先天性胆道闭锁

（一）辅助胆道闭锁诊断的生物标记物根据《胆道闭锁诊断与治疗循证实践指南》，临床容易获取的辅助胆道闭锁诊断的生物标记物包括大便颜色、血清GGT值、肝门三角征（超声探测）、肝胆核素显像、MMP7检测等，但不推荐MRCP用于胆道闭锁的诊断。（1）大便颜色。家属可通过大便比色卡观察患儿大便颜色是否正常。持续大便颜色正常不考虑胆道闭锁。大便颜色不正常提示胆汁流受阻，需排查胆道闭锁。解白陶土色便，支持胆道闭锁诊断。需要指出：中重度胆汁淤积症、部分胆红素代谢障碍（如MRP2缺陷病）时，机体经胆汁排泄胆红素障碍，可导致大便颜色变浅。（2）血清GGT值。血清GGT值可通过肝功能检测获得，临床较容易获取，是较早用于胆道闭锁诊断的生物标记物。胆道闭锁患儿通常表现为高GGT的胆汁淤积症，因此低GGT的胆汁淤积症通常不优先考虑胆道闭锁。当血清GGT值持续低下通常不考虑胆道闭锁，尤其是满月后血清GGT值持续低于50~60U/L。（3）肝门三角征。腹部超声是胆汁淤积症患儿的常规检查项目，可排查肝外梗阻，包括胆管结石、胆管囊肿等。腹部超声检出肝门三角征提示胆道闭锁。但超声医生对肝门区三角征的认识度有限，容易误判，限制该指标的临床应用。（4）肝胆核素显像。肝胆核素显影示肝胆排泄受阻支持胆道闭锁诊断。但肝胆核素显像的假阳性率较高，严重胆汁淤积症和MRP2缺陷有可能导致假阳性，因此肝胆核素显像阳性应进一步完善辅助胆道闭锁诊断的其它生物标记物。需要指出：肝胆核素显像示肝胆排泄通畅通常不考虑胆道闭锁。（5）MMP7。MMP7是近年发现的、辅助胆道闭锁诊断的生物标记物，其敏感度、特异度均高于大便颜色、血清GGT值、甚至肝脏病理（见下表）。MMP7诊断胆道闭锁具有较高的敏感度和阴性预测值，MMP7低风险漏诊胆道闭锁的概率极低。欧美国家研究发现MMP7诊断胆道闭锁的阳性预测值并不高；但在临床怀疑胆道闭锁的病例中，MMP7的阳性预测值极高。因此，通常不能仅依据MMP7值单个指标诊断胆道闭锁，建议结合大便颜色、血清GGT值等指标综合考虑。 （二）胆道闭锁的诊断流程正常情况下，婴儿的血清GGT值和MMP7值随着年龄增长逐渐降低，即：新生儿期血清GGT值和MMP7偏高，满月后明显降低，之后再缓慢降低。因此，新生儿期使用血清GGT值和MMP7值诊断胆道闭锁需特别谨慎。此处仅介绍在满月后的胆汁淤积症患儿诊断胆道闭锁的流程。

胆道闭锁：家长必知的“小黄人”警报温哲广州医科大学附属妇女儿童医疗中心肝胆外科胆道闭锁是一种新生儿期的严重肝胆疾病，简单来说，就是宝宝体内的“胆汁运输通道”逐渐闭锁，胆汁无法排入肠道，导致全身发黄、肝脏受损。若不及时治疗，最终将危及生命！胆道闭锁的发病率在不同地区有所差异，在中国发病率约1/8000-1/15000，估计每年新发病例约2000-3000例。一、为什么家长要特别警惕？1.伪装成“生理性黄疸”    正常新生儿黄疸多在2周内消退，但胆道闭锁的宝宝黄疸会持续加重，且大便逐渐变浅（陶土色），尿液深黄如浓茶。  关键信号：出生2周后黄疸不退+大便发白！  2.必须手术治疗，黄金治疗期仅60天   胆道闭锁宝宝无法通过吃药打针得到治愈，必须要手术治疗。最佳手术治疗窗口是出生后60天内，拖延可能导致肝硬化逐渐加重，最终需肝移植。二、为什么宝宝会得胆道闭锁？  目前胆道闭锁的发病原因还不清楚，全世界的医生和科学家都没有得出明确结论，只是怀疑可能与先天性发育异常、病毒感染、免疫异常、环境因素等有关，至于具体到每个宝宝身上，现在还没有办法查到发病的具体原因。   三、胆道闭锁宝宝会有哪些特殊表现？1.早期信号（出生后2-8周） -黄疸不退：不管是晒太阳、照蓝光，还是吃药打针，黄疸始终没有消退，反而越来越严重，眼睛也开始变黄。  -白陶土色大便：大便是灰白色或浅黄色，而不是金黄色或墨绿色，而且颜色越来越白（典型特征！）。  -浓茶色尿液：尿布颜色越来越深，像浓茶的颜色一样。  进展期症状（未及时治疗） -腹胀：肚子比同龄宝宝要大，圆鼓鼓的，摸着像皮球一样有些硬，肚皮上可以看到明显的血管曲张。  -营养不良：吃的不少就是不长肉，体重增长缓慢，不管换什么奶粉都没用；或者吃奶越来越少，肚子越来越大身子却越来越瘦。   家长宝典：如何快速识别胆道闭锁？  正常宝宝     |  胆道闭锁宝宝       黄疸2周内消退    |  黄疸持续加重      金黄色或绿色大便   |  陶土色/灰白色大便     尿液颜色正常     |  尿液深黄（染尿布）    吃奶好、体重增长   |  可能食欲差、腹胀   家长行动指南：若发现以上异常，尽快挂儿科或小儿肝胆外科门诊，做“肝功能+腹部超声”检查！四、如何进一步检查宝宝是不是胆道闭锁？ 1.初步筛查-大便颜色比对：使用“大便比色卡”判断是否为陶土色。  小贴士：可通过“大便比色卡”（医院或网络获取）对比宝宝粪便颜色，辅助判断风险。-抽血肝功能检查：总胆红素升高、以直接胆红素升高为主，GGT明显增高。-腹部超声：胆囊未显示或发育不良，胆囊收缩功能差，肝门部纤维块（“三角征”）等。  2.确诊检查  -手术探查并术中胆道造影：是目前全世界唯一能百分百确诊胆道闭锁的方法（金标准），其他任何检查都不能完全诊断胆道闭锁，早期手术探查确诊是提高胆道闭锁宝宝生存质量的关键！  五、胆道闭锁分为哪几个类型？根据胆管闭锁的部位和范围，胆道闭锁可分为三型，其中III型即肝门部胆管完全闭锁占绝大多数（90%左右）。六、胆道闭锁宝宝该如何治疗？  胆道闭锁宝宝一旦确诊必须要手术治疗，如果不做手术只靠吃药打针无法缓解，大多在一岁以内因肝衰竭而死亡！目前治疗胆道闭锁主要有两种手术方式：1.Kasai手术（又称葛西手术、肝门空肠吻合术，是目前国际公认的首选手术方式）  -时机：出生后60天内手术最佳，超过90天成功率骤降！因此需尽早手术，避免延误治疗。  -原理：切除闭锁胆管残留形成的纤维块，将肝门部与肠道吻合，用肠道代替闭锁的胆道，重建胆汁引流通道，恢复胆汁排泄。 -成功率：约50%-60%患儿术后胆汁引流成功，但部分仍需肝移植。葛西手术的目的一是可以让部分宝宝完全退黄，无需肝移植，二是为后续肝移植争取时间，提高长期治疗效果。  2.肝移植 -适应症：肝移植是胆道闭锁治疗的最终手段，也是根治性手段，适用于葛西术后效果不好或因年龄太大等原因没有办法做葛西手术的宝宝。-生存率：目前我国儿童肝移植手术成功率在90%以上，5年生存率>85%，总体效果比较好，但是手术以后需要长期吃药预防排斥反应。  3.辅助治疗 -营养支持：含中长链脂肪酸（MCT）的深度水解奶粉对胆道闭锁宝宝来说更容易吸收，同时补充维生素A/D/E/K等也有助于宝宝成长。  -药物：目前胆道闭锁宝宝术后常规需要服用复方甘草酸苷片（护肝）、熊去氧胆酸（利胆）、抗生素（预防胆管炎）、激素（减轻炎症）等药物，具体服药时间和剂量根据每个宝宝的具体情况单独调整。  4.心理与社会支持 -家庭互助：可以加入胆道闭锁患儿家长群，分享护理经验，互帮互助。  -心理疏导：胆道闭锁宝宝的治疗是一个长期过程，对家长来说是一项艰巨的考验，因此家长需要关注自身心理健康，家人之间互相鼓励互相理解，必要时寻求专业帮助。  定期随访胆道闭锁宝宝手术以后需要定期复查肝功能、腹部超声，根据恢复情况调整治疗方案。  七、胆道闭锁宝宝手术以后治疗效果到底怎么样？胆道闭锁的手术效果与手术时宝宝的年龄密切相关，如果能在3个月以内尤其是60天内进行葛西手术，约50%-60%的宝宝可以获得较好的退黄效果，约20%-30%的宝宝甚至可以完全退黄，像正常孩子一样健康成长。但是也有一部分宝宝即使手术后退黄成功，仍然有可能在几年后因为进行性的肝硬化加重最终需要接受肝移植治疗。另外还有部分宝宝手术后退黄效果不好，在短期内就要准备接受肝移植。因此，是否选择做葛西手术对于每个胆道闭锁宝宝的家长来说都是一个非常慎重的决定，需要结合每个家庭的具体情况和家人意愿做出最终选择。 说在最后的话  胆道闭锁的救治是一场与时间的赛跑，早期诊断和手术是提高治疗效果的关键，能显著提升宝宝以后的生活质量。家长如果发现自己的宝宝出生以后黄疸始终不退、大便逐渐变白，务必尽早到专业的儿科就医！即使确诊胆道闭锁最终需要肝移植，大多数孩子术后依然能健康长大、结婚生子。科学治疗+细心护理，让我们怀着爱和希望创造出属于自己的生命奇迹！温哲主任简介肝胆外科主任，外科部副主任，主任医师，教授，博士研究生导师，广州市小儿普外重点专科学术学科带头人，小儿外科临床研究所负责人。毕业于首都医科大学，师从我国著名小儿外科创始人张金哲院士，从事小儿外科工作30余年，在小儿腹腔镜及机器人手术方面，在小儿普外及肝胆外科方面有深入研究，临床经验丰富，在省内率先开展了多项高难度手术，包括：达芬奇多孔机器人及国产单孔机器人手术、腹腔镜胰腺肿瘤手术、门静脉高压Rex手术等。以第一作者或通讯作者身份在小儿外科以及肝胆研究领域发表SCI及中华核心论文30余篇，在Cell（IF=66.8）、JournalofHepatology（IF=30.1）等国际顶刊上发表了胆道闭锁机制方面研究。目前分别担任中华医学会小儿外科分会肝胆外科学组副组长，中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会小儿外科普外微创学组副主任委员，福棠儿童医学发展研究中心小儿微创外科专委会副主委，中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会常委，广东省医学会小儿外科分会副主任委员，广东省医疗行业协会门静脉高压管理委员会副主任委员，广东省基层医药学会小儿微创外科分会副主委，广东省器官医学与技术学会肝脏医学与技术专业委员会委员会常委，广东省临床医学学会儿童实体肿瘤专业委员会副主任委员，中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会常委，广州市医学会肝胆外科分会常委等学术任职职。担任《中华小儿外科杂志》通讯编委、《腹腔镜外科杂志》、《临床小儿外科杂志》、《机器人外科学杂志》等杂志编委。

主要内容：（1）MMP7是胆道闭锁早期诊断的生物学标志物MMP7诊断胆道闭锁的敏感度和特异度可高达90%，当临床怀疑胆道闭锁时，应完善MMP7检测。（2）诊断胆道闭锁的MMP7界值诊断胆道闭锁的MMP7界值受多个因素影响，检验机构应提供诊断胆道闭锁的MMP7界值供临床医生参考。（3）MMP7诊断胆道闭锁的效力可能被高估临床上不应仅依据MMP7单个指标预测胆道闭锁可能性，需要结合大便颜色、GGT、B超、肝胆动态等结果综合判断。 （一）MMP7是胆道闭锁早期诊断的生物标志物MMP7全称基质金属蛋白酶-7，是一种可降解多种细胞外基质和附加底物的内肽酶。MMP7最早于1990年被发现，参与肝纤维化、肺纤维化等多种疾病的纤维化过程。在正常人群的肝胆系统中，MMP7仅在肝外胆管中表达；但在胆道闭锁患儿，MMP7主要表达在肝内胆管细胞。2018年Yang等在Hepatology发表文章（PMID:30153340），共纳入75例胆道闭锁患儿、60例非胆道闭锁的胆汁淤积症患儿和72例非胆汁淤积症对照病例。发现胆道闭锁患儿的MMP7值高于非胆道闭锁的胆汁淤积症患儿，而胆汁淤积症患儿的MMP7值显著高于非胆汁淤积症对照病例。GGT是诊断胆道闭锁的传统生物标志物。与GGT相比，MMP7在诊断胆道闭锁方面具有更显著的优势。设置GGT=314U/L为临界值，诊断胆道闭锁的敏感度和特异度分别为64%和71%；设置MMP7=52.8ng/ml为临界值，诊断胆道闭锁的敏感度和特异度分别达98%和95%；但单用MMP7作为生物标记物比，MMP7联合GGT诊断胆道闭锁的效力并未提高。2019年复旦大学附属儿科医院郑珊教授团队在儿科学TOP期刊Pediatrics发表论文（PMID:31604829），设置MMP7=10.3ng/ml，诊断胆道闭锁的敏感度为95%，特异度93%。MMP7值与肝纤维化程度呈正相关。因此，MMP7诊断胆道闭锁的敏感度和特异度可高达90%，当临床怀疑胆道闭锁时，应完善MMP7检测。（二）诊断胆道闭锁的MMP7界值根据2018年Yang等发表在Hepatology的文章（PMID:30153340），诊断胆道闭锁的MMP界值为52.8ng/ml，敏感度和特异度均大于90%。根据2019年复旦大学附属儿科医院郑珊教授领衔团队在Pediatrics发表的文章（PMID:31604829），基于187例胆道闭锁患儿，发现诊断胆道闭锁的MMP7界值为10.3ng/ml，敏感度和特异度均大于90%。此后，该团队于2024年在JournalofTranslationalMedicine再发表的文章（PMID:38978022），基于更大的样本量，重新设定诊断胆道闭锁的MMP7界值分别为18ng/ml（年龄>30天）和28.1ng/ml（0~30天）。已有多个研究团队发表研究结果，诊断胆道闭锁的MMP7界值各不相同（见下表）。 因此，诊断胆道闭锁的MMP7界值受多个因素影响，包括研究中心采取的检测方法、试剂盒、样本量、病例的年龄等。检验机构应提供诊断胆道闭锁的MMP7界值供临床医生参考。（三）MMP7诊断胆道闭锁的效力可能被高估2024年来自北美的研究团队在Hepatology发表文章（PMID:38446707），基于ChildhoodLiverDiseaseResearchNetwork，共纳入399例胆汁淤积症患儿（含201例胆道闭锁）和73例非肝病儿童。团队设置MMP7=52.8ng/ml，诊断胆道闭锁的敏感度和特异度分别为94%和78%，而阳性预测值仅为65%；远低于2018年Yang等人的研究结果（见下图）。 尚不清楚导致这种差异的原因。与2018年Yang等人的研究结果相似，郑珊教授团队选择临床怀疑胆道闭锁的病例检测MMP7，其诊断胆道闭锁的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值均大于90%。因此，MMP7诊断胆道闭锁的效力可能被高估，临床上不应仅依据MMP7单个指标预测胆道闭锁可能性，需要结合大便颜色、GGT、B超、肝胆动态等结果综合判断。  

①良好的胆汁引流，肝功能明显改善，并且生长发育正常，一部分这样的孩子会伴随着反复胆管炎；②胆汁引流未得到改善，在两岁前进展为终未期肝病；③胆汁引流得到改善，血清胆红素下降，但是在儿童时期在逐渐进展为肝硬化，生长发育停滞，门静脉高压，合成功能障碍。如果Kasai手术后，肝脏持续纤维化、黄疸或黄疽加深，甚或并发腹水、食管静脉曲张出血、肝昏迷等现象时，表示肝脏已处于危急且不可逆的情况中，此时应考虑行肝脏移植。对于低体重的小儿，如果行Kasai手术后患者肝功能稳定，生长发育满意，即使有早期门静脉高压的表现，亦可以等待患儿体重增加后再行肝脏移植手术，可以降低手术风险。

治疗前63天大宝宝，大便白陶土色，皮肤巩膜重度黄染。入院查血总胆红素132umol/L，直接胆红素97umol/L。超声提示胆道闭锁可能。治疗中术中探查确定为胆道闭锁，行kasai手术，肝门空肠吻合术，术中完全切除肝门部纤维块，即刻见到黄色胆汁流出。治疗后治疗后2天术后第二天患儿排第一次大便即为墨绿色，术后一周患儿胆红素即下降70%。患儿面色明显好转。家属满意出院。

我叫晶晶（化名），出生在青海的一个藏族家庭，父亲是名退伍军人，母亲是一名普通职员，全家因为我的降生而沉浸在喜悦之中。然而，我是一名早产儿，生后因为不能进食住进了当地医院的新生儿病房，每天只能依靠输注牛奶状的营养液来维持生命。我每天透过暖箱，看着医生和护士阿姨忙碌的身影，我好期待快点好起来，去看看外面的世界，感受一下父母温暖的怀抱。经过天使阿姨和我的共同努力，我的奶量逐渐增加了，感觉离出院的日子越来越近了，我的内心抑制不住有些小激动。然而天有不测风云，我满月了，黄疸还没有消退，而且有逐渐加重的趋势，大便颜色也一天比一天浅了。医生告诉父亲，我可能得了一种很严重的疾病，名叫胆道闭锁，这种疾病在当地很罕见，而且手术后效果不理想，术后很快就要面临肝移植。爸爸听完这个消息，非常崩溃，但是他很快调整好了自己，并且决定无论到哪里，多少钱，都不会放弃我，都要为我坚持到底。爸爸通过网络搜索以及同朋友打听，终于了解到西安市儿童医院新生儿外科为西北地区规模最大的肝胆疾病诊治中心，近年来治疗胆道闭锁及胆汁淤积症患儿非常多，并且大部分患儿效果满意。父亲二话没说，带着我穿越了千里，来到了西安市儿童医院新生儿外科，只为能够让我得到最专业的治疗。住进西安市儿童医院新生儿外科病房后，我看到了这里有很多和我一样的黄疸宝宝，有等待手术的，也有手术结束的，他们大部分都是胆道闭锁宝宝。父亲看着他们手术后都排着绿油油或者黄灿灿的大便，并且与大部分病友父母沟通中得知，他们的孩子黄疸减轻了，皮肤颜色比术前白多了，父亲心里面的疑虑一下子就打消了，并且全力配合医生的诊治方案。2020年5月21日，是我生命中最重要的日子，医生为我安排了腹腔镜胆道探查手术，并告知我的父母，手术第一步是行术中胆道造影，这个检查可以确诊我到底是胆汁淤积还是胆道闭锁，如果是胆汁淤积，腹腔镜就能完成，会留根管子在我的胆囊里，术后用盐水冲洗帮我促进胆汁排泄。如果是胆道闭锁，就要开刀做葛西手术。母亲抱着插着胃管的我悄悄抹着眼泪，一是心疼我这么小，就要遭受这么大痛苦。二是担心我万一确诊为胆道闭锁，那得多遭罪啊。但是，对于小小的我来说，手术就是我重生的希望，再苦再难我也会坚持下去。手术室的漂亮阿姨来接我了，到了手术室门口，母亲温柔的把我递给了她，眼中充满了不舍。我朝母亲笑了笑，是要告诉她我很坚强，手术也一定会很顺利。麻醉师给我推完麻醉药品后，我就甜甜的睡着了。医生在我肚脐和右侧腹壁各打了个小洞，肚脐的小洞进腹腔镜，然后把胆囊经过右侧腹壁的小洞提了出来，切开胆囊，置入管子后并固定好，经管子打了造影剂，放射科的伯伯帮我在术中拍了X线片。大约十来分钟，片子的结果就出来了。不幸中的万幸，我的造影片子提示胆汁淤积症，手术很快就结束了。当我被推出手术室的时候，我看见父亲和母亲脸上挂满喜悦的笑容，他们俩悬着的心终于放下了。术后的我还是很争气的，第二天就开始排墨绿色的大便，吃奶和睡眠都很好，再后来大便就变成了金灿灿的黄金便。母亲天天盯着我看，感觉我的黄疸消退的很快，术后一周时间，我的总胆红素已经由185.7umol/L降至97.6umol/L，直接胆红素由108.3umol/L降至60.4umol/L了，他们对我的恢复非常满意。不知不觉，我们来西安已经10天了，2020年5月28号这一天我终于可以出院了。父母高高兴兴的带着我离开古都西安，踏上了回青海的归途。我们非常感谢西安市儿童医院新生儿外科的医护人员，是他们用精湛的医术治愈了我，带给我了重生的机会。我更要感谢我的父母，是他们在绝境中对我不离不弃，千里求医，只为伴我健康长大。温馨提示1）足月儿生后2周或早产儿生后3周，黄疸不退，肝功提示：直接胆红素＞1mg/dl（或17.1umol/L），大便颜色浅。（重点关注：观察大便颜色时需停用茵栀黄、中成药或对大便染色的口服药物至少3天以上）2）腹部超声提示胆囊小，形态僵硬。如遇以上2种情况中任意一种，请尽快与我们联系，西安市儿童医院新生儿外科（肝胆疾病专科门诊），门诊时间：周一全天，地址：新生儿外科诊室。联系人：于医生，联系电话：02987692219。

没有急性肝功能异常，出血倾向，可以接种各种疫苗。接受葛西手术，术前2天可接种灭活疫苗，术前21天可接种减毒活疫苗。术后未使用激素，可以进行各种类型疫苗的接种，使用激素者、应在停用激素后1-3个月以上接种减毒活疫苗。移植前尽可能完成减毒活疫苗的接种。患儿在接种灭活疫苗后2周，接种减毒活疫苗后4周后才能进行肝移植手术

对于儿童肝病患者来说，选择适宜的移植手术时机非常重要。过早的进行肝移植，由于患者太小，肝移植手术的耐受会较差，手术的难度系统也会增加；若太晚进行，又将可能出现难以接受的围手术期并发症和高病死率，降低肝移植的疗效。由于儿童肝移植的宣传不够充分，老百姓对肝移植存在着恐惧心理，往往是反复内科治疗无效，生命体征不稳时才考虑进行肝移植术，这实际上已经错过了肝移植的最佳时机。一般认为，对于胆道闭锁患儿，如果经过葛西手术失败、胆红素持续在100umol/L以上、反复的胆管炎、肝脏弹性值明显升高、出现门脉高压（大量腹水、脾脏明显增大、食管胃底静脉曲张、消化道出血）、肝性脑病、肝肺综合征、瘙痒剧烈、生长发育严重滞后等情况，应该尽早进行肝移植。此时手术治疗效果好，风险比较小，手术费用也相对较低。另外，由于胆道闭锁的肝移植是在葛西手术后进行的，腹腔粘连很严重，因此是一个困难的手术。对于多次重复葛西手术或接受并发症手术（如脾脏摘除、食道离断、肝囊脓肿空肠吻合）的孩子，移植手术的难度更大。因此，进行肝移植手术的时期应该充分考虑患者的混杂果然爱和家庭情况，，并由医生进行综合评估和决策。早期的肝移植可能对患者有更好的治疗效果，但需要权衡手术的难度和风险。