小儿脑肿瘤

选择大于努力Decisionismoreimportantthanincision年前在参加一次学术会议听课时（不好意思，一直作为台下的鼓掌者，没有作为主席台上的主角），听到华山医院一位医生讲出了这句话：Decisionismoreimportantthanincision，据说是在医院里走廊里贴出来的，我听了后深以为然，结合临床上遇到的种种情况，觉得不仅适合作为鸡汤文指导我们在生活中的抉择，也适用于我们在脑肿瘤治疗中策略的选择。一个篱笆三个桩，一个好汉三个帮，现在我们知道，儿童脑肿瘤的治疗需要一个MDT团队，团队之间的紧密和流畅合作才是治疗成功的关键。单枪匹马闯天下的时代已经远去，再牛逼的超级英雄也比不过一个团队，所以说三个臭皮匠顶个诸葛亮。所以不仅仅是脑肿瘤，各种各样的疾病都成立了MDT多学科团队，这就大大提高了疾病的治疗效果和病人的生活质量。但是遗憾的是，目前仍然有许多外科医生，尤其是比较有威望的所谓大牛、权威医生，由于掌握一定的话语权且比较固执，仍然坚持己见、独断专行，这就阻碍的学术的发展，而且更为重要的是，对疾病个体，尤其是我们可爱的花朵-儿童这一特殊群体造成了不必要的伤害。我自己是小医生（虽然年龄较大），没有审美发言权，但我愿意用文字表达我的观点。就拿我们东方人常见的颅内生殖细胞肿瘤来说，纯生殖仅需要手术活检即可，并不需要积极手术切除，以往也有诊断性放疗的说法，甚至手术都不需要，且总体预后良好。好在这一观点大家已经达成共识。但是对于混合生殖来说，因为肿瘤指标有增高，或者影像学特点明显，往往在术前就能够得到确诊。这种情况下，目前的观点是进行化疗，然后评估，决定是否进行回看手术（Second-LookSurgery），最后进行未完成的化疗和放疗，这样的预后目前看来是最佳的。然而，仍然很多医生不管不顾，直接上来手术。以前听一个讲座，一位非常有名且德高望重的神经外科医生就讲这类肿瘤的手术治疗，不管肿瘤指标如何，直接手术。随后他的下级助手也讲了相关的题目，就比较符合现代理念。我实在忍不住，加了助手微信，吐槽一下大佬的观点，助手说，没办法，大佬喜欢开刀。唉！是啊，就因为他喜欢开刀，所以就开了，而且他是老大，别人也不敢说什么（插一句，这位大佬是十多年前我们请来讲课的权威，主张对所有孩子的蛛网膜囊肿都做分流，不管大小和有没有症状。当然数年后他纠正了自己的错误）。但是对于同一个孩子来说，化疗后再手术，边界会更清楚，手术风险更小，何乐而不为呢？还有一个孩子，在我们医院确诊为松果体混合性生殖细胞肿瘤，因为合并脑积水，我们做了内镜下造瘘和肿瘤活检，了解了肿瘤的病理和分子信息，经过MDT讨论后，先去化疗。可是家长带孩子转身去了另一家综合医院，我正好认识那个科室的医生，联系了一下，委婉的说，我们这种情况常规是先化疗再手术的。可是人家自豪的说，我们手术后会放化疗的，这种手术在我们这里是常见病。并好心让我学习了手术录像，手术做的确实漂亮，虽然出血较多，边界不清楚，但大佬就是大佬，难度这么高也能够全切肿瘤。但我心里想，如果化疗后肿瘤血供少了，边界清楚了，不是更加简单吗？而且，确实有孩子经过放化疗后肿瘤完全消失了，鞍区、松果体区和基底节区都有，不需要再手术了，这对孩子和家庭来说都是巨好的消息，只是可惜了手术量和绩效。我一直认为“Aperfectsurgeryisstillaninjury”（这句话是我原创的，如有雷同，真是巧合）。另外，我们松果体区生殖细胞肿瘤合并脑积水一般都采用脑室镜三脑室造瘘（ETV），简单有效，避免了植入物，而且还可以做活检。但我听过一位最权威医院大佬的不下三次讲课，不仅对于这种情况，还有后颅窝所致脑积水一律是放分流管，这样后续治疗就能够“一气呵成”，我也只能呵呵了。还有一个比较有争议的例子是视路胶质瘤，由于和省属的（StJude圣述德）医院联系比较密切，他们以儿童肿瘤的治疗世界知名，前些年病例讨论时，他们经常委婉地对我们视路胶质瘤的手术提出质疑，认为如果临床和影像学诊断明确，是不应该手术的，特别是合并NF1突变的孩子。受他们的影响，我们对这类肿瘤的手术越来越保守，手术操作越来越简单。仅对于肿瘤增大症状加重者进行减瘤手术。此时就不能不说疫情期间参与的一次线上会议了，讨论到视路胶质瘤的治疗，我们几位小儿神经外科医生都认为视路胶质瘤不宜也不太可能完全切除，主要依靠术后辅助治疗。结果收到了一位主持大佬的批评，他是“实在忍不住了，所以要说两句”，“看到你们都是小儿神经外科医生，建议你们多参加一下成人神经外科的会议和讨论，视路胶质瘤是完全可以全切的”。得了，没说的，我们唯唯诺诺退下。我们见过太多因为激进手术后失明、内分泌障碍甚至昏迷的孩子，生活质量一塌糊涂。所以，儿童脑肿瘤的科普和教育任重而道远。还有就是顶盖区的低级别胶质瘤，多因为压迫倒水管导致脑积水被发现。因为肿瘤生长缓慢，所以是否手术存在争议。文献中也有这类肿瘤手术的报道，更多的是保守治疗。上次开会（又是开会，我这种很少有机会开会的人，每次开会都有故事），一位学界大佬团队报道了几例此类肿瘤手术结果，我们科室的小伙子提问了个问题（比我强多了，脸皮厚，敢说），就是这种肿瘤是不是一定要手术，什么时候手术。大佬很不屑，“这就是你怎么选择的问题，你是等肿瘤小的时候做，还是等它长到很大了再做，我们宁可在肿瘤小的时候做切除”。我在下面心里想，你这是疑罪从有啊，叔可忍，婶婶不能忍啊，一向话都说不利索的我也发了言：“我们团队对于这种情况比较保守，如果合并脑积水就做个造瘘，肿瘤一般就观察随访。”是啊，如果肿瘤永远不长大，管它干嘛呢？所以，碰到一个孩子就诊，我经常思考的是，如果是我的孩子，我会选择什么样的治疗方案呢？有时候开弓没有回头箭，失之毫厘差之千里，在选择前不妨多讨论多权衡，毕竟我们面对的是活生生的生命，还是花季少年，一旦选择不当，是无法走回头路的。当然学术上争议归争议，我对上述大佬还是佩服之极，只是鄙视那些人品不佳的人罢了。杨波SCMC神经外科2024-2-23于病房

今天值班遇到一个小朋友来做脑室腹腔引流，心想这么小的孩子怎么做这个手术，跟家属一聊天才知道，这又是一个伤心的故事。大约一年前，孩子突然恶心呕吐了两天，家人没当回事，以为就是普通的胃肠炎，去吃了点药能缓解，但是不能完全治愈，后面耽误了一段时间，孩子就出现了晕倒的症状，去查了头颅核磁，发现是脑肿瘤，做了手术。由于恶心和呕吐不具特异性，仅有这些症状的患儿可能要过很长时间才能诊断出中枢神经系统肿瘤。因此，医生在评估反复或持续恶心和呕吐的患儿时，应高度警惕脑肿瘤。患儿出现其他症状和体征，例如步态不稳、头痛和颅神经麻痹，往往会提醒医生考虑脑肿瘤。头痛是CNS肿瘤最常见的表现，见于约1/3的患儿,头痛可能呈局灶性，也可能呈弥漫性。在发现CNS肿瘤之前，有时会误诊为偏头痛或紧张型头痛。但头痛合并其他CNS表现可以区分ICP增高相关头痛与其他原因所致头痛。上述病例系列研究中，所有头痛患儿都存在至少1种提示脑肿瘤的其他症状，如呕吐、视觉障碍、步态不稳、行为或在校表现改变、睡眠障碍和/或生长障碍。儿童CNS肿瘤的临床表现不具特异性且有差异，因此最初经常误诊。可能类似于CNS肿瘤的疾病包括一些儿童常见病，例如病毒性胃肠炎、偏头痛和紧张型头痛，其次还包括其他颅内占位病变。CNS肿瘤患儿通常表现出1种以上的肿瘤相关症状或体征，从而可在临床上区分CNS肿瘤与其他疾病。但为了明确区分CNS肿瘤与其他疾病，需行神经影像学检查，所有疑似CNS病变的患儿均应接受此检查。

儿童是祖国的花朵，也是新世纪的主人，他们的健康关系到中华民族的未来和振兴，让孩子健康茁壮成长是每位父母应尽的职责。随着生活水平的不断提高，许多疾病的发生率在儿童当中已经逐年降低。但是，儿童脑肿瘤的发病率并没有因此而发生明显的改变，这与目前医疗诊断能力的提高相关外，家长不能很好地分辨出孩子的“健康警报”也是其重要的原因之一。根据目前的统计数据显示，儿童脑肿瘤的发病率仅次于白血病，在儿童肿瘤中位居第二。由于小儿颅缝愈合不紧，脑肿瘤造成的颅高压可以通过颅缝裂开来代偿，所以疾病表现出来的临床症状不够典型，往往导致家长们的忽视，最终延误孩子的诊治。因此，作为父母必须提高自己识别孩子大脑“健康警报”的能力，需要从“头”关注孩子的健康。以下列出的几点是家长们平时容易忽视或者产生误解的环节：第一，   孩子呕吐不一定是胃肠道的问题。呕吐是儿童脑肿瘤最常见的表现，约占80％左右。脑肿瘤所致的呕吐多发生在清晨，但随着病情的进展则可以出现在任何时间，呈间歇性和反复发作。呕吐时大多表现为喷射性呕吐，其中近80％的患儿还伴有头痛或头晕；另有10％左右的患儿呕吐先于头痛。此外，部分患儿呕吐时常伴有腹痛，这些往往导致家长误以为是孩子的胃肠道出现问题。因此，当小孩出现不明原因的呕吐时，家长应当警惕脑肿瘤的存在，要及时行头颅影像学检查，包括头颅CT和MRI等。第二，部分孩子不能够准确表达头痛，尤其是低年龄儿童。大龄儿童可以主诉头痛，但是婴幼儿由于对头痛说不清楚或无法表述，往往造成家长的误解和忽视。当孩子出现烦躁不安、双手不断叩击头部或抓自己的头发和哭闹时，家长们要注意了，这也许是孩子头痛的一种特殊表达方式。成年人头痛十分常见，但大多数是功能性头痛；而在儿童头痛中器质性病变明显高于成年人。所以头痛症状对于怀疑儿童脑肿瘤极为重要。第三，孩子视力减退不一定是近视眼。在脑肿瘤的患儿中，视力减退也是比较常见的，多为继发性视神经萎缩，少数为肿瘤直接压迫视神经造成。当孩子不明原因出现视力下降，在排除近视眼的同时，家长们还需多安一根弦，当心肿瘤这颗“炸弹”在孩子脑中出现。因为如果诊治时间较晚会使视神经严重萎缩，导致患儿失明。第四，孩子的头围明显增大不一定是高智商的表现。有些家长认为孩子的脑袋越大就越聪明，这种想法是不科学的。正常头围在出生时平均为32－34cm；1岁时头围约为46cm；2岁时头围约为48cm；2－15岁头围仅增加6－7cm。由于小孩颅骨多为纤维性愈合，脑肿瘤导致颅内压增高颅缝可裂开而使头围增大，家长无意中敲击患儿头部可听到破壶音。因此，当发现孩子的头围明显大于周围同龄儿童时，家长们要引起重视了。第五，肥胖。多饮多尿不代表孩子的正常发育需求。有些脑肿瘤患儿表现为平时易饥饿，胃口增大，饭量甚至可以达到成年人，并且一直吵着要喝水。家长千万不要简单地认为这只是孩子生长发育的正常表现。因为像“鞍上生殖细胞瘤”等生长在儿童颅内控制内分泌功能区域的脑肿瘤往往会导致患儿内分泌功能出现紊乱，导致病理性多饮多尿。第六，孩子性早熟不一定是营养过盛引起的。随着生活水平的飞速提高，如今儿童营养状况与上世纪相比已经有了极大的飞跃，“小胖墩”已然成为了这个时代儿童的代名词。由于儿童营养滋补品和部分食物中搀杂着激素，儿童过早发育的现象已经不再罕见。但是，孩子性早熟还往往预示着脑肿瘤的侵犯。像颅咽管瘤、下丘脑错构瘤、松果体区畸胎瘤及垂体瘤等都可以导致患儿生长发育出现异常，出现性早熟或者生长迟缓。因此，家长们在帮孩子洗澡时，若发现孩子出现过早发育时就应该引起注意了。第七，孩子在无任何诱因下出现抽搐要高度警惕。脑肿瘤会给周围正常脑组织产生刺激症状，引起小孩抽搐。据统计，小儿脑肿瘤发生癫痫者占10%左右。因此，一旦发现孩子出现不明原因的抽搐，家长们至少要带孩子到医院做头颅CT和脑电图检查，以排除局限性生长的脑肿瘤。目前，儿童脑肿瘤的治疗主要是手术、放疗和化疗。能够做到早发现、早干预、早治疗，患儿的预后将会有明显的改善。因此，从某种意义上说，家长是孩子的“私人医生”，你们警惕性的高低直接决定着孩子的健康。孩子一旦患上了脑肿瘤，家长们不要绝望，因为目前的医疗水平已经能够明显提高脑肿瘤患儿的治愈率和生活质量。

儿童脑干（中脑、脑桥和延髓）肿瘤以神经胶质瘤多见，大约80%的儿童脑干胶质瘤发生在脑桥内，大多数脑桥肿瘤是弥漫性内生型桥脑胶质瘤(Diffuseintrinsicpontinegliomas,DIPG)，常为高级别、局部浸润性，预后普遍较差，尽管采取积极治疗仍可迅速致命。传统治疗方法：手术——很难通过手术完整切除，因为它们是弥散性生长的，这意味着肿瘤没有明确的边界，因此不建议对临床诊断为弥漫性脑干胶质瘤的儿童进行除微创活检以外的手术操作。放疗——虽然放疗可能会引起肿瘤一定程度的缩小，但反应通常是短暂的，患者无法通过这种方法治愈。中位生存期约为10个月，两年总生存率低于10%。传统治疗方法的预后——弥漫性脑桥胶质瘤的预后较差，中位总生存期为10至11个月。五年生存率不到3%。治疗的新突破——靶向治疗我们近期发现针对脑干肿瘤靶向治疗的新靶点，并开展针对脑干肿瘤的靶向治疗临床试验，效果喜人靶向治疗——成为治疗脑干肿瘤的希望，根据肿瘤的分子亚型及基因改变，制定个体化的靶向治疗策略，有望治愈这类疾病。复旦大学附属儿科医院神经外科利用目前国内外最先进的无框架手术机器人系统，对脑干肿瘤进行微创活检，以在充分保证病人安全和功能的前提下，以最小的创伤取到肿瘤组织，并进一步检测，明确分子靶点，为每一位患者制定个体化的靶向治疗策略，我们研究发现脑干肿瘤普遍存在γ-H2AX蛋白高表达，γ-H2AX阳性表达是DNA双链损伤的标志物，提示该病人可能对PARP抑制剂敏感，这类病人可以入组我们申请的γ-H2AX阳性表达的脑肿瘤运用PARP抑制剂的靶向治疗临床试验，注册号：ChiCTR2300076588。PARP抑制剂主要针对聚（ADP-核糖）聚合酶(PARP)，它在碱基切除修复(BER)途径修复单链DNA断裂(SSB)中起着至关重要的作用。前期我们在PFA型室管膜瘤运用PARP抑制剂靶向治疗的临床试验中PARP抑制剂就体现出了优异的治疗效果和良好的耐受性，PARP抑制剂被证明是儿童脑肿瘤中一款极其优异的靶向药物。该临床试验的治疗原理是：在γ-H2AX阳性的脑肿瘤中，存在高水平的磷酸化γ-H2AX，表明存在DNA双链断裂(DSB)和广泛的DNA损伤。PARP抑制剂利用γ-H2AX阳性肿瘤中的这种DNA修复缺陷。当PARP被抑制时，SSB的修复受损，导致未修复的SSB积累。尽管SSB通常通过BER途径修复，但它们在PARP抑制剂的持续存在下导致它们在DNA复制或转录过程中转化为更具杀伤力的DSB。由于γ-H2AX阳性表达的肿瘤已经表现出大量DSB，因此DSB的进一步积累对肿瘤细胞来说变得势不可挡，最终导致细胞死亡。脑干肿瘤靶向治疗病例分享病例一病例二

患者1岁3个月男童，入院前2周不慎摔伤头部，于当地医院行头颅CT发现：左额叶占位。进一步头部核磁检查提示：多行性黄色星细胞瘤可能。入院后行左额开颅颅内占位性病变切除术，术中显微镜下全切肿瘤，手术顺利，术后恢复好。

中国是肿瘤大国，每年有300万-350万新增肿瘤患者，到2030年，中国将每年新增560万肿瘤患者。排在前三位的肿瘤是肺癌、胃癌、肝癌。儿童神经系统肿瘤的发病率仅次于血液系统肿瘤，达2~10/10万，推测中国每年新增神经系统肿瘤患儿7000~10000名。（1）儿童神经系统肿瘤需要采取综合性治疗，包括：手术、放疗、化疗和其他治疗。（2）儿童神经系统肿瘤多位于中线部位，手术切除困难，术后出现各种并发症几率高。（3）儿童对于放疗的耐受性差，放疗的远期并发症可以多方位、多系统严重影响儿童生长发育，尤其是认知和学习能力。年龄越小风险越高，女孩是男孩的2倍。

人的中枢神经系统在18个月时达到解剖形态上的成熟，但动作、感觉时协调发展和智力的发展贯穿整个儿童时期。不同阶段、不同部位的中枢神经损伤，将酿成相应的神经、内分泌及智力的损害，直接影响生存质量。如对3岁以下的儿童脑肿瘤，放疗适应证应严格掌握，因为这阶段中枢神经易受放射线损伤，应将放射剂量减少20%左右，但根据剂量效应曲线，总剂量的降低势必降低对肿瘤的控制率，因此，对该时期儿童的良性或低度恶性肿瘤，放疗只适用于不能手术并已出现明显神经功能损害的病例。对此期的恶性脑肿瘤应以化疗或免疫治疗为主，目的在于延长其生存期，直至可提供放疗机会的年龄段。临床实践证明，正因儿童中枢神经系统解剖的生理特点，使其与成人接受放射治疗大不一样，同类型肿瘤对放疗常比成人敏感，但比成人易出现并发症。如同部位、同类型肿瘤，接受同等剂量时，儿童常比成人出现放射性脑水肿早、面积大，且不易治愈，病程长。中枢神经系统属于晚期放射效应组织，损伤不可逆转，这种损伤有较长的潜伏期（有时可达几年），损伤程度常因单次剂量及总剂量的增高而加重，也与照射的总体积有关，因此在选择治疗靶区及剂量上应十分谨慎。根据肿瘤及正常脑组织的生物学特性，对儿童恶性脑肿瘤应避免单次放疗，而应该应用分次放疗，每次治疗剂量常规分割应略低于成人，在1.50～1.80Gy之间，总剂量因年龄及病理类型而异，但多不超过55Gy。（一）儿童肿瘤放射治疗的特点1.儿童肿瘤放疗的个体差异性特征比成人肿瘤明显。由于儿童肿瘤每个病例对放疗的作用可能各有不同，不能强求一致，必须加强个别对待的原则。2.从儿童肿瘤总体来看，对放射比较敏感，即使较晚期病例，也有可能获得较好的疗效。3.由于年龄的差异，正常组织的耐受量与成人有差别，必须注意到其成年后发生晚发性放射损伤的问题。4.儿童肿瘤的正常组织耐受量与肿瘤致死量之间的差别较成人小，即耐受剂量与致死量之间的差距很小。5.儿童肿瘤患者在放疗时的体位固定很重要，一般均需用支架、绷带、特殊固定装置，有时还必须使用药物使儿童进人睡眠状态再进行治疗。6.照射剂量与照射野的问题为避免放射性损伤，一般采用低于成人10%的剂量和较小的照射野。（二）儿童倾内肿瘤放疗常见的不良反应1.放射性脑损伤放疗后脑损伤是放射治疗后常见并发症，可出现各种损伤症状，如智力下降、头痛等,详见第三节。2.内分泌功能紊乱神经内分泌功能素乱如生长激素分泌不足（GHD）是全脑放疗常见并发症。在CCSS登录的1607名全脑放疗的儿童中，有43%患者有至少一种内分泌功能素乱表现。GHD是全脑放疗后最常见的内分泌疾病。24Gy全脑放疗后幸存的儿童与未接受放疗的同龄入相比其平均身高降低5～10cm。接受18Gy全脑放疗的儿童对身高的影响与24Gy全脑放疗的儿童相比明显降低而女孩特别是小于5岁的放疗对身高的影响更加明显。这部分患者经生长激素治疗，身高常可达到正常标准，除非放疗影响到脊柱骨酪系统。3.肥胖中等剂量的全脑放疗（24Gy）就会引起肥胖，尤以年龄较小的女孩为显著。CCSS组织分析了1765名几时患过儿童头部常见肿瘤如脑瘤、恶性淋巴瘤、生殖细胞瘤，接受全脑放疗≥20Gy的女性生存者与儿童时患肿瘤而未接受全脑放疗的同胞兄妹相比，有2/3的患者更容易发生肥胖。较低剂量的全脑放疗（10～19Gy）或仅接受化疗的儿童则与肥胖的发生没有相关性。4.头部放疗的其他不良反应包括癌变、中风和脑血管意外非常少见，但后果严重。其他相对轻一些的不良反应如白内障、龋齿发生率相对高一些。第三节儿童放射性脑损伤患儿发生放射性脑损伤与肿瘤、放疗及患儿自身状况有关。放疗方面的因素包括照射的总剂量和分次剂量、治疗时间、射线能量、治疗体积及剂量分布等。化疗方面的因素包括所使用的有效药物、给药途径、处方剂量以及化学保护剂和增敏剂两者彼此间相互作用所引起的各种影响。患儿自身因素包括患儿的发育情况、基因突变、组织敏感性、正常组织的修复能力、潜在疾病、组织器官及功能异常等。肿瘤因素包括直接组织侵犯、肿瘤导致器官功能素乱或内分泌素乱引起的全身反应及间接的器官机械功能障碍等。由于患儿必须长期生存才有可能出现后期反应现象，为了确定危险概率，患儿中出现反应的人数和未发生反应的人数必须明确，出现的后期反应症状必须为多数医生所认识，然而大多数细微的或亚临床损害并不易受到注意；多种形式治疗的联合运用及后期反应发生的潜伏期长短不一，使得明确是何种单一治疗所引起后期反应变得困难；不断变化的因素影响，例如卫生行为、疾病或基因作用也造成识别的困难。一、发病机制发病机制可能是综合性的，头部经放射治疗后发生放射性脑损伤的几率和严重程度的影响因素主要包括：①靶区的大小；②射线的类型；③照射的分割方式；④累积剂量；⑤放射治疗时的年龄。随着最近十年放疗技术的改进，以及多种治疗模式的应用，放疗后损伤程度较以前有所减轻。放射性脑损伤发病机制主要包括：①放射线对脑组织的直接损伤，即胶质细胞损伤引起白质脱髓鞘和白质软化；②放射线损伤血管，致脑组织的慢性缺血性坏死，从而发生放射性脑损伤；③免疫性损伤，即放射线首先导致神经组织的损伤，组织变性形成抗原进而产生变态反应损伤；④自由基损伤。多数学者认为发病机制主要是放射线对脑组织的直接损伤及对血管的损伤。二、病理改变放射性脑损伤病理上主要表现为血管性损伤和脱髓鞘改变。按照放射治疗后症状出现的时间将放射性脑损伤分为3期：①急性期，又称急性放射性脑损伤，发生于照射后数天至1个月内，在此期间血管内皮细胞非常敏感，受到照射后，呈急性反应，病理表现为脑血管扩张、充血、脑水肿，脑实质的急性无菌性炎症，多发生在大面积大剂量照射后，血管内皮细胞在放射敏感性非常高的时期受到照射后，导致血脑屏障受损，血清、血浆成分漏到血管外引起血管源性脑水肿。②早期识发性反应期，又称亚急性期，典型者出现于照射后1～6个月，病理改变是神经胶质细胞的脱髓鞘反应。此期很少有血管的变化，通常是短暂可恢复的。③晚期迟发性反应期，出现于照射后6个月后，多不可逆，主要表现为血管内皮损伤。一般情况下受损的血管内皮细胞可能修复，但往往进行性加重，严重损伤可导致血管坏死，不可逆转。该期病理表现为微小动脉栓塞，白质髓鞘炎，大动脉通常无损伤。放射导致脑损伤的本质是神经脱髓鞘病变或区域性的白质坏死。放疗后弟一周，早期的神经脱髓鞘变化升级为散在的星形胶质细胞反应或巨噬细胞的反应，开伴有血管外单核细胞的浸润。随后，神经组织随着髓磷脂破坏区域的出现开始分解，胶质细胞增生变性，血管的改变包括内皮细胞的损伤、增生，毛细血管的闭塞、退化、渗出。随着毛细血管内皮细胞的临界物质衰退，血管源性脑水肿发生，则属于神经元的支持实质丧失，反应性引起大脑皮质委缩。有时会在大脑内出现钙化，表现为微血管性病变性钙化灶。放射导致脑坏死的典型结果是大脑皮质深层白质融合成大片的凝固性坏死，纤维蛋白样坏死性的血管改变或过度的纤维化，血管内皮细胞的异型或缺失，血管壁增厚，毛细血管扩张以及血管增生。三、影像学表现对放疗的患儿做出放射性脑损伤的诊断十分重要，这样可以避免将脑损伤作为复发而再次进行不必要的放、化疗。许多影像学工具可以辅助诊断放射性脑损伤。如脑CT显示没有占位效应的低密度区域或增强对比时，发现一个局部的周边增强的低密度块影。这种病灶可在治疗后数月到数年后出现；MRI表现为T1和T2加权时间延长；正电子发射断层扫描（PET）示踪剂的运用，病灶显示高代谢区，更像增生性肿瘤的表现，而在不用葡萄糖示踪剂时，低代谢病灶区，更像放射性坏死。（一）MRI放射性脑损伤MRI上表现主要与其病理改变，包括脑组织水肿、脱髓鞘及脑损伤有关，呈T，WI低信号，T2WI高信号，平扫T1WI和T2WI鉴别三者较困难，但注射顺磁性对比剂Gd2DTPA后，脑水肿及脱髓鞘无强化，而脑损伤由于周围反应性胶质增生和新生肉芽组织丰富，且血脑屏障受到不同程度破坏，坏死周围可出现强化，强化方式多为不规则形，呈“结节状”或“花环状”强化。（二）磁共振波谱成像（magneticresonancespectroscopy，MRS）MRS是一种无创性观测活体组织生化特性和代谢变化的诊断方法，能从人体细胞代谢的病理生理方面对疾病进行早期诊断，其在神经系统主要观察3种代谢物：N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)、胆碱(choline,Cho)和肌酸(creatine,Cr)。NAA是神经元的标志物，它的浓度主要反映有功能的神经元，因此它的降低不仅可表示神经元丢失，也可以是神经元的能量代谢障碍所致。Cho是细胞膜磷脂代谢的成分，与磷脂的合成分解和髓鞘的形成有关，以胶质细胞内含量较多，Cho峰增高，与细胞分裂增殖活跃及细胞膜代谢异常增高有关。Cr是能量储存利用的主要代谢物，它的总量相对恒定，而且在病理状态下变化较少，所以通常将其作为内标准来比较变动较大的NAA和Cho值。由于神经细胞内线粒体对辐射直接或间接的作用最为敏感，因此在接受放射线的早期，细胞线粒体的受损致其功能减低，细胞能量代谢发生障碍，引起NAA生成减少和转运障碍，使NAA含量降低，同时由于细胞活性的降低，细胞膜磷脂的合成和髓鞘的形成减缓，导致Cho表达减少，表现为特征性的波谱改变，即NAA和Cho峰值的降低。由于放射性脑损伤容易与下列疾病相混涌，临床诊断时要注意鉴别：①颅内原发肿瘤复发，目前，多数字者认为，MR平扫及增强不能有效鉴别脑肿瘤复发与放射性脑损伤，两者均可表现为逐渐增大的强化灶，出现水肿及占位效应，以及局部坏死、囊变。有文献报道，采用质子磁共振波谱(protonmagneticresonancespectroscopy,HMRS)对于鉴别两者有重要价值,前者表现为Cho明显增高，NAA及Cr降低或消失，Cho/Cr比值升高，NAA/Cr比值下降；而后者表现为Cho、NAA、Cr下降或消失。②对于类圆形囊状放射性坏死灶而言，较具有特征性，诊断相对容易，但应注意与脑脓肿鉴别，后者常有感染因素存在，病史较短，且多为青年发病。(三)磁共振弥散加权成像(diffusionweightedimaging,DWI)放射性脑损伤是血管内皮损伤导致细胞毒性水肿和血管源性水肿而继发的一系列病理改变，因而水分子弥散会发生异常变化。磁共振弥散加权成像可以进行活体水分子弥散成像，为水分子弥散的定量研究提供了可能，通常应用表观弥散系数（apparentdiffusioncoefficient，ADC）描述组织弥散运动改变。放射性脑损伤早期的病理改变以细胞毒性水肿为主。细胞毒性脑水肿的产生是由于缺血或其他原因导致细胞膜上的钠钾泵功能失调，大量水分子进人细胞内使细胞肿胀，流入细胞内的水分子由于活动空间的限制，其弥散速度下降。由于细胞肿胀、细胞外间隙变小，水分子在细胞外间隙的弥散活动也受阻。DWI可精确测定这种弥散障碍，并可动态观察这种弥散障碍的演变规律。处在细胞毒性脑水肿的患者在DWI上均呈明显高信号，在ADC图像上均为低信号，可以清楚显示病灶的部位与大小。DWI成像既可以敏感地显示放射性题叶损伤的出现，又可以通过测量ADCav值定量分析损伤的程度，为放射性脑损伤的早期发现和提前干预性治疗提供了可能。（四）正电子发射计算机断层扫描（positronemissiontomography，PET）PET成像是一种非创伤性的用于探测体内放射性核素分布的影像技术，以分子水平反映病变组织中的生化变化和代谢状态，是利用正常组织与病变组织代谢上的差异对病变作出诊断。PET在血脑屏障、脑代谢和血流方面的研究揭示了辐射损伤的一些病理生理改变。采用18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）作PET脑显像技术是较先进的检查手段，实用性强，根据18F-FDG代谢情况可进行诊断和鉴别诊断。18F-FDG摄取率在坏死区较低，而在肿瘤复发区较高，故更适合于放射性脑损伤晚迟发反应期的鉴别诊断。PET的低空间分辨率，不能显示出病变的精确解剖位置和脑重要结构，故通常需与CT或MRI并用。PET对脑干病变显示欠佳，这是因为脑干神经细胞相对较少，糖代谢低的缘故。因PET偏低的敏感性、昂贵的费用、有限的可获得性，限制了其常规临床应用。而PET-CT和PET-MR的临床应用，进一步弥补了单一PET在这方面的不足。四、临床类型及处理（一）放射性脑坏死给予多少治疗剂量后将引起中枢神经系统放射性坏死并不很确定。据统计总剂量50～60Gy分割为5～6周引起放射性坏死发生率为0.1%～5%。这些数据的不一致性是由一些不确定因素引起的，如在一些研究中所涉及的肿瘤类型、样本数，环死发生前有很长的潜伏期，在许多存活的患儿中出现一些症状但无组织学的确诊，尸检证实的数据不足等。局部放射性坏死的主要临床症状包括头痛、一侧肢体运动或感觉障碍、失语、癫痛、意识障碍、精神异常等。脑外科减压手术正解除颇内压增高。皮质类固醇激素的使用可使症状暂时缓解。（二）智力损害儿童处于生长发育阶段，脑部的放射治疗不可避免地对儿童的智芳查成损伤。智力损害的程度与患儿的年龄、肿瘤类型、放射野、放射剂量以及联合治疗方案等有关。其他的放疗并发症如脑积水、局部神经系统损害等也会加重智力损害。美国儿童癌症生存者研究所（CCSS）报道在6岁前接受全脑放疗的生存者中，在学校里70%的需要接受特殊教育。女孩特别是4岁前接受全脑放疗的幸存者中其智刀损伤将会更加严重。Martin等回顾性分析36个关于儿童全脑或局部脑放疗后智力改变，采用FullScaleIQ作为评价工具，共纳入1938例患儿。结果显示，对于6岁以上的几童，18～24Gy全脑放疗对智力的损害甚少，但对于6岁以下的患儿，会出现明显的智力损害。而天于24Gy的放疗总剂量对于各年龄段的患儿均可造成不同程度的智力损害。对于相同的放射总剂量，局部放疗较全脑放疗对智力的影响更小。智力损害的程度还随放射治疗后时间的延长呈进行性加剧。Hoppe-Hirsch等在1967—1987年间对120名儿童通过5年的随访发现有42%的儿童全量表得分（也称总智商，Fullscaleintelligencequotient，FSIQ，得分80到90分之间的称为“低于平均水平”，70到80分之间的称为“临界”，低于70分的称为“极低”）低于80分，而治疗后10年，幸存者中75%的FSIQ低于80分，其中有46%的儿童FSIQ低于60分。（三）坏死性白质脑病白质脑病是临床放疗及化疗尤其以静脉内化疗及鞘内甲氨蝶吟化疗后引起的一种晚期并发症。组织学表现为多灶性白质破坏，特别在中央软圆孔区及脑室周围区域，表现为髓磷脂及少突胶质细胞缺失。在白质内出现低密度区及脑萎缩、脑沟增宽和脑室扩大。（四）矿物化微血管病(mineralizingmicroangiopathy)矿物化微血管病是一种累及中枢神经微血管系统的特殊的病理学进程，病理上表现为小动脉的玻璃样变和纤维坏死以及钙质的沉积，见于单纯行放疗的患儿或同时行放化疗者。年龄可能是重要的因素，大多数报道的患者是在10岁之前接受治疗的。影像学表现包括基底节区脑实质钙化，尤其是壳核和丘脑，也可能累及邻近白质束、大脑及小脑皮层。临床症状包括嗜睡、癫痛发作、疫挛、轻雍和运动性共济失调。（五）嗜睡综合征儿童脑部放疗可引起嗜睡综合征。这种综合征最早是由Druckman医生在1929年首先描述，是在用放疗治疗儿童头皮癖菌病时发现的。这种综合征大多在放疗后4～8周出现，其主要症状为持续睡意、恶心、易激惹、厌食、冷漠和眩晕。它可在儿童脑部肿瘤放疗后出现，还可在白血病放疗后逐步出现，其发生率可能高于60%。嗜睡综合征可自动缓解，适当运用皮质类固醇激素可促进其复原。发生动脉血管性病变的极为罕见，多于鞍旁区肿瘤经放疗后发生。单一或多处血管狭窄及梗死将产生典型的脑卒中症状。五、诊断和预防治疗（一）放射性脑损伤的诊断放射性脑损伤的诊断主要依据病史及影像学表现，最终诊断有赖于病理活检术。有以下特点时可考虑放射性脑损伤：①有放射治疗史，神经系统症状出现在放射治疗过程中或经过一定潜伏期才出现症状；②大多数患者出现神经症状的病变区与放射治疗的照射部位相吻合；③脑脊液检查大多止常或有蛋白质的轻度增高；④头颅CT及MRI检查可有相应改变；⑤排除非放射治疗所致的其他病因，如肿瘤本身的神经系统表现：转移性肿瘤、癌肿的神经系统并发症（包括远隔症状）、非肿瘤的其他病变或肿瘤的复发等。常规的MRI对迟发性放射性脑损伤的诊断价值已得到充分肯定，但由于发现迟发性放射性脑损伤时病变多已发展至较严重的程度，临床上缺乏有效的治疗手段，因此发现早期放射性脑损伤成为临床研究热点之一。（二）治疗在急性期及早迟发反应期阶段，以糖皮质激素及脱水治疗为主在CT表现为广泛反应性脑水肿的放射性脑坏死的早期阶段，糖皮质激素可延缓病变的进一步发展。其他药物包括神经营养药、血管扩张药物、大剂量维生素、抗血小板药、活血化淤中药的，以及高压氧有一定的效果，具体参考第五章。当患者出现药物难以控制的进行性神经功能障碍，影像学表现为局限性脑坏死伴有水肿和占位效应时，应考虑手术治疗。通过切除放射性坏死灶，可以减轻占位效应，并能判定是否有肿瘤复发。除了局部脑组织放射性坏死的症状，还需治疗儿童脑放射治疗后的生长发育障碍、内分泌和智力损害，必要时需要行激素替代治疗。（三）预防放射性脑损伤一旦发生，治疗较困难，主要在于预防，预防的关键在于严格把握儿童放疗的适应证及合理的设野。设野要根据CT或MRI，避免重复放射，采用治疗计划系统（TPS）及模拟定位机定位，尽量缩小照射体积，减少脑、脊髓受照面积，并避免高剂量热点形成，采用适形及适形调强技术，减少正常组织不必要的照射，减少放射性脑损伤的发生率。儿童是一类特殊的人群，在放射治疗时靶区要求更加精确，剂量控制更加严格。肿瘤作为一种需综合治疗的疾病，在治疗过程中尽量避免追求单一的高剂量放疗，而应该结合外科和化疗科综合考虑，做出对患儿最合理的治疗方案，既要控制肿瘤的生长，又要将对其生长发育的影响降到最低。

刚过完5岁生日没几天，小军就出现间断性头痛，伴有恶心呕吐。去医院检查发现脑袋里长了大肿瘤，并伴有脑积水。医生考虑是视路胶质瘤。 1个月后小军做了手术，术后头痛缓解了。术后病理为毛细胞型星形细胞瘤。因为肿瘤部位特殊，位于鞍区，为了保护小军的视力不受损伤，手术仅切除了一小部分肿瘤。术后复查核磁示肿瘤残留34*40*29mm（如图左示）。 小军的父母找到了我。考虑放疗可能会引起严重的远期并发症，如认知障碍（“傻”）、内分泌障碍等，对于10岁以下的孩子应该先化疗。接着小军在我科里接受了后续化疗。在化疗2个多月后，小军的肿瘤就明显缩小。1年半以后，整个疗程结束，小军的肿瘤基本消失（如图所示）。 “可以回家了，以后每3个月回来复查。” “太感谢您了，主任！” 总结一下： （1）儿童脑瘤是除白血病之外的儿童第二高发肿瘤，对化疗和放疗敏感。儿童低级别胶质瘤占儿童脑肿瘤的30%-50%，其中，最多见的病理组织学类型为毛细胞型星形细胞瘤，后者预后较好，生存期大约为19年。 （2）识别儿童脑瘤早期症状，如头痛、视力下降、多饮多尿、发育迟缓等，早诊断，早治疗。小军的肿瘤还是发现比较及时的，视力没有受损。 （3）化疗为首选辅助治疗。 编译：盖菁菁 温馨提示： 了解脑肿瘤化疗诊疗相关知识，可关注脑肿瘤化疗张俊平医生微信公众号：nzlhl-zjp 出诊时间：周二上午、周四上午 门诊预约电话：010-62856916 010-62856788