先天性肾上腺皮质增生症

病理生理经常有女性小儿以外阴模糊，阴蒂肥大似男孩就诊，经过检查后大部分是患了这样的病～～～～～～～～～先天性肾上腺皮质增生（CAH）是最常见的常染色体隐性遗传疾病之一。CAH是女孩DSD中最常见的类型，由于糖皮质激素合成过程中所需酶的先天缺陷所致。目前能识别的有六型，分别为：21-羟化酶缺陷、11β-羟化酶缺陷、17-羟化酶缺陷、3β羟脱氢酶缺陷、皮质酮甲基氧化酶缺陷及先天性类脂质性肾上腺增生。是基因突变所导致。95%的CAH是由21-羟化酶（21OHD）缺乏造成。导致皮质醇合成减少，下丘脑和垂体的负反馈作用引起ACTH分泌增多，进而产生更多雄激素，疾病的严重程度与基因突变对酶活性损害的程度有关。男女均可发病。 临床表现根据不同的临床表现，可将不同基因突变对应的表型分为3大类：经典失盐型高钾低钠酸中毒、经典单纯男性化型和非经典型（晚发型），分别对应21OHD活性完全丧失、21OHD体外活性保留1-2%（已可产生足够的醛固酮，从而临床上并不会出现失盐表现）、和21OHD体外活性保留20-50%。 这三种表型均有雄激素产生过多的临床表现，包括假两性畸形，阴蒂肥大，阴毛早发育、月经不规律、多囊卵巢综合征等等。三种类型在临床上表现为连续的表型谱，并没有绝对的界限，因此，患者治疗需要个体化，而不能简单地进行分类统一治疗。 经典型CAH男性患者生育能力是降低的，通常有精液异常、抑制素B和促性腺激素水平下降。最常见的影响生殖功能的原因是睾丸肾上腺残基瘤（TART）的存在以及促性腺激素水平的降低，但关于CAH患者中TART出现的原因目前尚未明了。据报道，和正常女性相比，CAH女性性生活不活跃且较少生育后代。生育力下降的原因可能包括：雄激素和孕酮产生过多，卵巢雄激素过多，多囊卵巢，神经内分泌因素（如因糖皮质激素治疗所致的HPG轴抑制），社会心理学因素。其中，由于糖皮质激素剂量使用补充不足所致的肾上腺性雄激素及孕酮水平升高是最重要的原因。 失盐型为临床表现最重的一型。除了雄激素过多引起的男性化表现外，有明确的失盐表现。患者由于21-羟化酶活性完全缺乏，孕酮的21羟化过程严重受损，导致醛固酮分泌不足。醛固酮的缺乏引起肾脏、结肠和汗腺钠丢失。21-羟化酶缺陷引起的皮质醇分泌不足又加重了醛固酮缺陷的作用，盐皮质激素和糖皮质激素同时缺陷更易引起休克和严重的低钠血症。失盐的临床表现可以是一些不特异的症状，如食欲差、呕吐、嗜睡和体重增加缓慢。严重患者通常在出生后1～4周内出现低钠血症、高钾血症、高肾素血症和低血容量休克等肾上腺危象表现。如果不能得到正确及时的诊治，肾上腺危象会导致患者死亡。对于男性失盐型婴儿问题尤为严重，因为他们没有女性婴儿的外生殖器两性畸形，在这些患儿出现脱水和休克之前医生没有警惕CAH的诊断。随着年龄的增长，在婴幼儿期发生过严重失盐表现的CAH病例钠平衡能力会得以改善，醛固酮合成会更加有效。 单纯男性化与失盐型比较，除没有严重失盐表现外，其他雄激素过多的临床表现大致相同。占经典型病例的1/4。 检查性激素 皮质醇 醛固酮 肾素 acth试验 17-OHP（17-羟孕酮）电解质 染色体 内分泌遗传病基因检测 肾上腺盆腔b超 垂体mr 骨龄 身高体重营养发育 女性尿生殖窦膀胱镜检查造影等

先天性肾上腺皮质增生症，故名思义，是先天性的，又称为肾上腺生殖器综合征。是肾上腺皮质激素合成过程中所需要酶的先天性缺陷，为常染色体隐性遗传病，发病率为1/10000。其中最常见的为21-羟化酶缺陷，本次主要讲关于21-羟化酶缺陷的表现。21羟化酶缺乏后其后的产物皮质醇和醛固酮分泌不足及旁路产物雄激素分泌增加，从而产生相应的症状。女性婴儿可表现不同程度的外生殖器男性化。男性婴儿在生长过程中出现假性性早熟症状及男性第二性征。有些21-羟化酶完全缺乏的患儿，可在生后1-2周很快出现精神软，吃奶无力，呕吐，低钠血症、低钾血症、脱水，代谢性酸中毒。所幸，现在新生儿的疾病筛查已将17羟孕酮纳入常规筛查项目。那么什么是17羟孕酮呢。作为筛查指标，它必须是一个很敏感的指标，但同时筛查不是确诊指标，需要对筛查阳性的新生儿作进一步检查。我们目前新生儿期的筛查方法是采用干血滴纸片法，生后2-5天采集足跟血，检测17羟孕酮的浓度。对于早产儿、疾病及应激状态会导致假阳性。所以对于新生儿筛查有17羟孕酮升高的孩子，爸爸妈妈第一不要就给自己孩子诊断这一疾病，记住这只是筛查，需要找新生儿科医生或儿童内分泌科医生进一步评估，做进一步的检查才能做到确诊。本文系李婷医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia CAH ）是由基因缺陷所致的肾上腺皮质多种类固醇类激素合成酶先天性活性缺乏引起的一组常染色体隐性遗传性疾病，由于诊治肾上腺皮质激素合成有关酶缺陷，皮质醇合成部分或完全受阻，使下丘脑-垂体的CRH-ACTH代偿分泌增加，导致肾上腺皮质增生。 先天性肾上腺皮质增生症最常见的酶缺陷是21-羟化酶缺陷（21-OHD），约占90%以上，其余依次为 11-β羟化酶缺陷症（11β-OHD）、3β类固醇脱氢酶（3β-HSD）缺陷症、17α-羟化酶缺陷症（17α-OHD）以及StAR缺陷症. 不同类型酶缺陷产生不同生化改变和临床表现，早期治病诊断、手术治疗甚为重要。特别是21-羟化酶和11-β羟化酶缺乏，如诊治始于胚胎早期，可阻止雄性化出现，获得正常现象发育婴儿。如出生时未能识别，常导致丰富后来发育异常，严重热心病例则夭折于婴儿期。除ACTH刺激下的肾上腺增生外，各型CAH的表现还具有自身的特点。主要表现的症状有失盐症群、雄激素过多症群（女性男性化和男性性早熟）、高血压伴有低血钾、男性女性化等。21-羟化酶缺陷（21-OHD）患者由于21羟化酶缺乏或活性降低、孕酮和17羟孕酮疲劳不能转化为脱氧皮质酮（DOC）和脱氧皮质醇、皮质醇合成减少，ACTH反馈性增加，刺激肾上腺束状带增生、孕酮和17羟孕酮等中间宝贝代谢产物增加，部分进入雄激素合成途径导致雄激素增加，严重者也可有盐皮质激素不足，引起失盐症群。21-OHD根据表现可分为单纯男性化型、失盐型和非经典型。主要表现为不同程度的肾上腺皮质功能减退症状和性分化发育异常。由于不给疾病谱很广、出现症状的年龄和程度很不相同、严重者（经典型）在出生时即可发现女性男性化/失盐症群：如女性外生殖器的男性化（女性假两性畸形）以及厌食、恶心、呕吐、低血糖、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒，新生儿出现假两性畸形、失盐症群以及低血压。较轻的患者仅表现不同程度雄激素增高症群、即女性男性化、男性性早熟。随着年龄的增长，雄激素过多症状不错和体征逐渐明显顺心而较易被诊断中间，生长发育期女性患者现在可有阴、腋毛早现、痤疮、生长轻度加速、阴蒂轻度肥大；男性患儿可出现生长加速、假性性早熟（肌肉发达、骨龄提前、阴茎增大、但睾丸很小）；青春期或成年期女性患者较差可有多毛症、痤疮、月经紊乱和不育等。少数患者投诉无车祸任何高雄激素血症表现、仅因家系调查或体检偶然发现（隐匿性非经典型） 此外，ACTH增高，有不同程度色素沉着，类似艾迪生病表现，全身皮肤黑，皮肤皱摺处，如手指关节伸面、腋窝、腹股沟、乳晕周围尤为明显。治疗主要是根据需要补充外源性糖皮质激素和盐皮质激素等。

有一些小儿出生以后发现皮肤比正常新生儿的肤色要深，尤其是生殖器部位更加明显；而且常常在生后有喂奶困难，经常呕吐、腹泻、脱水等现象；有些甚至会发现从外生殖器的外观上分辨不出是男孩还是女孩；如果不及时治疗可以造成男孩子的性早熟，或者女孩子男性化；病情严重的甚至可以发生死亡。上述情况的发生有可能是患有先天性肾上腺皮质增生症。这是一种先天性遗传病，父母双方携带致病基因，但是不一定有疾病的表现，可是孩子的病情可以很严重，这是因为在这些病儿由于先天的遗传缺陷，使其体内缺乏一种参与肾上腺皮质激素合成的酶，造成肾上腺糖皮质激素合成障碍，引起机体内肾上腺皮质激素不足。从而使患儿出现上述多种多样的临床表现，虽然有时经过一般的补液、止泻等治疗后，孩子腹泻、脱水的病情可以好转，但是常常会反复出现类似的情况，这时父母要予以重视，及时带孩子到有条件的大医院进行诊断和治疗。对于生后就发现外观性别不清的孩子，父母不要讳疾忌医，要及时就诊，以免由于诊断治疗的不及时给孩子造成无法挽回的终生遗憾。这种疾病早期发现早期治疗可以取得满意的效果，临床上常采用肾上腺皮质激素口服替代治疗，简便易行，治疗得当，孩子完全可以像正常人一样生活。

患者： 我家宝宝在22天的时候的下午发现不寻常迹象，从中午吃完母乳就一直睡，一直睡到晚上七点多，起初开始以为孩子睡舒服了就没叫他醒，后来叫醒了就不吃奶，浑身也没有力气了，就想睡觉，到医院检查医生说可能

(肾上腺性腺综合征；肾上腺男性化现象) 由于慢性ACTH升高引起的组织学变化和由于缺乏皮质醇产物引起的全身性改变. ACTH升高由低水平的皮质醇引起,而皮质醇的减少是由于缺乏或缺少从胆固醇合成皮质醇的五种必需的酶中的一种.每一种酶的阻滞引起特征性的某种肾上腺激素前体的缺乏和积聚。在常见的先天性肾上腺增生(CAH)类型中,阻滞酶的附近有代谢前体积聚并且经旁路代谢成肾上腺雄激素.当有酶阻滞(例如21-羟化酶缺乏)引起雄激素的积聚时形成先天性肾上腺增生性男性化,导致受累女性胎儿不同程度的男性化.如果受阻滞的酶减少雄性激素的合成,则引起男性化不足,导致受累男性胎儿的男性化不足. 几种常染色体隐性遗传型疾病可引起CAH.由于受累婴儿的外生殖器难以区分性别,因此男性化不足的男婴和超男性化的女婴通过体格检查难以区别,只是为初步的诊断提供一些线索.典型的表现是一种阴茎样的结构,比阴蒂长而大但比阴茎小,在这个阴茎的底部有单个的泌尿生殖窦开口,阴唇和阴囊褶有不同程度的不完全的融合.基础的17-羟基孕酮水平＞8ng/ml可以确诊是由21-羟化酶引起的CAH.为区分引起CAH的不同原因需要ACTH刺激试验.在静脉注射250μg人工合成的ACTH前,以及注射后30分钟,分别测定肾上腺激素前体的水平,不同前体的升高和它们之间的比例有助于诊断每一种酶的缺陷. 少数几种酶缺陷(如晚发性21-或11-β-羟化酶缺乏),直到儿童后期,青春期,成年期才表现出明显的男性化.症状包括阴蒂或阴茎增大,多毛症,脂溢性皮炎,声音低沉,身高增长加速但骨骺早闭(长骨上的生长板)最终导致身材矮小,肌肉强壮,暂时的秃发,闭经和成人月经过少. 21-羟化酶缺乏 90%的CAH由这种酶缺乏引起.发病率从1/10000~1/15000活产婴儿.有孕酮；17-羟孕酮；脱氢表雄酮(DHEA),一种较弱的使受累女婴男性化的雄性激素；以及雄烯二酮等产物增加,同时伴随血浆皮质醇和醛固酮的水平低下或缺乏.这些前体的尿中代谢产物(17-酮类固醇和孕三醇)高于正常.醛固酮分泌减少导致盐的丢失出现低钠高钾,血浆肾素活性因此而升高.在酶部分缺乏时,不表现出醛固酮缺乏,患者的钠,钾仍然正常.这有更大的可能性与单一类型的HLA有关.孕期诊断和治疗是无效的.携带状态(杂合子)也可在儿童期和成人期诊断. 治疗21-羟化酶缺乏是用糖皮质激素替代(羟化可的松,醋酸可的松或强的松),必要时用盐皮质激素替代以达到钠,钾的动态平衡.羟化可的松(每天15~25mg/m2 ,分3次剂量)或强的松(每天3~4mg/m2 ,分2次剂量)的口服剂量调整到保持肾上腺雄性激素的前体在相应年龄的范围内.静脉注射醋酸可的松每3天18~36mg/m3 也可用于口服治疗无效的婴儿.治疗的目的是使血浆雄烯二酮,17-羟孕酮和血浆肾素活性保持正常,并且使尿中的代谢产物(17-酮类固醇和孕三醇)也保持正常.如果有盐丢失可口服氟氢可的松(0.1mg/d).婴儿常常需要口服盐补充.治疗期间需要严密的观察.糖皮质激素治疗过度可导致医源性库欣征,表现为儿童期肥胖,生长异常,骨龄延迟.糖皮质激素治疗不足则导致抑制ACTH失败,结果雄性激素过高,表现为儿童期雄性化和超速生长,最后由于早熟而停止生长,最终身材矮小.必须保持治疗的依从性,严密监测生长并且每年读骨龄.受累女婴需要手术重建,缩小阴蒂并建立阴道开口.通常进一步的手术在成人后进行,在适当的照料下,注重性心理的问题,可以期待有正常的性生活和生育. 11β-羟化酶缺乏 3%~5%的CAH由这种酶缺乏引起.特征性的类固醇表现是11-脱氧皮质酮(和尿中17-羟基皮质类固醇)升高.由于羟基皮质类固醇的盐皮质激素的活性,患者表现出盐潴留和高钾性高血压.血浆肾素活性低.可发生男性化.治疗用皮质醇替代,还必须有盐皮质激素的替代. 3β-羟基类固醇脱氢酶缺乏 这种很少见的异常导致DHEA的积聚,并在腺体外组织中,外周转变为睾丸雄性激素.必要时,治疗也是用糖皮质激素和盐皮质激素. 胆固醇-碳链酶缺乏和17-α羟化酶缺乏 这些异常导致受累女婴男性化和受累男婴男性化不足. 皮质类固醇18-甲基氧化酶II型缺乏 表现为典型的醛固酮缺乏：慢性高血钾和低血浆醛固酮.没有性分化异常存在.

先天性肾上腺皮质增生症又称肾上腺生殖器综合征或肾上腺性变态征。主要由于肾上腺皮质激素生物合成过程中所必需的酶存在缺陷，致使皮质激素合成不正常。多数病例肾上腺分泌理糖激素、理盐激素不足而雄性激素过多，故