小儿肌营养不良

杜氏肌营养不良症（DuchenneMuscularDystrophy,DMD）是一种严重的遗传性肌肉疾病，主要影响男孩。传统激素（如泼尼松和地夫可特）是目前治疗DMD的主要药物，但它们的副作用（如生长迟缓、骨质疏松和行为问题）常常让患者和家属感到困扰。近年来，一种新型的“温和激素”——vamorolone，因其在保留传统激素疗效的同时显著减少副作用而备受关注。什么是vamorolone？      vamorolone是一种“分离性激素”，它通过抑制炎症反应（类似于传统激素）来减缓DMD的进展，但同时减少了传统激素的副作用。它通过阻断特定的炎症通路（NFκB），同时避免与糖皮质激素反应元件（GRE）结合，从而减少了对生长、骨骼和行为的负面影响。vamorolone的疗效如何？      多项临床试验表明，vamorolone在改善DMD患者的运动功能方面与传统激素（如泼尼松）效果相当。例如，在一项为期6个月的随机对照试验（VISION-DMD研究）中，vamorolone6mg/kg/天的疗效与泼尼松0.75mg/kg/天相当，且在长期随访（最长30个月）中，vamorolone持续显示出稳定的疗效。   此外，早期开始vamorolone治疗（如在4岁左右）可以带来更好的临床效果。对于已经接受过传统激素治疗的患者，切换到vamorolone后，其疗效也能保持稳定。vamorolone的副作用有哪些？      与传统激素相比，vamorolone在以下方面表现出更优的安全性：1. 生长和骨骼健康   传统激素会导致生长迟缓和骨质疏松，而vamorolone在治疗30个月内未观察到身高百分位数的下降。初步数据显示，vamorolone治疗的患者椎体骨折的发生率低于每日泼尼松或地夫可特治疗的患者。2. 行为问题   传统激素可能引发焦虑、抑郁、易怒等行为问题，而vamorolone可能与较少的行为问题相关，但这一结论仍需更多研究验证。3. 体重增加和肾上腺抑制   vamorolone与传统激素一样，可能导致体重增加和肾上腺抑制，但严重程度可能因个体差异而异。4. 其他副作用   vamorolone可能引起库欣样特征（如面部圆润），但目前尚无关于其他副作用（如高血压、糖尿病、胃肠道症状等）的明确数据。温和激素与传统激素的差异比较vamorolone的适应症      根据英国国家健康与临床优化研究所（NICE）的建议，vamorolone适用于4岁及以上的DMD患者。目前，美国FDA和欧洲EMA已批准vamorolone上市，更多国家也在积极推进其使用。未来展望      尽管vamorolone在疗效和安全性方面表现出色，但其长期效果（如超过30个月的使用）仍需进一步研究。此外，vamorolone与地夫可特或间歇性激素治疗的直接比较数据尚未发表，未来的研究将填补这些空白。   对于DMD患者及其家属来说，vamorolone提供了一种更温和、副作用更少的治疗选择，为改善患者的生活质量带来了新的希望。

这是日本人群中第二常见的肌营养不良症，由福山（FKTN）基因突变引起。该病偶尔在其他国家报道。2011年，日本肌肉萎缩症协会进行了全国范围内的基因确诊FCMD患者登记处。截至2013年9月底，共有207名FCMD患者登记。首次登记时的平均患者年龄为8.1±7.8岁（中位数，6岁;范围，0-42岁）。80%的登记者存在FKTN基因中的纯合3-KB插入突变，而20%的登记者存在复合杂合突变。，69名患者（33%）患有热性惊厥发作和/或癫痫。近视是最常检测到的异常（8.7%），其次是斜视（5.9%）。16%的患者需要呼吸支持，并且这一比例随着年龄的增长而增加。16%的患者出现心功能障碍，22%的患者出现吞咽困难。目前开始进行的治疗包括糖皮质激素治疗，也在探索糖基化相关治疗，基因治疗也在日本开展。

氧化应激增加是杜氏肌营养不良的常见特征。营养不良患者存在与高活性氧自由基。CoQ10治疗能够降低氧化应激标志物的水平，并减少营养不良肌肉细胞中异常细胞内钙流入。CoQ10为重要的内源性抗氧化剂和线粒体呼吸链的关键成分。CoQ10可以间接调节线粒体外部的代谢途径。补充CoQ10的疾病包括先天性CoQ10缺乏症、酯基CoA脱水酶缺乏症、杜氏肌营养不良症、偏头痛、唐氏综合症、注意力缺陷多动障碍、特发性心肌病和弗里德赖希共济失调。CoQ的保健剂型是10毫克一片，每天使用1-2次，一次10毫克可以满足日常的需要。上述疾病状态下还是需要高剂量。需要使用100-300毫克一片的剂型，这是治病。要识别剂型的差异，我们的药师发现有的剂型只含有极少量的药物，有的剂型标注100毫克，就是100毫克药物。帕金森病患者一天要用2600毫克，显然不是10毫克一片。

女性DMD基因携带者可以无症状，也可以出现不同程度的肢体无力或心肌病，如何判断三者之间的差异是临床工作的难点，我们最近在国际神经肌肉病杂志发表了最新的研究结果。对140名女性DMD基因变异携带者进行分析，包括104名无症状携带者和36名有症状携带者。对53名携带者进行了肌肉病理学分析，并对19名携带者进行了X染色体失活分析。无症状携带者中，中位年龄为35.0岁，血清CK水平为131IU/L。有症状携带者的发病年龄分别为6.3岁，血清CK水平为6659IU/L。其中4名X-常染色体错位女性携带者均表现出DMD表型，70.0%的症状携带者存在性染色体失活。可以看出症状者发病都比较早。过来这个年龄段肌肉就没事了。与BMD基因携带者相比，DMD基因携带者更有可能出现早发、快速进行性肌无力、行走延迟、CK水平升高、肌营养不良蛋白严重减少和X染色体失活，后者影响更大。孩子母亲在照顾孩子的时候，也注意自己的身体状态。血清CK水平、肌肉力量、肌肉核磁共振和肌肉蛋白丢失程度决定了女性患者的疾病严重程度，也要注意观察心脏功能和肢体的力量，而严重者需要进行药物治疗。无力达到什么程度需要治疗，需要参考DMD的治疗方案。LiuC,MaJ,LuY,LuY,MaiJ,BaiL,WangY,ZhengY,YuM,ZhengY,DengJ,MengL,ZhangW,WangZ,YuanY,XieZ.Clinical,pathological,andgeneticcharacterizationinalargeChinesecohortwithfemaledystrophinopathy.NeuromusculDisord.2023;33(10):728-736.

肢带型肌营养不良2D基因治疗目前进入临床试验阶段，动物研究的基因治疗的效果非常明显，可以把动物的肌酸激酶完全下降到正常范围，小动物安全性良好，确定了安全剂量，下个月进入药品生产阶段，以及大动物的安全性试验，在通过医院的伦理委员会批准后，2025年的8月可以开展临床研究阶段。我们招聘6名4-12岁的患者进行基因治疗的临床研究。患者应在北大医院神经内科或罕见病中心通过基因和肌肉活检进行了诊断，有肢体无力，心脏损害不明显，肌肉核磁共振检查只有轻度的脂肪化，签署知情同意书，可以进入排队等候阶段。这次是免费治疗，至2015年3月名额满了。

肌肉活检提供了坏死/再生损伤的上游证据，可以看到分叶纤维相。蛋白质印迹法检测钙蛋白酶3对诊断钙化症很有帮助，当该蛋白缺失或严重减少时具有很高的特异性，大约三分之二的人Calpin蛋白3完全丢失或严重减少。剩下的20%-30%的人蛋白质含量正常，但功能丧失。肌肉MRI通常显示一种高度特异性的纤维-脂肪替代模式，主要累及髋内收肌和小腿肌。脊柱的伸肌比脊柱的旋转肌受到的影响更严重，脊柱前凸的发生率更高。其次是基因检查。治疗：这种治疗神经肌肉疾病的策略依赖于腺相关病毒(AVV)载体介导的基因转移。这样的方法正在Genethon开发。2006年获得了第一个原理证据，表明在特定肌肉启动子的依赖下，表达Calain3的AAV1载体的有效性，能够在肌肉内或局部注射后恢复Calain-3缺陷小鼠的表型。转基因在肌节水平得到了令人满意的定位，并伴随着蛋白分解活性的恢复、肌肉萎缩的纠正和力量的提高。全身注射这种基因治疗产品会导致心脏毒性。第二代病毒载体在不影响骨骼肌治疗效果的情况下消除心脏毒性。一种与Calain3附着的肌肉弹性有关的蛋白质，会在抑制酶活性方面发挥作用，蛋白酶抑制剂可以发挥作用，减少蛋白的分解。改善内质网应急和减少肌肉脂肪化也有治疗作用。

LGMD2B是一种常见的近端-远端肌病，由dysferlin基因突变导致。在20岁以后迅速发病。加重因素可能是体育锻炼和炎症。根据Gardner-Medwin和Walton分级，进行运动超过1000小时的患者达到4级无力的时间要快两年。对肌肉炎症的免疫抑制治疗在研究中，包括针对细胞因子和补体的治疗研究，目前没有结论，防止剧烈的体力活动可以延缓发展。AMP激活的蛋白激酶γ-1结合在位于第三和第四个C2结构域之间的一个区域。通过体外激光损伤实验，证明了AMPK复合体在骨骼肌纤维肌膜损伤修复中起着至关重要的作用。损伤诱导的AMPK复合体的积累依赖于钙离子的存。AMPKα的磷酸化对于质膜修复是必不可少，用AMPK激动剂处理人肌管观察到的膜修复损伤，AMPK激活剂二甲双胍的治疗改善了斑马鱼和dysferlin缺乏症小鼠模型的肌肉表型。患者用二甲双胍治疗也是可行的方法。

1.什么表现？包括从严重的1A型先天性肌营养不良到较轻的迟发性LAMA2-肢带型肌营养不良。前者典型特征是新生儿严重肌张力下降、运动能力差和呼吸衰竭。生长不良、胃食道返流、吸入和反复的胸部感染。随着疾病的发展，出现面部肌肉无力、颞下颌关节痉挛和巨舌症，损害进食，并可能影响言语。在迟发性LAMA2肌营养不良，从儿童早期到成年发病，表现出肌肉肥大、脊柱强直、关节痉挛，最突出的是肘部。进行性呼吸功能不全、脊柱侧弯和心肌病。2.是什么病？LAMA2基因突变影响层粘连蛋白-211的α2亚单位的产生，并导致部分或完全的层粘连蛋白-211缺乏，出现肌营养不良表现。3.怎样确诊？LAMA2肌营养不良症的诊断是依据提示性临床表现，并经分子遗传学检测确定LAMA2致病变异为双等位基因(纯合子或复合杂合子)。4.怎么治疗？避免使用的药物包括：琥珀胆碱在麻醉诱导中有高钾血症和心脏传导异常的风险；他汀类药物、降胆固醇药物，因为有肌肉损伤的风险。维生素C治疗有一定效果。抗氧化治疗以及促进肌纤维再生的药物可以使用。改善线粒体的药物可以使用。层粘连蛋白-111具有治疗LAMA2肌营养不良的潜力。通过CRISPR激活Lama1上调可以补偿Lama2缺乏，上调人类LAMA1作为潜在治疗策略，CRISPRA介导的LAMA1上调可能是MDC1A的一种突变非依赖性治疗方法。5.找谁看病？看到这里，请不要对号入座，自作主张进行治疗，要找肌肉病领域的大夫看病。我院儿科有熊晖大夫，神经内科包括俞萌、张巍、王朝霞、袁云。通过以下方式预约：①“北京大学第一医院服务号”微信公众号；②支付宝生活号关注“北京大学第一医院”；③网络预约请登录北京市预约挂号统一平台www.114yygh.com，实名注册后预约；④电话预约：(010)114。

肢带型肌营养不良R9就是以前说的肢带型肌营养不良2I，是第三种最常见的肢带型肌营养不良，由福田相关蛋白(FKRP)基因突变引起。亚洲相对少见，我们在2011年首次报道亚洲的患者，此后亚洲各国也分别有报道，进行了相关治疗研究。该病康复治疗主要是维持肢体活动，活动不会有负面影响。药物治疗除糖皮质激素治疗有效之外，可以使用选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬和雷洛昔芬因其抗炎、抗纤维化、防止骨丢失和肌肉生成作用而被广泛用于肌营养不良的治疗研究。研究他莫昔芬和雷洛昔芬对FKRPP448L突变小鼠严重营养不良表型的治疗价值。小鼠每日灌胃给药1年，显著改善了疾病的进展，包括增加握力产生，延长跑步机测试的跑步时间和距离，以及增强心脏和呼吸功能。肌肉病理的显著减少纤维化和肌纤维变性。他莫昔芬和雷洛昔芬也显著减轻了骨丢失。他莫昔芬对男性生殖器官造成了严重的不良影响，雷洛昔芬没有。他莫昔芬和雷洛昔芬具有治疗FKRP相关性肌营养不良症和其他肌营养不良症的显著潜力。要注意性别相关的差异效应，在男性和女性患者群体中应当仔细考虑药物和剂量的选择。看到这里，请不要对号入座，自作主张进行治疗，要找肌肉病领域的大夫看病，具体如何用药还需要大夫结合患者的具体情况确定。我院神经内科可以挂俞萌、张巍、王朝霞、袁云的号，通过以下方式预约：①“北京大学第一医院服务号”微信公众号；②支付宝生活号关注“北京大学第一医院”；③网络预约请登录北京市预约挂号统一平台www.114yygh.com，实名注册后预约；④电话预约：(010)114。