缺乏的临床报道。多数辅酶Q10缺乏是继发于其他原因的，肌肉原发性辅酶Q10缺乏导致的线粒体脑肌病主要表现为肌肉可见破碎红纤维和脂质沉积，反复的肌红蛋白尿，癫痫，共济失调和精神发育迟滞。该类患者用辅酶Q10后上述症状明显改善。维生素C作为还原剂，具有抗氧化作用，可降低氧自由基的损伤。和维生素K3 合用可直接为细胞色素C提供电子，可有效改善复合物3 缺乏患者的症状，也可用于其他氧化磷酸化缺陷的患者。核黄素（维生素B2）是FMN和FAD的前体，可作为复合物1和2 的辅因子。核黄素缺陷的大鼠可发现线粒体生化功能和形态学异常。目前证实对于复合物1缺陷患者应用核黄素可改善症状。尤其对于复合物1缺乏的肌病型效果更好，治疗后肌力改善，运动不耐受减轻，复合物1中的酶活性升高。维生素B2治疗氧化磷酸化缺陷的剂量是30-300mg/d。维生素B1是丙酮酸和a酮戊二酸氧化脱羧过程中的辅酶。可能通过增强丙酮酸脱羧而提高需氧糖酵解，从而降低血乳酸和丙酮酸水平。曾报道2例家族性维生素B1 缺乏，表现为肌病，且mtDNA3243位点突变，补充维生素B1后症状改善。对于氧化磷酸化缺陷的患者维生素B1常和其他辅因子合用，剂量25-300mg/d。维生素E可清除自由基和防止脂质过氧化，从而保持细胞膜的完整性。复合物1功能损伤时自由基生成增多，受累组织的生育酚与胆固醇的比例降低，反映生育酚的消耗增加。几项研究表明维生素E和辅酶Q10合用疗效更强。但维生素E对于线粒体病的疗效有待进一步证实。总之，口服维生素和辅因子具有用药方便，价格低，副作用少，基于目前尚缺乏针对线粒体疾病的特异性治疗，联合应用维生素和辅因子不失为治疗线粒体疾病的手段。本文系魏妍平医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

慢性进行性眼外肌瘫痪是一种线粒体病，主要以眼外肌的瘫痪为主，部分患者随疾病的发展出现严重的心脏病和视力的丧失，少数患者出现肢体的无力，一般药物治疗对于眼外肌瘫痪没有明显效果，药物治疗是否可以延缓心脏病或视网膜病的发展，还不清楚。我们诊断的患者有接近100例，这些患者目前是否出现了心脏问题以及视网膜问题，我们也不清楚。国外报道，这样的患者90%存在抑郁状态，这也是我们担心的事情，萧瑟秋风中，他们的心情可能更差。由于长期没有他们的信息，我们非常担心。特此建议这些患者能够到医院来复诊，对心脏、视网膜进行检查，对大脑功能以及精神状态进行评估，我已经安排专门的大夫，在2011年10月中旬到2012年1月底这段时间负责患者的来诊，进行心脏、视神经和脑功能的检查。目前已经和相关科室进行协调。

患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 03年发病（14岁）头痛，呕吐癫痫等症状.04年核磁检查脑左右枕叶有病变。05年上海华山医院肌肉活检诊断为线粒体脑肌病2010年12月北大医院基因检查243点突变.再次诊断为线粒体脑肌病 病情反反复复。目前每天口服辅酶q10 200mg，硫辛酸200mg。开浦兰500mg（上午）。得理多500mg。精氨酸200mg。复合维生素b二粒。维生素c300mg， 服药太多了，能否针灸治疗，谢谢了北京协和医院神经科魏妍平：根据基因检查和肌肉活检结果诊断线粒体脑肌病比较明确。应为MELAS型，这种类型治疗上应该长期服用精氨酸，辅酶Q10，硫辛酸，以及多种维生素治疗。您的口服药物应该长期服用。并且应该严格控制癫痫，避免发热和各种感染。注意饮食，避免饥饿，睡前加餐，鼓励有氧运动，以增加线粒体数量。针灸对于急性期的肢体瘫痪可能有帮助，病情稳定其帮助不大。患者：谢谢魏教授。2010年12月北大医院治疗后，现在计算能力下降。理解能力差，恢复很慢。以后计算能力理解力能否好转

线粒体有4个功能，包括产生ATP、形成氧自由基、参与细胞凋亡和产生自由电子，ATP的产生主要依靠糖和脂肪的代谢。线粒体病是这四个功能异常。治疗针对这四个方面。1.一般治疗：感染或精神刺激均可以导致能量消耗增加而诱发疾病，所以应当防止感染和精神刺激的发生。药物可以导致线粒体或能量代谢的异常，特别是氨基糖甙类抗生素应当尽可能不要采用。有氧耐力锻炼可以提高组织毛细血管的密度、增加血管的通透性及线粒体氧化磷酸化相关酶的活性水平，提高患者的肌力。饮食成份中碳水化合物和脂肪含量不要太高，要用亚生铜饮食，一日多餐，给予氨基酸饮食。让孩子多睡觉。2.药物治疗：可以给予艾地苯醌、辅酶Q10、尼克酸、亚叶酸、肉碱、维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素E、维生素K等药物。辅酶Q10能抑制脂质的过氧化、抗自由基和直接传递电子给复合酶Ⅲ，维持线粒体内腺苷酸浓度，增加ATP的合成和减少细胞的钙超载，可以提高患者运动耐力，降低血乳酸，使卒中样发作和癫痫停止。一般50-200mgtid，最高剂量可达1000mg/d。维生素C和维生素E为氧化还原剂，一般给予维生素C10mg/kg/d或100-400mg/d。维生素E为200-1200IU/d。维生素K是NADH向辅酶Q和细胞色素C传递电子的重要载体，维生素K1为10mg/kg/d，治疗酶复合体Ⅰ或Ⅲ缺陷型的线粒体病，维生素K3为5-80mg/d。左旋肉碱促进脂肪代谢，一般300-1000mgtid。维生素B2也让具有促进能量代谢作用，一般50-200mg/d。精氨酸，治疗患者的代谢性酸中毒。一般大剂量口服，一日3克。丙酮酸钠，0.5-1g/kg/d。艾地苯醌（0.5mg/kg/日）治疗可提高患者肌力、运动耐力、协调性并减轻患者疲劳感，可以用到900毫克/d。与琥珀酸盐合用治疗mtDNA大片段缺失的患者可改善呼吸链功能。能够透过血脑屏障，更利于MELAS的治疗。亚叶酸，对KSS患者可改善患者头颅MRI的白质病变，MELAS也可以采用。EPI-743,是维生素E的衍生物，作用更强，而且价格适中，可以用于各种线粒体的治疗。牛磺酸可以使用。POLG基因突变可以给予烟酰胺核糖和二甲双胍的双重治疗，挽救了POLG突变星形胶质细胞的线粒体吞噬缺陷和线粒体功能障碍。中药可以用黄芪治疗，可能有效。急性期可以给与糖皮质激素短期治疗，主要是给予精氨酸和依达拉奉治疗，艾迪苯醌也有效果。避免使用影响线粒体功能的药物。布比卡因、β受体阻滞剂可影响呼吸链功能，他汀类药物引起内源性CoQ10降低，丙戊酸盐引起肉碱耗竭，巴比妥及氨基糖甙类抗生素影响线粒体蛋白合成及线粒体的大小，双胍类药物诱发乳酸升高。对于手术病人应尽量选择局部麻醉，需进行全身麻醉的患者应尽量避免过度镇静抑制呼吸以及使用加剧心脏传导阻滞的药物，尽量减少机体能耗，维持内环境的稳定。3.不同症状的控制癫痫、血糖、酸中毒、心脏损害、胃肠症状和肺部感染的控制对于患者均可能是挽救生命的治疗。在线粒体病治疗的一般药物基础上需要注意：酸中毒：用精氨酸、维生素B2以及丙酮酸钠治疗癫痫症状：妥泰和左乙拉西坦为首先选择药物，拉莫三嗪和劳拉西泮配合也是最佳搭配，要足量用药。控制了癫痫，就可以控制大部分的疾病发作。一般不要用丙戊酸钠、卡马西平以及卡帕喷丁，这些药有线粒体毒性。卒中症状：大剂量精氨酸和艾迪苯醌（300毫克），可以防止发作。糖尿病：加胰岛素治疗肌肉无力：硫辛酸加一水肌酸治疗，乳酸酸中毒严重的患者一般不要采用。烟酰胺每日50-200毫克有效。而肌酸要每天二次，一次5克，治疗2周，而后降低到2克。一日二次。要和辅酶Q10同时用。4.手术治疗：眼外肌瘫痪可以做整形手术，听力丧失可以做耳蜗植入术等。5.增强线粒体自噬，线粒体自噬可以清楚突变的异常线粒体，达到控制疾病的目的，雷帕霉素可以试用。本文系袁云医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

线粒体病的发病和体内酸中毒有关，几乎所有的患者都存在酸中毒，预防发作首先是注意饮食的时间和种类，防止酸中毒的发生。进食时间首先不要长时间空腹，因为饥饿可以导致酸中毒，所以要一日多餐，在上午十点半、下午三点半以及夜间睡前吃点糕点或喝一杯牛奶。注意在感冒和腹泻状态下保持饮食。2.饮食结构饮食习惯要给予碱性食品。食物的酸碱性和食物内的无机盐种类有关，钾、钠、钙、镁等金属离子在人体内的氧化物呈碱性，含这些金属离子较多的食物属于碱性食物，多为非肉类食物，包括豆和豆制品、蔬菜、水果、粗粮和多数的鱼类。葡萄、葡萄酒、茶叶、海带为强碱性食品。磷、硫、氯离子等非金属元素在人体内氧化后生成带有阴离子的酸根，含这些非金属元素多的食物属于酸性食物，多为肉类食物。尽可能不要吃长链和我极长链脂肪酸，吃中链脂肪酸，淀粉少一点。建议根据个人口味特点，制定自己的特殊食谱。由于糖和脂肪都在线粒体内产生能量，因此要少用，而是多吃蛋白，如果消化功能不佳，要多吃氨基酸。线粒体病一般快速活动可以增加肌肉内的线粒体数量，不要在饥饿状态下剧烈活动和用脑，那样加重酸中毒。活动不要空腹，在饭后不久活动比较好，活动中及时补充能量增加补充精氨酸。其他代谢性肌肉病也需要饮食和活动调节。