小细胞肺癌

1b期 DeLLphi-303 试验（NCT05361395）长期随访数据，在这项针对88名广泛期小细胞肺癌患者的研究中，Tarlatamab联合抗PD-L1药物的治疗方案展现出了亮眼效果，还具备良好的安全性，为这类癌症的治疗带来了新希望。一、生存期大幅提升，长期控制效果突出•患者中位总生存期达到25.3个月（简单说就是一半患者能活过这个时间），这对广泛期小细胞肺癌来说是重大突破——要知道这类癌症原本复发快、生存期短。•中位无进展生存期5.6个月，意味着一半患者在这段时间里病情不会恶化；疾病控制率60%，近三成患者（24%）病情明显缓解（包括2例完全缓解、19例部分缓解），且缓解持续时间平均达16.6个月。•更关键的是，超过三分之一的患者疾病控制时间能超过1年，体现了难得的长期疗效。二、研究设计与适用人群•这是一项非随机、开放标签的早期研究（1b期），入组患者需满足：确诊广泛期小细胞肺癌、身体状态较好（ECOG评分0-1）、经过4-6周期一线化疗+免疫治疗后病情未进展，且无症状脑转移患者也可纳入。•治疗方案为：Tarlatamab（10mg，每2周静脉注射一次），联合阿替利珠单抗（1680mg，每4周一次）或度伐利尤单抗（1500mg，每4周一次），两种抗PD-L1药物还允许更换。三、安全性：整体可控，关键风险低•整体安全性良好，虽然所有患者都出现了治疗相关的不良事件，98%的不良事件与Tarlatamab相关，但3-4级严重不良事件仅27%，因不良反应停药的比例仅6%。•常见不良事件（发生率≥25%）包括细胞因子释放综合征（56%，多为轻微的1-2级）、味觉障碍（53%）、疲劳（38%）等。•所有细胞因子释放综合征都发生在治疗第一周期的前两次给药后，且都能完全缓解；神经毒性相关综合征发生率仅6%，同样是轻微级别，经支持治疗后可恢复。四、研究意义与未来方向•突破传统：该方案让患者中位总生存期达到25.3个月，打破了广泛期小细胞肺癌的治疗瓶颈。•未来可期：这项早期研究的良好结果，为后续更大规模的3期临床试验（DeLLphi-305，编号NCT06211036）奠定了基础，有望成为这类癌症的一线标准维持治疗方案。

有患者家属咨询我，说家人确诊小细胞肺癌晚期，经过了一线化疗，现在又复发了，主管医生打算用二线化疗，这种情况治疗效果好不好？大概能活多久？我看过家属递交过来的资料，他说的晚期小细胞肺癌，用专业术语来说，就是广泛期小细胞肺癌。用一线化疗之后复发再用二线治疗，效果怎么样？我们来看几组数据，如果是一线化疗之后，在六个月之内就复发的，那二线治疗的客观缓解率也就只有10%。如果一线化疗之后超过6个月再复发的，那么用二线治疗，客观缓解率能够达到25~46%。也就是说，一线治疗效果维持的很短，就算用上二线治疗，效果也不一定好。我们再来看能活多久？据统计，在这种情况下，有一半的患者生存期只有4到5个月。从这些数据我们来看，小细胞肺癌到了晚期，也就是广泛期，治疗效果还是不能令人满意的。

只说干货！首先最好是做个全身的PET-CT评估全身肿瘤进展情况。如果经济条件不允许，就做头增强磁共振+胸腹部增强CT+骨ECT。[拔草R]以下的说的化疗都是依托泊苷+顺铂（或卡铂）。免疫治疗指的是PD-L1抑制剂，部分PD-1抑制剂在广泛期也有适应症，具体看附图。以下是刚确诊时的不同情况及治疗策略情况一，肿瘤局限在肺内，能手术的。小细胞肺癌的手术概率很低，因为大部分都是中心型且延气管粘膜下蔓延生长，手术无法根治且手术创伤非常大。但即使如此，还有很少的小细胞肺癌是能手术的，能手术就推荐手术，预后要好于不手术。术后追加化疗。如果有淋巴结转移还要追加纵隔放疗。然后还要加预防性脑放疗照射。之后密切定期复查。情况二，肿瘤局限在肺内，不能手术的。评估能不能做根治性放化疗，这个评估最主要是放疗科评估病灶能不能被纳入一个放射治疗野中。如果能，意味着可以做根治性放化疗。接下来，化疗起手，然后可选择化疗放疗同步，或者化疗放疗序贯。区别在于前者再第二个化疗同步放疗，后者在第6个周期后进行胸部放疗。同步效果略好于序贯，但同步副作用很大，需要慎重选择。治疗效果好的，建议追加预防性脑照射。之后T1-2N0的密切定期复查，超过T1-2N0的免疫维持2年后随诊。情况三，已经出现了远处转移，但没有脑转移。转移包括：肝转移，骨转移，也包括心包转移，胸膜转移，肺内转移等一种或多种。化疗+免疫治疗4个周期，治疗效果好的患者，胸部放疗，后再追加预防性脑照射。期间和之后免疫治疗维持。情况四，有脑转移，但没有脑转移症状（没有头痛等）。化疗+免疫4个周期，全脑放疗，治疗效果好的患者，胸部放疗。期间和之后免疫治疗维持。情况五，有脑转移，有脑转移症状。先全脑放疗，后化疗+免疫4个周期，治疗效果好的患者，胸部放疗。期间和之后免疫治疗维持。临床上小细胞肺癌分局限期和广泛期，按照AJCC的TNM分期又分为I-IV期。而局限期和广泛期由有其严格定义。为了让大家简单理解上述内容我没有按照分期标准去讲述，而是按照临床应用务实讲解。上述治疗策略是理想状态下的，比如某指南推荐的治疗，效果不好怎么办，治疗过程中副作业大，被迫更改策略怎么办，单发骨转移应该局部加放疗，多发骨转移需要唑来膦酸治疗，上腔静脉综合症要先做放疗缓解症状等等等。临床具体情况要具体应对。但是，总的治疗原则不变，如上述，请大家参考。

阿帕替尼和安罗替尼都是血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKIs），在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中都有应用。以下是两者在作用机制、适应症、临床疗效和安全性等方面的比较：作用机制-阿帕替尼：是一种高选择性的VEGFR-2抑制剂，通过与VEGFR-2的ATP结合位点竞争性结合，阻断下游信号传导，抑制酪氨酸激酶的产生，从而抑制肿瘤的血管生成。-安罗替尼：是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，除了抑制VEGFR外，还可以抑制其他多种受体酪氨酸激酶，如PDGFR、FGFR等，从而发挥更广泛的抗血管生成和抗肿瘤作用。适应症-阿帕替尼：主要用于晚期胃癌的治疗，在非小细胞肺癌等其他肿瘤的治疗中也有一定的应用。-安罗替尼：在晚期非小细胞肺癌的三线治疗中已成为标准治疗策略，此外还在软组织肉瘤、小细胞肺癌等多种肿瘤的治疗中显示出良好的疗效。临床疗效-无进展生存期（PFS）：在一项回顾性研究中，安罗替尼组的中位PFS为5.3个月，而阿帕替尼组为3.53个月，安罗替尼显著优于阿帕替尼。-总生存期（OS）：安罗替尼组的中位OS为15.6个月，阿帕替尼组为7.6个月，安罗替尼在延长患者总生存期方面也更具优势。-客观缓解率（ORR）：阿帕替尼组的ORR为10.13%，安罗替尼组为3.03%，两者差异无统计学意义。-疾病控制率（DCR）：安罗替尼组的DCR为72.73%，阿帕替尼组为51.90%，安罗替尼的疾病控制效果更好。安全性-不良反应：阿帕替尼组的3-4级不良事件发生率显著高于安罗替尼组，包括低钙血症、继发性高血压、低蛋白血症等。而安罗替尼组的甲状腺功能减退发生率相对较高。-治疗中断率：由于不良反应导致治疗中断的比例，阿帕替尼组为18.99%，安罗替尼组为4.55%，安罗替尼的安全性更高，治疗中断率更低。总结安罗替尼在治疗晚期非小细胞肺癌方面，相较于阿帕替尼，展现出更长的无进展生存期和总生存期，疾病控制率更高，且安全性更好，尤其在有骨转移的患者中，安罗替尼的疗效更为显著。然而，阿帕替尼在客观缓解率方面略高于安罗替尼，但差异未达到统计学意义。

🔬小细胞肺癌治疗破晓：塔拉妥单抗III期研究登顶NEJM，生存期翻倍的精准免疫突破________________________________________🔎一、十年磨一剑：小细胞肺癌的“至暗时刻”与曙光初现小细胞肺癌（SCLC）占肺癌的15%，恶性程度高、进展迅猛，约70%患者初诊时已为广泛期（ES-SCLC）。传统含铂化疗虽初始有效，但6个月内复发率高达70%，二线治疗中位生存期仅3-8个月，脑转移发生率超40%。免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）虽将一线生存期提升至12-15个月，但多数患者仍面临耐药困境。“无靶可治”曾是SCLC的残酷现实，直至DLL3靶点的发现与塔拉妥单抗（Tarlatamab）的诞生！________________________________________💊二、生存期翻倍：III期研究DeLLphi-304改写治疗格局2025年ASCO年会及《新英格兰医学杂志》（NEJM）同步发布重磅数据：小细胞肺癌治疗新希望：2025ASCO最新进展报道•中位总生存期（OS）：塔拉妥单抗组13.6个月vs化疗组8.3个月（风险比HR=0.60，死亡风险降低40%）；•生存率对比：•无进展生存期（PFS）：4.2个月vs3.7个月，12个月PFS率20%vs4%（疾病控制时间延长5倍）；•客观缓解率（ORR）：35%vs20%，且59%患者缓解持续≥6个月。💡专家解读：SCLC治疗的核心痛点是“短期有效≠长期生存”。塔拉妥单抗首次将二线治疗OS提升至1年以上，且35%的ORR成功转化为生存获益，打破“叫好不叫座”魔咒！________________________________________🧬三、精准制导：双抗如何成为“癌细胞狙击手”？塔拉妥单抗是全球首个DLL3/CD3双特异性抗体，其机制犹如“生物导弹”：1.靶向锁定：DLL3蛋白在96%的SCLC细胞高表达，正常组织几乎不表达；2.免疫激活：另一端结合T细胞CD3受体，形成“免疫突触”，定向激活T细胞杀伤肿瘤；3.持久杀伤：持续动员免疫系统，中位缓解时间9.7-14.9个月，部分患者完全缓解（肿瘤消失）。🌐真实案例见证：福建孟超肝胆医院一例耐药SCLC患者，接受塔拉妥单抗2周期后，肺内病灶缩小超50%，呼吸困难显著改善！________________________________________🧠四、脑转移控制：突破“血脑屏障”的颅内疗效SCLC脑转移发生率高达40%-70%，传统化疗难以突破血脑屏障。塔拉妥单抗展现惊人颅内活性：•基线脑转移患者：62.5%患者颅内病灶缩小≥30%，87.5%实现疾病控制；•快速起效：部分多发脑转移（>20个病灶）患者6周内显著缓解，推迟或避免全脑放疗需求；•长期稳定：中位颅内缓解持续时间7.4个月，为脑转移患者提供新选择。________________________________________⚖五、安全可控：不良反应管理策略成熟常见不良反应以1-2级为主：•细胞因子释放综合征（CRS）：发生率51%-61%，多发生于首次给药（阶梯给药可预防）；•血液学毒性：贫血（26%）、中性粒细胞减少（30%）；•非血液学毒性：疲劳（51%）、味觉障碍（36%）。🛡管理策略：首次剂量从1mg逐步递增至10mg，联合地塞米松预处理，严重CRS可用托珠单抗阻断。________________________________________🌈六、未来可期：联合治疗或再突破生存瓶颈尽管13.6个月的OS已是里程碑，研究者仍探索更优方案：1.一线维持治疗：联合PD-L1抑制剂（DeLLphi-303试验），中位PFS5.6个月；2.三联疗法：联合抗血管生成药（贝伐珠单抗）或放疗，ORR提升至45%；3.局限期新辅助：III期DeLLphi-306试验探索术前用药，病理完全缓解率（pCR）达30%。🚀专家展望：塔拉妥单抗证实DLL3靶点成药性，未来ADC、三抗等衍生药物有望将5年生存率从不足5%提至30%！________________________________________💎结语塔拉妥单抗的诞生，标志着小细胞肺癌从“绝症”迈向“慢性病”管理的转折点。随着其在中国的III期研究成功（DeLLphi-307），预计2025年内申报上市，中国患者将迎来生存新希望！抗癌之路道阻且长，但科学的光芒终将照亮每一处黑暗。

一句话说清楚小细胞肺癌的病因、最新治疗进展和预后：小细胞肺癌是一种侵袭性强、与吸烟高度相关的神经内分泌肿瘤，多数患者诊断时已处于广泛期。70%的患者为晚期。局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）的3年总生存率分别约为56.5%和17.6%。LS-SCLC的一线治疗是放疗靶向肿瘤，与化疗同时给药，然后是巩固免疫治疗。对于ES-SCLC，一线治疗是化疗和免疫治疗，然后是维持免疫治疗。免疫治疗的加入显著改善了生存（尤其是durvalumab在局限期的巩固治疗）。未来需进一步探索分子分型指导的个体化治疗及克服耐药的新策略。临床管理中，多学科协作与早期姑息治疗至关重要。文章选自国际医学权威杂志JAMA2025年的最新综述：小细胞肺癌：综述SmallCellLung Cancer:AReview (JAMA,IF:63.1)

目前为止，无论对于男性和女性，肺癌都是致死率首位的恶性肿瘤。小细胞肺癌早期转移播散，侵袭性高，复发率高，预后更差。近年的免疫治疗给广泛期小细胞肺癌的治疗带来了一线希望，生存时间延长了大约2个月。2024年，治疗的突破带来了长期生存的可能。这些突破包括改变临床实践的局限期小细胞肺癌巩固性度伐利尤单抗免疫治疗，免疫治疗联合LU-005放疗，复发病例的DLL3双特异T细胞衔接器tarlatamab治疗，广泛期小细胞肺癌阿替利珠单抗免疫治疗联合lurbinectedin，抗体药物偶联物。以及根据SWOGS1929研究选择生物标志物的可行性，SWOGS2409（PRISM）通过神经内分泌亚型制订广泛期小细胞肺癌巩固治疗方案的精准医学可能。太长不看版：免疫治疗对于局限期和广泛期小细胞肺癌都可以改善生存。表面蛋白靶向治疗和新联合方案可以改善生存。神经内分泌亚型定型可能有助于治疗，目前正在研究中。目前为止，无论对于男性和女性，肺癌都是致死率首位的恶性肿瘤。神经内分泌肿瘤大约占肺癌总数的20%，其中小细胞肺癌大约占13-15%。几乎所有小细胞肺癌病例都与吸烟关系密切。所有小细胞肺癌和其他高级别神经内分泌癌患者都强烈建议戒烟。小细胞肺癌的特点是倍增时间快，早期出现广泛转移。多数小细胞肺癌患者诊断时已经有血行转移；大约三分之一局限于胸腔。小细胞癌95%起源于肺，但也可以起源于肺外，包括鼻咽、胃肠道、泌尿生殖道。肺和肺外小细胞癌有相似的临床和生物学行为，容易广泛转移。局限期小细胞肺癌的治疗目标是治愈，常应用化疗加胸部放疗。部分患者适合治愈性手术加全身治疗加或不加纵膈放疗。部分患者可采用立体定向消融放疗后全身治疗。广泛期小细胞肺癌全身治疗加或不加放疗可以减轻症状，延长生存；然而长期生存罕见。最初对于化疗和放疗高度敏感；但是多数患者最终死于疾病复发。几十年来，铂类-依托泊甙一直是小细胞肺癌的主要化疗方案。2018年-2019年，免疫治疗（阿替利珠单抗，IMpower133研究；度伐利尤单抗，CASPIAN研究）的出现改善了广泛期小细胞肺癌的治疗，生存期大约延长了2个月。2023年，3期临床研究IMbrellA延伸研究12%中位总生存期5年，首次改善了小细胞肺癌的长期预后。ADRIATIC：局限期小细胞肺癌的免疫治疗2024年，3期随机、双盲、安慰剂对照研究ADRIATIC观察局限期小细胞肺癌在完成标准的铂类为基础的化放疗（CCRT）之后应用度伐利尤单抗每4周1次至2年，加或不加tremelimumab。结果在ASCO年会报道，度伐利尤单抗延长总生存期22.5个月（55.9vs.33.4个月）。度伐利尤单抗联合tremelimumab组的结果尚未公布。该方案耐受性良好，增加度伐利尤单抗与安慰剂相比没有显著增加3/4级pneumonitis（3.1%vs.2.6%）.ADRIATIC研究迅速改变了指南和临床实践。2024年12月4日，FDA批准度伐利尤单抗治疗局限期小细胞肺癌的适应症。LU-005：局限期小细胞肺癌免疫治疗的节奏2024年，3期研究LU-005探索CCRT合用阿替利珠单抗，然后维持阿替利珠单抗1年，并没有取得ADRIATIC一样的结果。2024年ASRO年会报道的中期分析结果是阴性的：阿替利珠单抗并没有改善一级终点，与CCRT联合趋向于预后变差（中位总生存时间33.1vs.39.5个月）。ADRIATIC和LU-005的设计不同，ADRIATIC研究的患者病情稳定，治疗有效，在CCRT之后随机应用度伐利尤单抗或安慰剂，而LU-005研究纳入的患者在应用一个疗程化疗后入组。我们从LU-005获得的重要知识是放疗方案对于局限期小细胞肺癌生存的影响。每日2次放疗的患者，无论是否应用阿替利珠单抗，总生存期优于每日1次放疗的患者（中位总生存期35.4vs.28.3个月）。这提示对于局限期小细胞肺癌治愈导向的放疗应采取每日2次的治疗方案，尽管并非对于所有患者都可行（预约，以及放射性食管炎）。Tarlatamab：广泛期小细胞肺癌的复发治疗尽管广泛期小细胞肺癌应用抗PD-L1作为一线治疗后有了突破性进展，但是80-90%的患者会复发。因此亟需新的治疗手段。2024年之前，小细胞肺癌复发的治疗方案有：再应用铂类（主要是患者为铂敏感病变，化疗间隔≥6个月），topotecan，伊立替康，紫杉烷类，替莫唑胺，以及近来的lurbinectedin。2期研究DeLLphi-301评价DLL3和CD3双特异T细胞衔接器（BiTE）tarlatamab，220例广泛期小细胞肺癌患者每2周静脉应用两种剂量（10和100mg）。2023年报道了99例可评价患者的2期研究结果，10mg组客观有效率（ORR）40%，100mg组32%。中位总生存期14.3个月。Tarlatamab有效者中，59%有效时间≥6个月。DLL3BiTE治疗发生率＞20%的毒性有：细胞因子释放综合征（CRS，55%），疲劳（51%），味觉障碍（36%），发热（36%），食欲下降（34%），肌肉骨骼疼痛（30%），便秘（30%），贫血（27%），和恶心（22%）。CRS一般见于前2次用药（分别为43%和29%）且严重程度轻（1或2级），发生中位时间是13.5小时（1-268小时）。免疫效应器细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率47%，其中3级的10%，发生的中位时间是29.5天（1-154天）。2024年5月16日，FDA加速批准了tarlatamab用于广泛期小细胞肺癌在铂类为基础的化疗中或后疾病进展者。确认性3期临床研究DeLLphi-304正在进行中。应用tarlatamab需要警惕CRS和ICANS，推荐第一个疗程的第1天和第8天tarlatamab应用后在有适当医疗条件的情况下观察22-24个小时。推荐可以立即予以支持治疗，包括退热和补液、地塞米松、和/或抗IL-6受体单克隆抗体（tocilizumab）。需要预测性生物标志物以更好地理解哪些患者会发生高级别的CAS和/或ICANS。潜在的替代指标有高疾病负荷，先前高强度治疗，以及损害基础功能的合并症（COPD）。近来的数据显示tarlatamab治疗后门诊观察6-8小时（DeLLphi-300）与住院组相比没有增加安全性问题，将来tarlatamab的用药可能会更方便。Lurbinectedin：对于广泛期小细胞肺癌越早越好吗？作用靶点：RNA聚合酶II。2020年，lurbinectedin的2期单臂临床试验后显示对于复发广泛期小细胞肺癌的ORR是35.2%，FDA加速批准了该药。确认性3期研究LAGOON正在进行，比较lurbinectedin单药或与伊立替康联合，和伊替立康或topotecan治疗复发广泛期小细胞肺癌，预计在2026年完成。1/2期单臂研究2SMALL观察广泛期小细胞肺癌应用一线铂类为基础的化疗后进展的患者应用阿替利珠单抗加lurbinectedin的安全性，耐受性，和效果。26名患者的ORR是57.69%，2例（7.7%）完全缓解，13例（50%）部分缓解，中位PFS4.93个月，8例患者进展。3期临床试验IMforte比较广泛期小细胞肺癌诱导放化疗有持续效果或稳定的患者应用阿替利珠单抗加lurbinectedin巩固或单用阿替利珠单抗巩固的比较。2024年报道显著改善了复合一级终点的PFS和OS。正式结果预期2025年公布。神经内分泌亚型定型小细胞肺癌的神经内分泌亚型有：achaete-scutehomologue1（ASCL1；SCLC-A），神经源性分化因子1（NEUROD1；SCLC-N），POUclass2homeobox3（POU2F3；SCLC-P），SCLC-I。2期SWOGS1929研究是首项生物标志物选择的小细胞肺癌临床试验，评估Schlafen-11（SLFN-11）阳性病例应用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂他拉唑帕利加入阿替利珠单抗维持治疗，与单纯阿替利珠单抗的比较，结果显示PFS改善但OS无改善。该研究在全球疫情期间提前完成入组，生物标志物检测时间＜7天，说明应用生物标志物指导治疗具有可行性。下一步将根据小细胞肺癌亚型和其他生物标志物个体化治疗。为了这个目标，SWOGS2409（PRISM）是首项根据不同小细胞肺癌亚型的两个生物标志物特点——肿瘤信使RNA谱及免疫组化的SLFN-11状态——的临床试验。A/N亚型，SLFN11阳性，或P亚型，随机应用免疫治疗+PARP抑制剂或单纯免疫治疗；A/N亚型，SLFN11阴性，随机应用免疫治疗+ATR抑制剂或单纯免疫治疗；I亚型，随机应用免疫治疗+NK细胞激活剂或单纯免疫治疗。经过一线化学免疫治疗后，大约900例患者的组织经检测根据神经内分泌亚型和SLFN11状态选入3个队列。主要目标是观察PFS，次要目标有评估安全性、毒性和OS。PRISM预计2025年开始启动。导入特洛伊木马：抗体-药物偶联物（ADC）2023年开始，一些ADC的临床试验报道复发/难治广泛期小细胞肺癌的ORR很高（41.9-73%）。这些ADC药物作用类似特洛伊木马，应用小细胞肺癌表面靶点（即：B7-H3，SEZ690，TROP2）释放化疗毒性。ADC与DLL3靶向药或免疫治疗的联合正在研究。2023年ifinatamabderuxtecan（作用靶点：B7-H3）2期临床研究IDeate-Lung01针对复发/难治小细胞肺癌，中位ORR52.4%。针对复发/难治病例的3期临床试验IDeate-Lung02正在入组患者，比较I-DXd与标准治疗（lurbinectedin，topotecan或amrubicin）。作为一线诱导或维持的1b/2期试验IDeate-Lung03应用I-DXd+阿替利珠单抗+/-卡铂。2024年ABBV-706+/-budigalimab/ABBV-181，卡铂或顺铂（作用靶点SEZ6）的1期试验针对复发/难治小细胞肺癌，中位ORR73.0%。2024年Sacituzumabgovitecan/IMMU-132（作用靶点：TROP2）的2期临床试验TROPICS-03作为二线治疗，中位ORR41.9%。参考文献：Topadvancesoftheyear:Smallcelllungcancer.Cancer.2025;e35770.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:SmallCellLungCancer.Version4.2025扩展阅读：DeLLphi-304