肾母细胞瘤

大约95%肾母细胞瘤患儿复发发生在初诊后2年内。诊断后超过5年复发被认为是晚期复发，非常少见。从复发部位上讲，肺和胸膜仍然是最常见的复发部位，在复发患儿中约占50-60%，腹部约占30%，其他部位（大脑或骨骼）占10-15%。由于在综合治疗后肾母细胞瘤可以获得较好的预后，因此，目前对于复发肾母细胞瘤的治疗，并没有系统性、规范性的治疗指南，总体原则为既往治疗的基础上选用更强的化疗方案，联合手术/放疗等，进行综合治疗。1.标危组：初次治疗仅接受长春新碱和/或放线菌素-D后复发的患者，约占复发患儿的30%。2.高危组：为使用三种或更多种药物治疗后复发的患者。占复发的肾母细胞瘤患儿的45-50%。3.极高危组：复发的弥漫间变或化疗后胚芽型的患者，最初接受≥4种药物。在所有复发肾母细胞瘤患儿中约占10-15%。1.化疗：对于复发肾母细胞瘤来讲，化疗方案的选择尤为重要，术前的新辅助化疗一方面可以使肿瘤缩小，便于手术切除，另一方面可以通过术前化疗反应检测化疗方案的有效性。（1）标危组：标危组患儿，既往仅接受了长春新碱和放线菌素治疗，在复发时可选用环磷酰胺+多柔比星/卡铂+依托泊苷交替化疗的方案。（2）高危组：该组患儿既往已经接受了阿霉素为主的化疗，因此，在复发时可选择异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷等二线方案，如反应较大，环磷酰胺与异环磷酰胺可交替使用；有研究也提出对改组患儿进行大剂量化疗联合自体干细胞移植。（3）极高危组：该组绝大多数患儿已经接受了阿霉素，依托泊苷，卡铂，异环磷酰胺或环磷酰胺等方案的治疗。在化疗方案的选择上主要采取个体化治疗，可以尝试长春新碱+伊立替康为基础的化疗，比如：长春新碱+伊立替康+替莫唑胺+贝伐单抗等。2.手术：手术作为局部控制的重要手段，肿瘤的完整切除可以减轻肿瘤负荷，与其他治疗手段联合，或许可以获得更好的治疗效果。但目前为止，对于手术对复发肾母细胞瘤患儿的预后影响缺乏前瞻性的研究。通常认为，病灶相对局限，手术完整切除意义更大；对于多发病灶，化疗仍然是主要的治疗手段，手术的意义更多为活检或减轻肿瘤负荷。3.放疗：与手术作用类似，放疗的主要目的为局部控制，由于放疗的特殊性，目前很少有人对复发肾母细胞瘤患儿放疗的适应证、剂量及方式进行探讨，通常会根据患儿复发病灶、既往是否放疗及对于化疗的反应及术后病理情况，来综合判断是否适合放疗、放疗的范围、剂量和方式。4.其他：对于因肿瘤破裂而引起腹盆腔种植复发病灶，局部的控制尤为重要，在化疗、手术、放疗的基础上，腹腔热灌注化疗或许也是一种治疗方式，通过不同细胞对于温度的差异，联合化疗药物局部的应用，可以杀灭肉眼不可见的肿瘤细胞（既往我们曾应用于多次复发肾母细胞瘤患儿的局部控制，部分患儿得到了较好的局部控制及预后）。1.标危组：综合治疗后该组患者预期无事件生存率为70%左右。2.高危组：综合治疗后该组患者预期无事件生存率在40-50%范围内。3.极高危组：该组患儿预后不良，并且预期无事件生存率低于10%。

在发达国家，在经过手术、化疗和/放疗的综合治疗后，肾母细胞瘤患儿总生存率(OS)约为90%，但大约15%的患者会出现复发，复发后生存率约为50%左右。而在发展中国家，复发后的生存率仅为30%左右。引起肾母细胞瘤复发的因素很多，国际上两大比较权威的肾母细胞瘤研究组织（COG/SIOP）分别对可能影响预后的因素进行了分析总结，包括肿瘤的分期、组织学类型、肿瘤的体积（重量）、患儿年龄、肺结节对于治疗的反应及分子生物学特征等，具体如下：SIOP对5631例单侧肾母细胞瘤进行分析，证实年龄作为一个线性因素与疾病复发显著且独立相关。后期对586例肾母细胞瘤患儿的分子生物学特征进行了分析，表明1q的获得是一个潜在的有价值的预后生物标志物。年龄与复发不再显著相关，可能是由于年龄越大，1q获得的发生率也相对较高。通常来讲，单侧肾母细胞瘤分期越高，预后越差。SIOP4596例单侧肾母细胞瘤的分析表明，I、II期预后差别不大，但I期与III、IV期预后差异明显。COG研究表明，在III期预后良好型肾母细胞瘤患者中，1p或16q的缺失和淋巴结阳性共存，预后更差。12.6%的患儿因肿瘤破裂诊断为III期，手术外溢的风险随着肿瘤大小的增加而增加。对于双侧肾母细胞瘤患儿来讲，发生转移和潜在综合征或畸形是其疾病进展的独立预后因素。组织学类型：肾母细胞瘤患儿中，约5-10%存在间变；NWTS-5（COG前身），局灶间变型患者的4年无事件生存率为74.9%，弥漫间变型患者为54.9%。SIOP研究表明，局灶间变型患者4年无事件生存率为69%，弥漫间变型患者为37%。胚芽为主型：定义为术前化疗后胚芽成分≥66%；SIOP2001，胚芽为主型5年EFS为80%,COGIII期接受术前化疗预后良好型患者，7例为胚芽为主型，其中5例复发。4年的无事件生存率为28.6%（与治疗强度相关）。SIOP试验中，一项II/III期中危组非间叶和非上皮型肾母细胞瘤的数据显示，术前化疗后肿瘤体积≥500mL的患者复发率明显更高。NWTS-1、2和3（COG前身）的肿瘤重量＜550g、年龄小于2岁、I期患者预后良好型肾母细胞瘤预后更好。1q获得是肾母细胞瘤患者复发的独立预后指标。大约25%的肾母细胞瘤可出现。COG研究表明，在III期FHWT肿瘤患者中，LOH1p或LOH16q+淋巴结阳性患儿，预后较差。与直接肾切除术相比，术前化疗使肿瘤体积减小，降低肿瘤总溢出的风险，分期更有利。阿霉素：在SIOP研究中中，II期和III期中危组患者是否加用阿霉素，对预后影响不大。NWTS（COG前身）治疗的III期预后良好型肾母细胞瘤患者未使用阿霉素导致肿瘤复发增加。放疗：肺转移患儿，化疗后在反应不完全(SIOP和COG)以及高风险组织学(SIOP)和高风险生物学(LOH1p/16q)(COG)的情况下，更强烈的放疗和化疗似乎可以充分防止复发。SIOP推荐特定患儿进行微创瘤肾切除术，在最近一项包括50例单侧WT腹腔镜肾切除术的研究中，3年EFS的发生率为94%，局部复发的风险为4%。SIOP2001队列中，4/91例(4%)单侧肾母细胞瘤患者在接受保留肾单位肿瘤切除（NSS）治疗后发生肿瘤复发，NSS与根治性肿瘤切除预后相似。化疗耐药是最初治疗失败的一个重要原因，特别是在具有非常高的复发风险的患者中。

肾母细胞瘤（Wilmstumor,WT）是儿童最常见的肾脏肿瘤，大约 10%的患者与遗传综合征和肾外表现有关。由于现代外科技术和麻醉的协调使用、多种药物化疗和放疗的应用，WT的5年生存率已超过90%。 以往美国的儿童肿瘤组（COG）和欧洲的儿童肿瘤学会（SIOP）采取两种不同的策略治疗儿童WT。COG建议患者先手术再化疗，而SIOP则建议先化疗再手术。不同的治疗策略基于不同的分期系统，但两者患者的总生存率几乎相似，约为90%。 关于手术 手术是WT治疗的基石。外科医生须尽量确保完整切除肿瘤并且不破裂。首选手术方式是经腹切口，进行根治性肾切除术，同时取足够的淋巴结活检。不宜采用侧腹切口经腹膜入路，否则增加肿瘤溢出的风险。术中进行肺门、主动脉周围和髂淋巴结活检是必须的。切除边缘、残留肿瘤和任何可疑淋巴结应用钛夹标记。 术前化疗会使肿瘤或癌栓缩小而具有可切成性。在进行根治性肾切除术前，最好同时结扎肾动脉和静脉。进行整体切除以避免肿瘤溢出。即使有肺转移也要考虑切除原发部位的肿瘤。术中最严重的并发症是瘤栓进入肺动脉而猝死。常见的术后并发症是出血和肠梗阻。 保肾手术的作用仍有争议。COG指南不推荐这种手术，除非儿童有孤立肾、易患双侧肿瘤、马蹄肾或患有Denys-Drash或Frasier综合征的婴儿。而 SIOP对肿瘤体积较小 （<300mL）、无淋巴结受累、预期有大量残余肾功能的单侧 WT患者可进行保肾手术。 接受单侧肾切除术治疗的WT患者，高血压、蛋白尿、肾功能下降甚至肾功能衰竭的发生率增加，对侧肾脏连续肥大导致孤立肾肾功能丧失、出现原发性畸形、意外损伤或其他叠加肾损伤的风险也增加。 关于化疗 化疗已被证实对WT的所有阶段都是有益的，可以在手术前或手术后进行。适合术前化疗的肿瘤包括双侧WT、下腔静脉瘤栓延伸至肝静脉水平以上、孤立肾、慢性肾病、合并肿瘤易感综合征、肿瘤累及邻近结构例如脾脏、胰腺或结肠伴有广泛的肺转移等等。 单侧局限性肿瘤患者，采用长春新碱（每周一次）和放线菌素（每两周一次）4周的术前化疗。对于双侧肿瘤患者，术前化疗推荐使用长春新碱+放线菌素，不超过9~12周，部分患者加用多柔比星以加强治疗。对于转移性患者，采用长春新碱、放线菌素联合阿霉素进行术前化疗。 术后化疗策略在不同研究组织有所不同。COG推荐对所有WT患者常规使用术后化疗，但风险极低的患者除外，例如诊断时小于2岁、I期、预后良好组织类型、瘤重<550g、无淋巴结转移的患者。SIOP则推荐除I期且病理分型属于低危的患者外，所有WT患者均应进行术后化疗。 COG的研究发现，长春新碱联合放线霉素在II期和III期患者中比单独使用任何一种药物更有效。阿霉素使III期及以上分期患者的生存率提高。IV期患者在三药方案中加用环磷酰胺未获益。不同的放疗剂量（1000vs2000cGy）对生存率也没有影响。脉冲强化放线菌素-D（单次注射45g/kg）与长期注射剂量（15g/kg/天，持续5天）一样有效。在COG3-4研究中，添加阿霉素对III期患者的生存率有很强的影响。I期患者术后不化疗，2年总生存率为100%，但无复发生存率为86%。 SIOP的研究发现，术前放疗无意义。术前化疗可降低肿瘤破裂率。对于 I期患者，17周的化疗与 38周的治疗一样有效。未接受放疗的II期淋巴结阴性患者的复发风险增加，建议加用表柔比星。术前化疗4周和8周的生存率无差异。I期低危患者术后不化疗，其他患者均进行术后化疗。I期患者术后化疗4周，其他患者术后化疗27周。术前化疗期间肿瘤进展患者的总生存率低于其他患者，但在无事件生存率无差异。 新生儿和12个月以下的婴儿需要将化疗剂量减少到大龄儿童的50%，可以减少毒性，但疗效不变。放线菌素不要在放疗期间给药。接受WT治疗的儿童发生第二恶性肿瘤的风险增加，发生率取决于治疗强度，包括使用放疗和阿霉素，以及可能的遗传因素。 关于放疗 肾母细胞瘤是一种高度放射敏感的肿瘤。放疗应在术后 10天内开始，复发机会增加。适当的辅助放疗可将预后良好组织类型的患儿术后复发率降低至 0-4%。COG已经证明，在 III期 预后良好组织类型的患者中，放疗剂量为 10Gy或 20Gy没有生存差异。每次推荐剂量为1.2-1.5Gy，同时进行化疗时，每次不应超过1.8Gy。 目前放疗的适应症包括II期、III期、IV期预后不良组织类型的患者、III期和IV期预后良好组织类型患者、转移性疾病。COG推荐对所有III期患者术后行瘤床放疗。SIOP推荐对术前或术中严重肿瘤破裂/溢出的中危或高风险组织学肿瘤患者，或肉眼下腹膜沉积，但仅行侧腹放疗。肺放疗适用于术后第10周未无完全缓解的肺转移、高危组织类型或手术证实有活转移的患者。 无法手术的肾母细胞瘤的治疗 由于影像学检查有过度分期的风险，因此COG建议应通过手术探查确定是否无法手术。对于肝静脉上方扩张或体积巨大且手术切除风险较大的肿瘤，应进行术前化疗。由于影像学评估的术前诊断的误诊率为5%–10%，化疗前要经活检确诊。 如果肿瘤在初始化疗后没有缩小，则需要进行开放性活检。在极少数情况下，晚期右侧肿瘤可能延伸到肝脏，这些患者可能需要整体切除，甚至肝叶切除术。如果横膈膜已被肿瘤浸润，也应部分切除。 间变性肾母细胞瘤的治疗 除 I期患者外，所有患者均应接受强化化疗和放疗。I期患者用长春新碱+放线菌素-D治疗18周，并取得了良好的效果。弥漫性间变性II-IV期患者尽管接受长春新碱+环磷酰胺+放线菌素-D+依托泊苷治疗24周，结果也不满意。应尝试卡铂等药物。 双侧肾母细胞瘤的治疗 5%-10%的患者为双侧的WT，表现为同步或异时性双侧肿瘤。在COG研究中，大约4~6%的患儿出现同步双侧肿瘤。男女比例为1：2，年龄多小于2岁。与单侧疾病相比，双侧WT患者泌尿生殖系统异常（16%）和半身肥大（5.4%）的频率更高。 以往双侧WT治疗不规范，存在长期化疗和手术治疗不一致的情况。目前COG开发和改进了保留肾单位的方法以保留肾功能，试图保留肾脏肿块，以尽量减少晚期肾衰竭的风险。 由于其他小儿肾肿瘤极少发生于双侧，因此可不用活检而直接开始新辅助化疗。术前的强化治疗可以改善肿瘤反应，利于双侧肾单位保留手术。术前化疗后无论肿瘤状态如何，都应在 12周的时间范围内进行手术切除。如果在治疗最初 6周后体积减少小于 50%，并且双侧保肾手术仍然不可行，则应进行开放性手术活检明确诊断。 对发生于肾两极的小肿瘤，可进行双侧肾部分切除术或楔形切除术，前提是能获得阴性切缘并且三分之二的肾实质可以保留，既能治愈肿瘤，又保留足够的肾实质。如果一侧肿瘤较大，对侧肿瘤较小，则广泛受累的一侧行根治性肾切除术，另一侧行肾部分切除术。 双侧WT尽量避免放疗，而是通过联合较强的化疗改善预后。因为放疗可导致放射性肾炎和肾小球硬化症。一项长期评估双侧WT患者的肾功能发现，34.6%的患者出现肾功能紊乱，伴尿素和肌酐水平升高。 双侧肾母细胞瘤的肾移植 双侧WT患者可能需要双侧肾切除术，或因药物治疗并发症而需要血液透析。对于最终发展为肾病和终末期肾病的患者，可能需要肾移植。鉴于慢性小儿透析相关的发病率和死亡率，对于无复发证据的终末期肾病WT患者，应尽早考虑肾移植。 预后 WT的预后是所有儿童实体瘤中最好的。I期和II期患者的生存率为95%，III期患者的生存率为75~80%，IV期患者的生存率为65~75%。只有 15%的预后良好组织类型的患者会复发，而间变型WT预后不良，容易出现化疗耐药，复发率达 50%。最常见的复发部位是肺、胸膜、肿瘤床和肝脏。与肺转移患者相比，肝脏受累患者的预后较差。 新的预后因子已越来越多被发现，例如某些染色体异常包括1q获得、1p16q杂合子丢失等等，已被证实与预后相关，将来有可能应用于精准分层，指导临床治疗。由于多学科治疗的应用，大多数WT患者预后良好。进一步研究在更准确的风险分层策略下使用化疗和放疗，有利于减少治疗相关副作用，提高患者生活质量。

1例（男/1岁11月）左肾肾母细胞瘤-TOMO急诊放疗（当天入院→当天定位→当天放疗）殷某某（JY），男，1岁11月（出生时间：2021-02-05）肿瘤最大径15CM（全腹放疗依据之一）手术日期：2023-01-18（手术当天为D1）→入院日期：2023-01-30（癸卯兔年正月初九/周一）→放疗日期：2023-01-30（D13）首程（2023-01-30）：入院当天急诊放疗，只为抢在术后14天（肾母放疗最佳时机：术后14天之内）的窗口期内放疗治疗方案：TOMO放疗+化疗（武汉儿童医院血液肿瘤科日间化疗门诊进行）+深部热疗放疗靶区：第一阶段（全腹放疗/2023-01-30~2023-02-06）DT：10.8Gy/6F足先进的治疗体位（FFS）第二阶段（瘤床/2023-02-07~2023-02-13）：DT：9Gy/5F放疗计划展示：

2022-11-11（周五）“光棍节”为了孩子的健康，上午咨询（患儿在外院还在住院中），下午2点入院，急诊放疗，只为追求放疗在术后14天之内开始。值得庆贺：今日得到通知正式获批：中国抗癌协会（CACA）第一届肿瘤神经病学专委会委员(1/110)苏某某（YX），女，1岁4月（出生时间：2021-07-01），鄂州人，左侧肾母细胞瘤术后12天右美托咪定（dexmedetomidine）注射液-新用法-儿童检查/儿童肿瘤治疗用（滴鼻）放疗原则：放疗定位（2022-11-11）为排除转移，拟行PET/CT放疗计划展示：治疗花絮：经过与儿童肿瘤内科专家沟通，他们认为化疗清楚肺转移灶的可能性很大，为了孩子的未来及家属经费的承受情况（如果化疗不能彻底清除，家属可以接受这个临床结果及再次进行放疗的费用），全肺及局部病灶做了2次就停止了（肾母属于放疗高敏肿瘤，且2次放疗的剂量非常低，对肺的影响可以忽略不计，就治疗的角度而言，低剂量放疗对后续化疗也起到协同增效作用）。希望这个小孩可以通过化疗把肺部彻底控制，通过2家医院的通力合作，这个小孩痊愈，回归社会，过健康人的幸福生活。-曾辉医生-2022-11-1710:00放疗计划展示：

儿童肾脏肿瘤的类型小儿肾脏肿瘤的类型很多，包括：最常见的肾母细胞瘤、其次肾细胞癌、肾透明细胞肉瘤、肾恶性横纹肌样瘤，肾血管平滑肌脂肪瘤等等。这个五个比较常见的肿瘤，除了血管平滑肌脂肪瘤是良性肿瘤外，其他前面的四个都是恶性肿瘤。但各类型的恶性肿瘤其愈后各不相同，肾母细胞瘤愈后相对来说比较好，肾细胞癌，透明细胞肉瘤和恶性横纹肌样瘤相对来说愈后较差一些。肾母细胞瘤发病率高吗？肾母细胞瘤是最常见的儿童肿瘤之一，占所有儿童恶性肿瘤的6%，发病率在儿童原发性腹腔恶性肿瘤中排第二，仅次于神经母细胞瘤。大部分肾母细胞瘤都发生在5岁以前，2-3岁是发病高峰期，男女发病率相当。肾母细胞瘤大多数都是肾单发肿瘤，只有7%患儿可能会出现单侧多发的情况，双侧肾母细胞瘤更为少见，只有5%的概率。肾母细胞瘤的临床表现？主要的临床表现有以下7种：第一种最常见，就诊原因最多，超过80%的患儿是因无意间发现腹部包块来做检查发现的，如在给小儿洗澡时触及肿物。第二种有接近一半的患者，会表现为腹痛。第三种表现为血尿的比较少，其中18%表现为肉眼血尿，24%表现为镜下血尿。第四种是高血压，20%-25%的患儿会出现高血压。第五种是厌食和体重下降，大约10%左右。第六种是面色苍白，精神萎靡，常发生在肿瘤负荷重的患儿，有些甚至出现转移症状，如咳嗽、头痛等。最后一种在极少数患儿中发生，伴有先天性畸形，如先天性虹膜脉络膜缺损、重复肾、马蹄肾、多囊肾、异位肾、内脏肥大、巨舌、偏身肥大等综合症状群。肾母细胞瘤患儿要做哪些检查？通常情况下，肾母细胞瘤要做的检查包括以下五种。第一种，血常规和生化常规，检查是否贫血，评估术前情况。第二种，尿常规，检查尿液是否有红细胞、尿蛋白等。第三种，常规心电图。第四种，比较重要的是，做胸腹盆平扫+增强CT，可以快速诊断肾脏肿瘤。胸部CT是诊断转移性肺结节最灵敏的方法。第五种，有必要时，可以做PET/CT全身检查，费用会贵一点。肾母细胞瘤预后怎么样？在恶性肿瘤里，肾母细胞瘤愈后属于非常好的类型，长期生存率能达到85%。美国NWTSG、SIOP等多中心做了很多针对肾母细胞瘤的临床研究。可以看到5年生存率在所有患者中达到85%，在Ⅰ-Ⅱ期患者中达到95%，Ⅲ期患者（占21%）达到75%-80%。Ⅳ期患者（占16%）达到65%。不过，仍有15%患者会复发。肾母细胞瘤的治疗策略目前，主要是综合治疗，以手术、放疗加化疗为主。世界范围内，肾母细胞瘤的治疗主要分两大治疗方案：①北美地区多用COG方案，推荐直接手术治疗，根据术后病理病和分期再采取进一步治疗。早在90年代，综合性大型医院治疗肾母细胞瘤就是采用这种急诊手术方式治疗，原因是这类肿瘤临床进展很快，转移速度很快，因此，尽快手术可以争取更多的治愈机会。②欧洲地区多用SIOP方案，推荐术前化疗，待肿瘤缩小后再手术切除，根据不同危险程度来治疗。90%的肾脏肿瘤对化疗都是相对敏感的，能够将肿瘤缩小，并且化疗不会给手术增加难度。尽管以上两种治疗方式有显著不同，但两种方案的整体生存率都能达到90%以上。本中心推荐的治疗方案也是先化疗，再手术。儿童肾母细胞瘤的外科治疗肾母细胞瘤的外科治疗目前在临床上最主要的是常规性经腹开放性手术。其目的是切除原发病灶，明确肿瘤分期，获得精准病理。另外，术中针对肿大的淋巴结也会做活检。虽然肿大淋巴结不一定是肿瘤转移，多数时候只是炎症引起，但仍然无法排除转移可能，如果发现是转移灶，对应治疗方案也会有所改变。肾切除手术的风险、术前准备和康复在手术中，会出现一些可能发生的风险。如，术中可能合并其他脏器切除（肠、脾脏、肝脏）风险，或是术后对肾功能的影响，以及发生出血，感染等外科并发症。因此，在术前我们往往要做些准备。比如，全身麻醉，术前要6小时的禁食禁水。用一些缓泻剂和开塞露清空肠道。护士进行术前宣教。术后家属要自备小儿退热贴，美林口服液等。最后，关于肾切除手术的术后康复。胃管和尿管，一般在术后第一天就拔除。术后会观察引流液情况，一般2~3天可以拔除引流管。通常患儿拔完引流管也基本可以出院了。虽然手术切口有10-15公分，但使用可吸收线缝合，出院后不需要返院拆线。保留肾单位手术补充一点的是，虽然成人肾肿瘤的手术使用保留肾单位手术比较常见，但在儿童肾肿瘤中也会有保留肾单位的手术。其绝对适应症是双侧肾肿瘤、孤立肾和对侧肾功能障碍。这种情况下，无法全部切除肾脏。如今随着技术进步和观念更新，这类保肾手术有更广的适应证。但也要看肿瘤的特性，对化疗是否敏感，肿瘤位置有无侵犯肾门血管，能否保证有充分的切缘（至少要超过一公分）。如果在保证控瘤的情况下，能够进一步保护肾功能，做肾部分切除术是有巨大优势的。另外，现在的微创性手术像腹腔镜手术、达芬奇机器人手术，这类手术创面小，术后伤口更美观。使用在部分肿瘤中有一定的优势，如达芬奇机器人手术比较灵活，能够保证缝合的更加精准，费用也会更高昂一点。

儿童肾母诊断治疗方案-中国小儿肿瘤专业委员会CCCT-WT--2019-121例（男/6岁）转移性混合型巨大腹块肾母细胞瘤（肺M4期）全肺+全腹全盆腔（WART）放疗-TOMO肾母细胞瘤(nephroblastoma)-放疗视角https://station.haodf.com/nprocess/pc/articlepublish/articleDetail?articleId=9388792900肾母细胞瘤(nephroblastoma)是小儿泌尿系统最常见的恶性肿瘤，为胚胎恶性混合瘤，其发生率仅次于神经母细胞瘤，又称肾胚胎瘤、肾胚细胞瘤、肾混合瘤。1814年由Rance首先报道此病，1899年Wilms对此病作了详细的组织病理学描述，因此，又被命名为Wilms瘤。肾母细胞瘤好发于儿童，是儿童第2位常见的腹部恶性肿瘤。98%的病例发生于年龄＜10岁，最多见于年龄＜3岁的儿童,3岁后发病率显著降低,5岁后少见，成人罕见。

肾母细胞瘤又称Wilms瘤（WilmsTumor，WT）或肾胚胎瘤（Nephroblastoma），是小儿腹部最常见的恶性肿瘤之一，在儿童所有恶性肿瘤中排第５位，腹部肿瘤中排第２位(神经母细胞瘤排第1位)，在小儿肾脏肿瘤中占９５％，发病率约１／１００００，肿瘤生长迅速，恶性程度高，发生转移较早。发病高峰年龄在３～４岁，约８０％在５岁前发现，而新生儿较为罕见。大多单侧发病，双肾发病率基本相同，约４％～１３％的肾母细胞瘤患儿表现为双侧发病。目前，用于肾母细胞瘤的影像检查方法很多，X 线平片、静脉肾盂排泄造影（IVU）、CT、B超及MRI皆可用于诊断或辅助诊断。X线平片对肾母细胞瘤定性诊断作用不大，目前X线平片一般情况下仅用作术前的腹部常规检查。IVU与X线平片一样，目前也不用于肾母细胞瘤的定性诊断，主要用来观察残肾的功能，肾盂、肾盏破坏程度以及肿块与肾盂、肾盏之间的关系。根据肿瘤的大小、生长部位及生长方式的不同，IVU上有着不同的表现：1肾盂肾盏由于肿瘤的挤压可有变形、移位、伸长、分离、旋转或扩张（图１和２），肿瘤与肾组织交界处可形成“爪形征”（图３）；2 肿瘤对肾盂或输尿管造成压迫时，可引起不同程度的肾积水；3肿瘤侵犯肾盂肾盏时，可表现为肾盂肾盏边缘模糊，边缘不完整（图４）；肾脏大部分被肿瘤浸润且伴有肾盂和肾静脉瘤栓形成时，肾脏可不显影；肿瘤较小且主要向肾外生长时，静脉肾盂造影可能显示正常。 图1. 男，18个月，肿瘤位于左肾。IVU 显示左侧肾盂伸张，明显拉长、变形、分离和移位（箭），右侧肾盂肾盏轻度受压移位。图2,。女，2岁，肿瘤位于右肾。IVU 显示右侧肾盂肾盏变形、移位、旋转并伴有部分肾盏扩张（箭）。　图3. 男，2岁。位于左中肾的肿瘤对肾盂肾盏推压形成典型“爪形征”（箭头）。　图4. 女，3岁。右肾上极肿瘤，侵蚀肾盏，IVU显示右侧肾盂肾盏边缘模糊（箭头），形态不完整。超声目前也是用于诊断肾母细胞瘤的主要手段之一，它方便、快捷、无辐射，能够清晰显示肿瘤包膜，瘤体结构及残肾，清楚判断肿瘤位于肾内还是肾外，能够进行比较正确的定位和定性诊断。彩色多普勒超声能提供瘤体内血供情况，显示局部及肝有无转移，有助于检测肾静脉和下腔静脉是否有瘤栓，对于肾母细胞瘤高危儿童的定期筛查，B超应作为首选的检查方法。CT具有较高的软组织密度分辨力，所提供的图像清晰可靠，对于肿瘤的位置、大小、形态皆可提供准确的信息，可清晰显示包膜是否完整及浸润程度，邻近组织器官、淋巴结及血管受累及远处器官转移情况，对肿瘤的钙化显示更为敏感，因此CT也是肾母细胞瘤的首选影像学手段。近年来随着多层螺旋CT（MSCT）的逐渐普及，CT对肾母细胞瘤诊断作用得以提升，MSCT的应用使得扫描速度更快，层厚更薄，辅以强大的后处理功能，如多平面重建（MPR）、最大密度投影（MIN）、CT注、三维表面重组（SSD）等，可以在二维层面和三维空间任意观察，更加接近实际人体的大体解剖，为临床提供了更为详尽的信息。MRI除可以常规在横断面、冠状面和矢状面多层面对肿瘤进行检查，并可以采用多种成像技术，如DW1对肾母细胞瘤的诊断和鉴别诊断具有重要价值，与CT相比，MRI对肿瘤的钙化成分显示能力不足。肾母细胞瘤CT阅片在CT平扫图像上，肾母细胞瘤多起自肾皮质，在肾内膨胀性生长。1肿瘤较小时，可局限于肾实质内或轻度突向肾表面，呈球形或椭圆形，肾轮廓基本正常或肾影轻度增大；2肿瘤较大时可向肾外突出，形态不规则甚至呈大分叶状；3 肿瘤多位于肾上极，大部分具有完整的包膜，边缘较光滑，很少跨越中线，但巨大的肾母细胞瘤可向内越过中线，向前抵达腹壁，向下进入盆腔，周围组织及脏器受压移位；4 肿瘤内因出现坏死、囊变和出血可表现为实质性、囊实性及囊性。平扫图像肿瘤内部密度多不均匀，肿瘤本身密度≤肾实质密度，CT值为30～50HU（图5），出血表现为点片状高密度，坏死和囊变部分可形成0～25HU 的更低密度区（图6），另外部分肿瘤内可见高密度钙化和低密度的脂肪组织影，从而使肿瘤呈不均匀的混合密度影。肾母细胞瘤的钙化比较少见，CT虽然对钙化的显示虽然较平片更加敏感，显示更加清晰，出现钙化成份的肿瘤仍不足15％，其形态多样，可为散在或成堆的点状、条片状，小斑片或线状钙化，极少数可表现为蛋壳样钙化。图5. 女，2岁，肿瘤位于右肾。a)平扫示肿瘤呈稍低密度，与残肾对比欠佳；b) 增强后肿瘤轻度强化（T），与明显强化的残肾（RK）形成鲜明对比，显示更加清楚，瘤内未见明显出血、坏死或囊性变；c) 矢状面重组显示肿瘤位于右肾下极，呈膨胀性生长。图6.　男，11个月，肿瘤位于右肾。a)平扫显示肿瘤内部密度不均匀，可见多发坏死、囊性变低密度区；b) 增强后，肿瘤的囊性和实性部分密度差增大，对比更加清晰，残肾（箭）位于肿瘤前内侧，明显强化，密度高于肿瘤实质性部分。增强后肿瘤实质部分可见轻度强化，囊变坏死部分无强化，残肾明显强化，表现为明显强化的肾实质内有强化不明显的低密度肿瘤，肿瘤内由坏死、供血不足、囊性变等形成的低密度区显示更加清楚（图7）。肿瘤的实性成份CT值平均提高约40HU，肿瘤侵蚀一部分肾脏，残存的肾实质呈“新月形”或“环形”、“半环形”高密度影，与肿瘤形成明显的对比，此为肾母细胞瘤的典型表现（图7）。假包膜增强后的密度介于肿瘤与肾脏密度之间，可在肿瘤周围形成细条状环形影，将肿瘤勾画的更加清楚（图8），但此影可不均匀，不规则，不完整。极少病例可表现为囊性肿块，呈单囊或多囊，单囊肿瘤仅见边缘强化，多囊状肿瘤，内部可见紊乱分隔，增强后分隔可见强化（图9）。图7.　男，2岁，肿瘤位于左肾。a)平扫示左肾明显增大，肿瘤与肾实质密度差异不明显；b)增强后矢状面重组，示残肾位于肿瘤前下方，强化明显，呈“新月形”高密度影（箭），与肿瘤形成明显对比。图8. 男，3岁，右侧肾母细胞瘤。横断面增强扫描，清晰显示肿瘤的假包膜，其密度介于肿瘤与肾脏密度之间，在肿瘤周围形成细条状环形影（箭），将肿瘤勾画的更加清楚。图9. 男，8个月，左侧囊性肾母细胞瘤。a)平扫示左肾多囊状占位，内部可见粗细不均紊乱分隔；b)增强后瘤内分隔可见轻度强化，残肾受压明显变薄呈半环状包绕肿瘤（箭）。肾盂肾盏充盈后可见不同程度的挤压、变形、伸长、扩张和移位，可伴有不同程度的积水。受压肾实质萎缩，肾轴旋转。肿瘤很少侵犯腹膜后结构但少数肿瘤呈浸润生长，肾周脂肪层模糊，消失则提示肿瘤已向外侵犯，输尿管、腰大肌可受累。周围血管受压移位或被包绕（图10）。图10. 男，3岁，肿瘤位于左肾。a) 增强扫描，示肿瘤不均匀强化，后缘毛糙不光整，邻近腹主动脉被瘤组织包绕，左肾动脉变细，肾静脉向前移位；b) 横断面MIP重组，示腹部动脉向前移位，与脊柱间距增宽，左肾动静脉全程显示，左肾动脉明显变细、拉长、变直，走行僵硬，壁欠光整，左肾静脉呈弧形向前移位。图中1右肾静脉，2腹主动脉，3 肠系膜上静脉，4肠系膜上动脉，5左肾静脉，6左肾动脉，7右肾动脉，RK 右肾，T肿瘤。大约有5％的肾母细胞瘤发生在双侧，所以当一个肾脏发现肿瘤后，对侧肾脏也要认真检测（图11）。晚期约4％的肿瘤可以侵入肾静脉和下腔静脉形成瘤栓，表现为局部血管增粗，增强后无强化，或显示为充盈缺损，极少数瘤栓甚至可延伸至右心房（图12）。在肾门区、腹主动脉旁、腔静脉旁可见转移的肿大淋巴结。图11. 男，2岁，双侧肾母细胞瘤。a)平扫示右肾一巨大囊实性肿瘤，左肾病灶未见明确显示；b)增强后，右肾肿瘤实性部分轻度强化，坏死无强化，对比清晰，左肾后唇见另一轻度强化的肾母细胞瘤（箭）图12. 男，3岁，肿瘤位于右肾。a)横断面增强，示瘤组织经右肾静脉侵入下腔静脉形成瘤栓，右肾静脉和受累下腔静脉增粗；b)冠状面重组，示下腔静脉内瘤栓向右心房方向延伸。图中1下腔静脉，2下腔静脉内瘤栓，3右肾静脉内瘤栓，4下腔静脉，5右侧残肾，6-7腹主动脉，RK 右肾，LK 左肾，T 肿瘤。肾母细胞瘤的转移以肾门区、下腔静脉和腹主动脉旁的局部淋巴结转移常见，远处转移多经血行转移至肺最为多见，约15％～20％的肾母细胞瘤患儿可出现肺转移，另外肝脏、骨和脑也可出现转移（图13）。图13. 女，6岁。左侧肾母细胞瘤。a)平扫，示左肾一巨大密度不均匀肿块；b)增强后肿瘤不均匀强化，下腔静脉及左肾静脉内见瘤栓形成的充盈缺损；c)术后４个月胸部CT，示两肺多发大小不等圆形转移性病灶；d)腹部平扫，肝内见多个大小不等圆形低密度结节，下腔静脉增粗（箭），左侧腹膜后见不规则低密度肿块；e)动脉期增强，示肝内转移灶环形强化（长箭），下腔静脉内见充盈缺损（短箭）；f)延迟期增强可见脾脏受侵犯（箭），形态不规则。 鉴别诊断1.神经母细胞瘤肾母细胞瘤要与发生于肾上腺的神经母细胞瘤进行鉴别，肾上腺神经母细胞瘤为发生于肾筋膜内的肾外肿瘤，对肾脏主要以推移和压迫为主，神经母细胞瘤的钙化率高，而肾母细胞瘤则少见钙化，肾盂肾盏变形轻，肾功能正常。肿瘤与肾脏呈锐角相交，但是当成神经细胞瘤侵犯肾脏时，也会出现“残肾征”，大血管被肿瘤浸润包埋有助于神经母细胞瘤的诊断。2.透明细胞肉瘤儿童透明细胞肉瘤的发病年龄高峰同肾母细胞瘤相似，大约占儿童肾脏肿瘤的４％，与肾母细胞瘤相比，透明细胞肉瘤更容易发生骨、脑、肝脏、淋巴结及肺等远处转移，有些病例，在肾脏切除术后很长时间仍可发生远处转移，预后更差。在影像学上，透明细胞肉瘤与肾母细胞瘤难以区分。3.肾脏杆状细胞瘤杆状细胞瘤占儿童肾脏恶性肿瘤的１％～２％，在儿童肾脏肿瘤中杆状细胞瘤的侵袭性最高，经常在诊断时就可以出现脑转移或在颅内发现原发性无症状肿块，脑内病变通常位于中线附近和后颅凹。发病后生存期一般小于１年。影像检查表现为位于肾脏中心部位的巨大不均质软组织肿块，累及肾门。其表现可以类似于肾母细胞瘤，但包膜下积液、分叶状表现及弧线状钙化有助于同肾母细胞瘤相鉴别。肿瘤经常侵犯肾静脉，早期可以发生肺、肝、脑的远处转移。4.先天性中胚层肾瘤先天性中胚层肾瘤是新生儿最常见的肾脏实体性肿瘤，年龄小于３个月的婴儿，约７２％的肾脏肿瘤为先天性中胚层肾瘤。以前先天性中胚层肾瘤被认为是一种先天性的肾母细胞瘤，但现在已经明确，先天性中胚层肾瘤是一种新的肿瘤。通常在３个月前被检出，有些病例甚至在产前就已经查出。影像检查主要表现肾内实质性肿块，几乎总是侵犯肾窦，肿瘤可以具有囊变、出血和坏死成份。局部复发少见，偶可发生肺、脑和骨转移。5.原始神经外胚层肿瘤发生于肾脏的原始神经外胚层肿瘤非常罕见，经常在肿瘤晚期才被发现，肾脏的原始神经外胚层肿瘤比发生在其他部位的原始神经外胚层肿瘤更具侵袭性．对化疗不敏感，影像检查表现为浸润性肿块，内部可有钙化和坏死，肿瘤也可侵犯肾静脉和下腔静脉。注：CT图片部分来源于文献。2019年5月26日，草书于石家庄市百客咖啡

目前儿童肿瘤发病率逐年上升，每年约有3-4万儿童被确诊恶性肿瘤，恶性肿瘤已经成为导致儿童死亡的第二主要原因。放射治疗与手术、化疗一起均是儿童肿瘤治疗的主要手段。儿童常见肿瘤如淋巴瘤、肾母细胞瘤、髓母细胞瘤等对放射线非常敏感，放射治疗能有效提升患者治愈率，延长生存时间。儿童肿瘤的特点与成年人恶性肿瘤大相径庭，儿童恶性肿瘤早期常以发热、头痛或者发现无痛性的包块就诊。儿童肿瘤独特的特点：1.发病年龄小，0-4岁儿童更易患病；2.男童发病率高于女童；3.生长速度快，部分肿瘤从I期发展到IV期，常常只要三、四个月；4.恶性程度高，大部分肿瘤发现已是晚期；5.治疗效果好，大部分儿童肿瘤对治疗敏感，治疗效果远远好于成年人；6.治疗后远期不良反应高于成人；7.大多数儿童肿瘤对于放射治疗敏感，高度放疗敏感肿瘤：包括肾母细胞瘤、恶性淋巴瘤、急性白血病等；中度敏感肿瘤：包括视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤等；低度敏感肿瘤：包括骨肉瘤、纤维肉瘤等。世界卫生组织国际癌症研究署数据常见儿童肿瘤的放射治疗方式儿童肿瘤的放疗不同于成人，更注重患儿的总生存时间和减少放疗后长期的副作用，即患儿的长期生活质量。目的是让患儿能够回归正常的社会生活。目前常见儿童肿瘤的放射治疗方式有X线治疗和质子重离子治疗。X线治疗机器常见的有TOMO（螺旋断层放射治疗）、EDGE（速锋刀）、Halcyon（速锐）。目前广泛运用的容积旋转调强放疗技术使照射靶区内剂量分布更均匀，根据靶区的形状进行照射，从而得到更好的周围组织保护效果。比如TOMO,EDGE,Halcyon。尖端放疗技术如质子重离子放疗，在对肿瘤细胞进行更大剂量“定向爆破”同时，也能更大限度地保护肿瘤周围正常组织，从而提高治疗效果、降低毒副作用。具体儿童肿瘤选择什么样的治疗技术，“合适自己的才是最好的”。全颅全脊髓放疗选择TOMO治疗最合适，孤立寡转移病灶EDGE最合适，脊髓瘤、肉瘤等选择质子重离子最合适。儿童肿瘤的放疗流程1.门诊就诊预约患儿及家长与治疗团队会面。治疗团队对治疗指征、治疗过程、治疗后副作用及注意事项进行说明，并解答各种疑问。2.放疗定位放疗定位是患儿进行放射治疗的第一步。患儿将接受CT扫描，有时也会接受MRI，以显示肿瘤的确切位置。在定位之前，患儿将戴上定制的头罩或体模，这将有助于他们躺在适当的位置进行治疗。3.放疗计划的制定放疗定位后，医生和物理师共同制定放射治疗计划。团队将计划放射的剂量和频率，并绘制出放射束的路径。医生会开具处方，详细说明放疗的剂量、频率和地点。不同肿瘤和患者需采用不同的放射剂量进行治疗。治疗计划取决于多个因素，包括肿瘤类型、肿瘤部位、患儿年龄等。4.放疗计划的验证：在首次治疗开始之前，放射治疗团队会在患儿的治疗机上拍摄X射线影像，并检查治疗机设置是否正确。这些影像用于确认接受治疗的区域是否为医生计划的精确位置。在首次放射治疗开始之前，医生会核准影像。5.放疗计划的实施：在治疗开始之前，医生会向患儿家长说明患儿的治疗计划。此时是家人提问的最佳时间。放疗技师会同患儿一起，采用适合儿童的语言和医疗游戏来说明治疗过程。医生会说明：每次放射治疗持续的时间，治疗总次数，放疗与化疗、靶向治疗、免疫治疗等的组合方式。医生还会将患儿在治疗期间保持静止的重要性告知患儿和家长。如果患儿无法配合和保持静止，则可以考虑使用镇静药物。另外，大多数患儿都会在门诊接受放射治疗。预约安排人员会配合家长进行放疗预约。如果患儿接受镇静，则对该操作进行单独的预约，比如中午睡眠时间。6.治疗期间随访患儿将接受医生的周一至少一次门诊随访。随访期间，患儿会进行实验室检查（血常规、肝肾功能等），同时监测治疗期间的不良反应，以便及时对症处理。7.治疗后的长期随访患儿整个肿瘤治疗疗程结束后，前2年内需每3个月复查一次，第2-5年期间每6个月复查一次，5年后每年复查一次。随访患儿肿瘤控制情况，生长发育情况及心理健康等。