小儿肌营养不良

肌营养不良治疗的总体目标是尽可能长时间保持运动功能，特别是假肥大肌营养不良，在疾病的不同阶段尽量减少关节挛缩，保持脊柱挺直。骨骼并发症主要是骨质疏松、骨折、脊柱侧弯和关节挛缩，这些并发症对出现加速了行走能力对丧失，其评估和治疗是一个跨学科多团队的工作，包括物理康复医生、神经科医生、骨科医生和社会工作者。当外科干预时，呼吸内科医师和心脏病学医师也要参与其中。基于这样的国际惯例，北大医院的多学科团队目前加强了DMD疾病过程的管理，对发生的骨科问题及早发现和及时治疗。大约20-60%的假肥大肌营养不良男孩患有下肢创伤骨折童中发现椎体骨折时，通常无症状，实际患病率可能高于现有报告的建议。如果不进行治疗，脊椎骨折会导致慢性背痛和脊柱畸形，而腿部骨折会导致过早丧失行走能力。涉及到下列治疗。假肥大肌营养不良的骨质疏松症的治疗静脉注射双膦酸盐治疗的适应症低创伤椎体骨折或长骨骨折的存在通常保持不变，目前对所有假肥大肌营养不良患者进行常规脊柱X线检查的呼吁将导致对症状性椎体骨折（轻度、中度和重度）和无症状的中度和重度椎体骨折的诊断，所有这些都应立即转诊给骨质疏松症专家进行治疗。静脉注射双膦酸盐治疗对脊柱骨质疏松和椎体形态有保护作用。使用静脉注射双膦酸盐作为假肥大肌营养不良患者骨质疏松症的一线治疗，静脉注射二膦酸盐治疗的成骨不全患者的椎体高度增加。假肥大肌营养不良脊柱侧弯和关节挛缩治疗独走期规律的激素治疗后一般指8-14岁这个年龄段，处于非卧床期的儿童可以从手术中获益最多，对足部进行手术以改善内翻定位，对跟腱进行手术以改善背伸范围，进一步改善严重的踝关节挛缩、股四头肌和髋伸肌力量良好的患者的步态。目前北大医院进行的是微创跟腱延长治疗，只需要短期住院。不建议对臀部和膝盖进行干预。脊柱侧凸的评估应至少每年进行一次，只有在检查中观察到曲线或单独目视检查不充分时，才进行射线照相评估。一般不建议在压缩骨折的情况下使用脊柱矫形器。患有DMD和急性下肢骨折或创伤的男孩出现脂肪栓塞综合征，出现精神状态改变、呼吸窘迫和心动过速，由于与此相关的高发病率和死亡率，应立即就医。目前的治疗重点是支持性呼吸护理和大剂量皮质类固醇。早期非独走期规律激素治疗后大概在15-18岁年龄段，没有治疗的患者在10-14岁之间，改善马蹄内翻足的足部和踝关节手术有助于脚部在轮椅上的定位或穿鞋，但通常只有在患者要求时才进行。足踝微创手术后，白天需要使用踝足矫形器，以防止挛缩复发。骨骼发育不成熟的孩子应每6个月进行一次射线照相，骨骼发育成熟的孩子应至少每年进行一次射线照相。20°或以上的曲线应请骨科医生会诊。不建议使用脊柱矫形器。接受皮质类固醇治疗的患者脊柱弯曲度较轻，需要脊柱手术的频率较低。对于坐姿脊柱弯曲度大于20-30°，尚未进入青春期，且由于脊柱弯曲预计会进展，未接受皮质类固醇治疗的非卧床患者，建议采用后路脊柱内固定和融合。接受皮质类固醇治疗的患者仍可能发生脊柱侧凸，但其进展可能不快。不需要前路脊柱融合入路。当脊柱侧凸手术矫正完成后，建议骨盆倾角大于15°的患者稳定骨盆并融合，以协助就座和定位。对于没有严重骨盆倾斜的患者，只进行下腰椎融合。脊柱外科治疗的目的是防止脊柱侧凸的进一步发展，提高坐姿耐力，减少疼痛。晚期非独走期除非出现疼痛、体位异常，否则不建议进行手术治疗上肢或下肢的挛缩。对于进行性弯曲的患者，建议在晚期非独走期进行后路脊柱融合。脊柱融合术可以减缓呼吸功能下降的进程，也有研究表明术后呼吸功能下降的速度没有显著差异。非独走期晚期急性骨折的治疗与非独走期早期的治疗相似，目的是稳定骨折和控制疼痛。在股骨远端干骺端骨折的治疗中，给予石膏或夹板治疗。在股骨近端骨折的情况下，可以手术稳定。手术注意事项患有假肥大肌营养不良的年轻男性在接触吸入麻醉剂或给予氯磺沙姆铵（琥珀胆碱）时，有潜在致命的横纹肌溶解症和高钾血症的风险。在进行所有手术之前，应咨询心脏病学家和呼吸内科医师，麻醉师应意识到DMD患者在手术期间和术后有心脏和呼吸失代偿的风险。

肌聚糖蛋白病(Sarcoglycanopathy)是由SGCA、SGCB、SGCG、SGCD基因突变导致的肢带型肌营养不良，包括LGMD2C、LGMD2D、LGMD2E、LGMD2F四种，目前最新的命名方式已经更新为LGMDR3、LGMDR4、LGMDR5、LGMDR6。部分儿童期起病的LGMD2C-2F患者，也可表现为运动发育迟缓、进行性对称性近端肢体无力、腓肠肌肥大以及跟腱挛缩，同时伴有血清肌酸激酶水平的显著升高，并且随着疾病的进展，这些患者也会出现鸭步、腰椎前凸、踮脚尖走路等酷似DMD/BMD(肥大型肌营养不良)的临床表现。该类疾病的诊断主要依赖于基因检测与肌肉活检，基因检测可以发现相应基因的致病性突变，肌肉活检免疫组织化学染色可见相应蛋白，包括α-sarcoglycan、β-sarcoglycan、γ-sarcoglycan、δ-sarcoglycan的表达下降和/或缺失，以及dystrophin的继发性表达下降。SGCA和SGCG基因除了外显子区域和经典剪接位点的突变外，也存在非经典剪接区域和深在内含子区域中的致病突变，这些类型的突变需要进行肌肉组织mRNA水平的分析联合DNA层面的测序技术才能够鉴定出来，鉴定出此类突变对于患者至关重要：不仅能够明确患者的基因和分子诊断，也为治疗和产前诊断提供明确的致病变异依据。对于2例临床表型和肌肉病理改变高度疑似假肥大型肌营养不良或肌聚糖蛋白病的患者，我们进行了常规的基因检测，包括MLPA分析和靶向于外显子区域的二代测序，均没有明确患者的基因诊断。通过我们建立的DMD、SGCA、SGCB、SGCG、SGCD基因的mRNA分析，我们发现了2例患者存在SGCB基因的异常转录本，最终通过DNA层面的Sanger测序，我们明确了这2例患者均携带SGCB基因的深在内含子突变，一例患者还存在SGCB基因的非经典剪接区域突变，最终明确了2例患者的基因诊断(LGMD2E/LGMDR4)，为患者的治疗和家族的产前咨询奠定遗传学基础。(ZhiyingXie,etal.Firstidentificationofrareexonicanddeepintronicsplice-alteringvariantsinpatientswithbeta-sarcoglycanopathy.FrontiersinPediatrics:985.)

假肥大型肌营养不良(抗肌萎缩蛋白病)的遗传方式为X-连锁隐性遗传，先证者的同胞是否患病由母亲的DMD基因致病性变异携带状态决定，女性致病性变异携带者有50%的概率将致病性变异传递给子代胎儿，男性胎儿遗传致病性变异后会成为患者，女性胎儿遗传致病性变异后会成为新的携带者，但也有可能因X染色体非随机失活等机制而成为患者。已生育过一个抗肌萎缩蛋白病患者的母亲，无论是否为DMD基因致病性变异携带者，再次妊娠后均推荐进行产前诊断，因为存在生殖细胞嵌合体的可能。推荐在妊娠11~12周取胎盘绒毛或15~17周取羊水进行产前诊断，明确胎儿是否携带有与先证者相同的DMD基因致病性变异。

1.什么表现？包括四种临床不希望，主要表型为Miyoshi肌营养不良和肢带肌营养不良2B型；次要表型为无症状性皮肤增生症和胫前肌远端肌病。Miyoshi肌病，发病年龄中位数19岁，以肌肉无力和萎缩为特征，最显著的是腿部远端，尤其是腓肠肌和比目鱼肌受累。经过多年的时间，无力和萎缩蔓延到大腿和臀肌。伴随握力的降低，前臂会轻度萎缩；手上的小肌肉得以保留。肢带型肌营养不良2B，在青春期或青年期骨盆和肩带肌肉的早期无力和萎缩，进展缓慢。其他表型包括肩胛腓骨综合征和先天性肌营养不良。无症状性高血肌酸激酶血症的特征是血清CK浓度显著升高。胫前肌远端肌病的特点是早期主要出现远端肌肉无力，尤其是腿部前室的肌肉。2.是什么病？是dysferlin基因突变导致的一组常染色体隐性遗传性肌肉病。肌肉病理改变酷似免疫性坏死性肌肉病，但肌纤维膜缺乏dysferlin。导致肌纤维出现线粒体功能障碍以及大量补体在肌纤维膜的沉积。3.怎样确诊？先证者的诊断具有提示性发现，通过分子遗传学检测确定DYSF中的双等位基因致病性突变，在意义不明确的患者进行肌肉活检，确定存在dysferlin缺乏夜可以诊断。4.怎么治疗？疾病管理：应该针对个人和特定的亚型。个体化管理可能包括物理治疗、机械辅助的使用、矫形外科并发症的手术干预、呼吸辅助以及社会和情感支持。药物治疗：和心爽和维生素D3有治疗作用，和心爽一日二次，一次一片。维生素D3一周一次，一次16000单位，一个月后改为32000单位。利妥昔单抗有一定治疗作用，半年一次，一次按照每平方米体表面积375毫克静脉点滴。该病存在线粒体异常，可以使用线粒体药物，包括艾迪苯醌、维生素B2、牛磺酸和左旋肉碱。半乳糖凝集素-1可以导致NF-κB炎症标记物的下调、肌肉脂肪沉积的减少、抗炎细胞因子的上调、膜修复的增加和功能运动的增加，也可以使用。临床监测：每年监测肌力、身体功能、日常生活活动、关节活动范围、平衡和呼吸功能，以及心脏受累个体的心肌病证据。5.如何就诊？看到这里，请不要对号入座，自作主张进行治疗，要找大夫看病。可以到儿科或成年人神经内科看病，我院成人神经内科包括俞萌（周三下午）、张巍（周三下午）、王朝霞（周四下午）、袁云（周四下午），为了合理安排检查，最好周一看病。通过以下方式预约：①“北京大学第一医院服务号”微信公众号；②支付宝生活号关注“北京大学第一医院”；③网络预约请登录北京市预约挂号统一平台www.114yygh.com，实名注册后预约；④电话预约：(010)114。

BMD患者的发病年龄相对较晚并且疾病进展也相对缓慢，可于学龄期到成年期之间出现骨骼肌和/或心肌受损的症状，患者在16岁后仍可独立行走，部分患者的生命可以持续到50~70岁不等。BMD的临床表现具有高度的异质性，包括最轻的无症状高CK，较轻的孤立的痉挛疼痛综合征、运动诱发的肌红蛋白尿或股四头肌肌病，以及经典的肢带型肌营养不良，病情进展相对缓慢，病程长短不一，可达数十年之久。BMD容易出现心肌病并且是导致患者死亡的最常见原因，BMD患者出现心脏受累的平均年龄是14.6岁，约70%的BMD患者存在心脏受累。当BMD患者骨骼肌受累不严重而出现严重的心肌病时，表型上与性连锁心肌病（XLDCM）存在一定的重叠。BMD患者也会出现不同程度的认知功能受损，但不如DMD患者常见和严重。

1.什么表现？常在青少年发病。首发症状是肩胛骨翼状突起或闭眼困难。随疾病发展出现不对称手臂外展到肩肱关节困难。而后出现下肢远端无力。由于躯干和脊旁的肌肉无力，出现腰椎前凸。肌肉挛缩明显。面部肌肉受累包括眼睑下垂、眉毛皱褶减少、微笑变平或不对称以及不能拉紧头和颈部的浅表肌。三角肌常被保留。50%的患者还表现为亚临床高频听力损失和视网膜血管病。北京大学第一医院神经内科袁云2.是什么病？面肩肱型肌营养不良是一种常染色体显性遗传病，患病率为3.2-4.6/10万，主要影响面部、肩带和下肢不对称受累的肌肉群。发病涉及DUX4基因的蛋白产物和D4Z4大卫星的染色体位置和重复数。大约95%的FSHD病例是D4Z4重复丢失的1型。其余5%的FSHD病例归类为2型。3.怎样确诊？诊断标准是结合临床症状和实验室检查结果提出临床诊断。基因检测是目前评估患者的金标准，通过在一个或多个等位基因的4q35基因位点存在8个或更少的D4Z4重复来进行基因诊断。4.怎么治疗？治疗的主要方法是支持性护理，包括物理治疗和康复训练，有氧和力量联合训练计划可以改善肌肉力量。严重的患者需要辅助设备，联合使用踝足矫形器或与膝踝足矫形器，可以部分矫正足部下垂。严重的肩胛翼可以纠正肩胛骨固定通过骨科手术，肩外展、疼痛和日常生活活动都有所改善。慢性疼痛可以通过镇痛和抗抑郁治疗来控制。5.如何就诊？可以到神经内科和儿科找专家看病，北大医院神经内科的专家包括俞萌、郑艺明、张巍、王朝霞、袁云；儿科专家是熊晖和常杏芝。通过以下方式预约门诊：①“北京大学第一医院服务号”微信公众号；②支付宝生活号关注“北京大学第一医院”；③网络预约请登录北京市预约挂号统一平台114网上预约挂号-北京市预约挂号统一平台www.114yygh.com，实名注册后预约。

认识DMD杜氏型肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy,简称DMD），因法国医生Duchenne而命名，是最常见的肌营养不良之一。由于最初表现下肢和腰部肌肉无力，伴随着腓肠

最近在门诊碰到一个家庭，父母两个人带着两个肌无力的兄弟患儿前来就诊，除了觉得可怜外，更多是一种惋惜。下面我简单介绍一下这个家庭情况。 哥哥，7岁，发现下肢无力3年余来诊；弟弟，3岁5个月，发现下肢无力半年左右来诊。也就是说两个孩子均在3岁左右发现下肢无力，开始主要是爬楼梯无力，长时间不行不耐受甚至肌痛，后逐渐加重，现哥哥已经出现鸭步。两个孩子均为经过爬行的运动历程，独自行走也落后于同龄儿，均在一岁半以后。追问家族史：患儿舅舅在10岁时不能走路，15岁去世，具体疾病不祥。查体发现：两个孩子腓肠肌都有明显肥大，膝反射均因不出，跟腱反射可引出，哥哥GOWER征阳性，跟腱轻微挛缩，病理征阴性。行肌酸激酶检查：哥哥18000U/L，弟弟13000U/L。初步考虑假肥大性肌营养不良（杜氏型，DMD），随对患儿及其母亲行Dystrophin基因检测（MLPA），结果提示：三个人Dystrophin基因均存在3-7号外显子缺失。两个孩子DMD可以确诊，妈妈为携带者。 这一结果无疑对这一家庭是一个毁灭性打击。我们知道，DMD患儿一般在3-5岁开始出现下肢无力表现，如果治疗不及时，护理不正规，12岁一般就会丧失独立行走的能力，需要轮椅代步，20岁前死亡。而且目前尚无特效的治疗办法。 造成这一悲惨结局的原因就是普通市民对单基因遗传病的无知和缺乏产前诊断重要性的认识，因此有必要在这里给普通市民针对这种遗传性疾病进行一次科普教育。 DMD是一种X-连锁的隐性遗传性疾病，一般是妈妈携带不良基因，一般不出现症状或很轻微症状，而子代男性患儿50%概率出现DMD，而子代女性50%携带这种不良基因。见图解： 而妈妈携带的不良基因可能来自她的妈妈，即患儿的外婆，因此其舅舅10岁不能行走，15岁去世，考虑也可能是DMD患者。如果父母意识到疾病的可能遗传性质，在两个孩子出生前进行遗传咨询，完全可以避免这一悲剧的发生，退一步讲，如果哥哥运动历程碑的落后引起父母重视，尽早就医，明确诊断，然后对弟弟进行产前诊断，也完全可以避免弟弟重蹈覆辙，悲剧重现。而且，以目前的技术，对这一疾病进行产前诊断非常简单。 因此在这里也提醒大家，当家中有可疑遗传性疾病的患者时，如精神运动发育迟滞、或进行性倒退、癫痫或癫痫性脑病、运动不耐受、或运动后肌痛、四肢的麻木或伴无力或伴肌肉萎缩、高CK血症、等，都需要及时就医，明确诊断，以便再生第二胎时进行产前诊断，避免悲剧重演。