小细胞肺癌

李大爷今年71岁，年轻时体力活干得比较多，一直有腰酸腿痛的老毛病，疼痛加重时就去家门口的推拿店做做推拿按摩，每次都能缓解不少。为此，李大爷对附近推拿店师傅的手艺深信不疑，十几年了一直是店里的老顾客。然而，去年下半年，李大爷在一次推拿之后居然出现两腿走路无力的情况，而且逐渐加重，最后不能走路，需要坐轮椅了。家里人慌了，赶紧送李大爷去医院检查，做了腰椎磁共振，发现腰椎椎体有破坏，高度怀疑是恶性肿瘤转移。 经过进一步全身检查，最后发现原发病灶在肺部，仅有1.5cm大小，肺穿刺活检病理证实为小细胞肺癌。小细胞肺癌晚期，骨转移，预后是比较差的。而且骨破坏的椎体无法修复，脊髓神经损伤无法逆转，意味着李大爷出现截瘫，只能长期卧床，生活完全不能自理，大小便都困难，需要导尿和灌肠。 很多人疑惑，原发病灶才1.5cm，怎么就已经出现骨转移了。要知道，小病灶，大转移，早转移，就是小细胞肺癌的特点，很多小细胞肺癌病人都是已经出现转移才被确诊，小细胞肺癌的“恶”难以想象。 小细胞肺癌的“恶”体现在三方面： 1.生长快 癌细胞生长速度有个指标叫倍增时间，即肿瘤的体积范围，增大一倍所需要的时间。在所有肺癌细胞中，小细胞肺癌的倍增时间最短，为30天左右。肺鳞癌在3个月左右，腺癌在4-6个月。小细胞肺癌在早期更多的表现为实性结节，有的小细胞肺癌病人不到一年就会由数毫米结节增大到2-3cm。 2.转移早 小细胞肺癌的癌细胞具有与鳞癌细胞完全不同的特性，它很“活泼”，在原发灶很小时，部分癌细胞就会脱离母体，进入血管和淋巴管，引起远处脏器转移或者淋巴结转移。常见远处转移部位，包括脑部、骨头、肝脏和肾上腺等。一旦远处转移，意味着没有根治机会，任何治疗只能延长生存时间。 3.治疗效果差 小细胞肺癌的癌细胞分化程度低，甚至是未分化，虽然对放疗和化疗是敏感的，但这种有效性持续时间很短，很多病人在治疗结束不到半年就出现复发转移。此外，不同于肺腺癌有众多的靶向药可用，小细胞肺癌几乎没有特别有效的靶向药，目前只有安罗替尼这种多靶点抗血管生成靶向药作为三线药物选择。而免疫治疗方面，目前只有PD-L1免疫检查点抑制剂德瓦鲁单抗和阿特珠单抗获批用于小细胞肺癌。总体的治疗效果还是比较差的。 ? 小细胞肺癌与吸烟密切相关，所以，要想减少发生概率，戒烟是首当其冲需要做的。其次，小细胞肺癌局限期经过手术和放化疗，是有治愈机会的，所以，早发现是最关键的，40岁以上高危人群每年的低剂量螺旋CT体检非常有必要。

时间过得真快，2022年的第一天又来到了傍晚，大家今天过得肯定很开心，现在正在准备吃饭了吧？ 今天有几位小细胞肺癌患者给我留言，咨询治疗的问题。小细胞肺癌确实是恶性程度比较高，预后比较差的一种类型。但有些患者通过经典的治疗，仍然可以获得长期的生存。大家看我下面发的后面这三张图片，就是一位小细胞肺癌患者最近复查的结果。第一张照片是这位患者六年前来我们科室治疗的胸部CT报告，那时候武毅医生还在，现在武医生听说已经调到山西的一家医院工作了。这个患者就是一个小细胞肺癌，在确诊之后很快就出现了颅脑转移，还是多发的。对于这样的IV期的小细胞肺癌，很多患者生存期是很短的。家属非常的配合，我们采取了正规的经典的化疗加放疗的方案进行了治疗。到现在六年了，患者就跟正常人一样，在家里面正常的生活。 通过这个病例想告诉大家，对于有些小细胞肺癌，哪怕到了晚期，通过经典的治疗方法，仍然可以获得相对比较长期的生存。

今天是周日，大家过得开心吗？明天就要开启新的一周的工作和生活了，也是2021年的最后一周了，祝愿大家过得开心愉快。 今天中午有一位患者家属在网络就诊平台联系到我，说岳父这个月初，诊断出小细胞肺癌，现在仍然在检查阶段。想向我咨询一下，用什么样的方案治疗比较好？他现在接收到的信息，有的推荐做化疗，有的推荐做免疫治疗，还有的推荐吃靶向药。是不是需要做基因检测，也想了解一下。 我看到了他递交过来的胸部CT报告和病理报告，病理报告就没有给大家发上来，是一个确定的小细胞肺癌，在CT报告上，我们可以看到左肺门增大，推测就有肿瘤，这种情况直接手术是不太可能的。那么这位患者说的化疗、免疫还有靶向，哪种治疗方案比较好？ 如果是不能手术的小细胞肺癌，后续治疗要依赖于精准的分期。如果是局限期，同步放化疗是最好的方案，我看患者才52岁，身体状况一般较好，用这种方法效果最好。如果是广泛期，最好的方案是化疗联合免疫治疗，这时候用免疫治疗，是不需要做基因检查的。 至于有人推荐做靶向治疗，对于小细胞肺癌，比对上靶向药的概率非常少见，基因检测可以不用做。我自己治疗的小细胞肺癌，几乎没有让做基因检测的，除非里面混有腺癌的成分。我不想让患者花这个多余的钱，想让患者把钱花到该用的地方。

而根据癌细胞形态的不同，肺癌的病理组织学分型，主要可以分为两大类─小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌( NSCLC)。小细胞肺癌的癌细胞比较小，形态像燕麦颗粒，也称燕麦细胞癌。顾名思义，非小细胞肺癌就是除外小细胞之外的肺癌，非小细胞肺癌还可以再细分为多种类型，如腺癌、鳞癌、腺鳞癌、大细胞癌、肉瘤样癌等。明确肺癌的病理组织学分型十分重要，因为不同类型的肺癌，其发病特点、治疗手段以及预后，均有明显的差异。非小细胞肺癌和小细胞肺癌在以下方面均有不同： 1.病因： 非小细胞肺癌与吸烟、空气污染、职业暴露等多种因素有关，小细胞肺癌多与肺癌吸烟因素有关。 2.发病特点： 非小细胞肺癌扩散相对较慢，小细胞肺癌生长快、侵袭性强、远处转移早。 3.症状： 非小细胞肺癌多以肺部局部症状为主，小细胞肺癌可以出现明显的全身症状。 4.治疗： 非小细胞肺癌根据分期不同可以适用手术、放化疗、靶向、免疫等多种治疗手段，而小细胞肺癌，多对放化疗敏感，因确诊时往往已经出现转移，手术治疗效果有限。 5.预后： 非小细胞肺癌若能早期及时发现，及时治疗，能取得较好的治疗效果，晚期非小细胞肺癌治疗效果也比小细胞肺癌要好。而小细胞肺癌，由于较难早期发现，且治疗手段较少，预后相对较差。

肺癌是全球发病率第二大高发癌种，发病人数仅次于乳腺癌。2020年肺癌约占全球癌症发病率的11.4%，我国2020年有超过81万肺癌新发病例，在所有恶性肿瘤中，发病率和死亡率位居榜首。肺癌中有一种令人惧怕的病理类型，那就是小细胞肺癌。小细胞肺癌占肺癌总数的15%-20%，是肺癌中侵袭性最强、恶性程度最高的亚型，分为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌，多数患者在确诊时已处于广泛期。 小细胞肺癌一直以进展快、疗效差、生存期短著称，让医生和家属都无可奈何。随着免疫治疗的发展，这几年小细胞肺癌病人的生存状况得到一定的改善。在所有9款PD1/PD-L1免疫抑制剂药物中，目前经FDA批准及经我国NMPA批准用于小细胞肺癌的，一线用药只有两款PD-L1抑制剂，分别为：度伐利尤单抗和阿替利珠单抗。而进口的PD1抑制剂帕博利珠单抗（K药）仅批准用于二线及以上的小细胞肺癌患者。O药在小细胞肺癌临床试验中疗效不佳，撤回了小细胞肺癌的适应症。 今天要讲的是一款新的PD1抑制剂即将进入临床，它就是斯鲁利单抗。 2021年12月7日，复宏汉霖宣布公司自主研制的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗在既往未接受过治疗（即一线使用）的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一项随机、双盲、国际多中心III期临床研究（NCT04063163）第一次期中分析达到了总生存期（OS）的主要研究终点。这是首个由中国研究者牵头开展的针对广泛期小细胞肺癌适应症的最大规模PD-1单抗国际多中心临床研究。全球共入组580多例受试者。由于临床试验仍在进行中，具体数据并未披露。相信不久的将来，这款药物就能进入临床，一线用于晚期小细胞肺癌患者。 汇总一下广泛期小细胞肺癌治疗方式： 1.化疗 化疗一线方案包括依托泊苷联合铂类、伊立替康联合铂类；二线方案包括拓扑替康、紫杉类联合铂类、长春瑞滨联合铂类等。 2.免疫治疗 一线免疫治疗药物包括度伐利尤单抗和阿替利珠单抗，二线免疫药物为帕博利珠单抗。免疫治疗药物通常需要与化疗联合，单药治疗效果不佳。 3.靶向治疗 安罗替尼获批用于小细胞肺癌三线用药。 4.放疗 对于骨转移、脑转移且伴症状的患者，可以姑息性放疗减轻症状。 5.对症支持治疗 对于一般状况差，预知生存期少于3个月者，建议选择最佳支持治疗。

小细胞肺癌进展：2020.4CSCO 指南更新： 活检取样后进行组学与细胞学分析，确定了病灶属于低分化的实体肿瘤，带有神经内分泌形态以及密集小细胞的互相挤压，细胞核偏暗及相互接触；并且，免疫组化的结果显示，神经内分泌标志物CD56/NCAM以及突触素阳性，TTF-1阴性。上述SCLC的典型病理特征。 （1）依据Impower133的研究结果，对于广泛期无局部症状且无脑转移的患者，新增“阿特珠单抗联合依托泊苷+卡铂”的推荐，由于阿特珠单抗在我国尚未获批上市，但已向CDE递交适应证审批，考虑到中国SCLC的治疗需求，结合专家意见，目前推荐级别为III级。 （2）三线及三线以上的治疗，新增“安罗替尼”、“纳武利尤单抗”及参加临床试验三种II级推荐，同时，基于研究结果、药物可及性及专家意见，在注释内容中增加帕博利珠单抗的研究结果 1. Lurbinectedin二线有效率35.2%，创造小细胞疗效新高。 2019.6ASCO 会议进展 Lurbinectedin（PM1183）以1期漂亮的数据于去年获得了FDA孤儿药认定，用于二线治疗SCLC。本次ASCO大会进一步公布了后续结果。该研究共分析了105例既往一线化疗进展的广泛期SCLC患者，用Lurbinectedin治疗。 结果显示，二线治疗的ORR达到了35.2%，DCR为68.6%，这在小细胞后先治疗中已经算是很不错的疗效了。另外，中位DOR（反应持续时间）为5.3个月。有65%的患者用了Lurbinectedin后都出现了肿瘤体积的缩小。在生存时间方面，中位OS为9.3个月，1年的OS率为34.2%。该药为难治的小细胞肺癌带来了新希望。 2. 新星RRX-001逆转铂类耐药，ORR为26.9% RRx-001是通过调节肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤相关中性粒细胞的表观遗传学特性来影响肿瘤的微环境，从而逆转小细胞肺癌化疗耐药的一种表观-免疫抑制剂。该研究共纳入26例铂类耐药的SCLC患者。这些患者接受RRx-001治疗，每周一次，再继续用EP方案化疗。在进展的过程中停止使用RRx-001,并且在停用的第一天对患者再次使用既往已经耐药的EP方案（依托泊苷+ 顺铂或卡铂）。 结果发现接受RRX-001治疗后，再次重启EP，1人获得了CR完全缓解，6人PR部分缓解，ORR为26.9%，中位OS为8.6个月，12个月OS率为44.1%，效果惊人。 SCLC 具有一定的免疫源性、肿瘤突变负荷较高，免疫治疗有可能突破瓶颈，为 SCLC 患者带来曙光。已有的研究证实，免疫检查点抑制剂单药治疗的 mDoR 远远高于常规化疗，即免疫治疗一旦起效，患者长期获益率明显升高，因此，对优势人群的筛选即免疫标志物的探索迫在眉睫。 目前免疫治疗并未突破瓶颈。CheckMate 032 研究提示 SCLC 患者中 PD-L1 的表达并不常见，只有 18% 的患者 PD-L1 ≥ 1% 。免疫标志物 PD-L1 以及 TMB 表达有各自的应用局限性，并不能精准地筛选出免疫获益人群。 罕见靶点治疗： NGS测序分析，结果检出了在EGFR的18外显子区域存在两个突变：G719C以及E709V，两者的突变频率达到了54%。阿法替尼靶向治疗，三个月药到病除。疗效持续不复发。 外显子也不属于常见突变所在地，但是这两个位点都有其意义。EGFR G719C，乃至G719X类突变。 手术治疗的原则 1. I期SCLC的患者占全部SCLC患者不到5%。 2. 分期超过T1-2, N0的患者，不能从手术获益。 3. 经过标准分期评估（包括胸部及上腹部CT、脑部扫描及PET/CT成像）的I期SCLC患者（T1-2, N0），可以考虑进行手术切除。 （1）手术切除前，所有患者均需要进行纵隔镜检查或其他侵入性纵隔分期以排除隐匿性结节。这也可以包括内窥镜分期操作。 （2）进行完全性手术切除的患者（优选肺叶切除术联合纵隔淋巴结清扫或取样）需进行术后系统治疗。未发现淋巴结转移的患者可仅进行系统治疗。发现淋巴结转移的患者需要进行术后系统治疗同步联合纵隔放疗（RT)小细胞肺癌易发生转移，所以不是外科治疗的适应征。但其对化疗特别敏感，部分病人几个疗程后，基本见不到病灶，所以治疗以化疗为主。局限期化疗方案一般为PE（DDP十VP-16）和CE（CBP十ⅤP-16）。又由于化疗药进不了头脑所以还必须结合脑放疗。疗效好坏由肿瘤中细胞是否分化程度、单一决定。

小细胞肺癌传统上以放化疗作为主要治疗方式。其实对于小细胞肺癌患者而言，手术切除同样可以降低癌症扩散风险，并有希望使患者实现长期生存。但遗憾的是，并不是所有的小细胞肺癌患者都适合接受手术治疗。 小细胞肺癌分为两期——局限性和广泛期。局限期小细胞肺癌指肿瘤仅在一侧肺部，广泛期小细胞肺癌则指肿瘤已经扩散到双肺或身体的其它部位。由于小细胞肺癌进展较快，因此在诊断的时候仅有三分之一的患者为局限性。有一部分局限期小细胞肺癌患者可以接受手术治疗。 上图是我国《CSCO小细胞肺癌诊疗指南2020》对哪些患者适宜手术所做出的推荐。其中的T指肿瘤大小，T1-2的意思是指肿瘤大小不能超过5厘米；N是指淋巴结，N0的意思是不能有淋巴结的转移。用大白话来说具体标准就是局限期小细胞肺癌，肿瘤不能太大，并且不能有转移。 总体而言，大约有5%的小细胞肺癌患者可接受手术治疗，也就是说20例小细胞肺癌患者里面，有1例可以接受手术切除治疗。虽然这个比例很低，但手术切除能够显著改善小细胞肺癌患者的5年生存率，使其接近50%；也就是说接受手术的患者有一半能够生存5年以上，所以具有手术指征的小细胞肺癌患者一定要慎重考虑手术这个治疗选项，不要轻易放弃手术机会。小细胞肺癌患者在确诊之可与胸外科大夫沟通，判断是否具有手术切除的可能。 与非小细胞肺癌手术不同的是，即便是非常早期的小细胞肺癌，术后仍然需要进行化疗和放疗。原因在于小细胞肺癌的癌细胞转移性非常强，这些辅助治疗有助于降低术后小细胞肺癌复发和转移的风险。

吸烟有害健康——这已经是老生常谈了。吸烟会增加包括癌症和心血管疾病在内的多种疾病的风险，可谓是国民健康的头号杀手。在众多疾病里，和吸烟关系最密切的莫过于肺癌，特别是其中一种亚型——小细胞肺癌，几乎所有的患者都有吸烟史。烟草的致癌性甚至可以从小细胞肺癌患者肿瘤细胞里的DNA上直接观察到。烟草会改变细胞的DNA——使得C:G碱基对突变成A:T——累计的大量突变最终促进了细胞的癌变。小细胞肺癌的基因突变率在各种癌症中是数一数二的。极少数的小细胞肺癌患者没有吸烟史或二手烟暴露史，这种可能和空气污染或者吸入氡气(一种无色无味的存在于土壤和建筑材料里的放射性气体，在美国一些地区比较严重)有关。小细胞肺癌：生长快、转移早、预后差小细胞肺癌虽然只占肺癌的15%，但是它生长迅速、转移较早、预后较差，是很凶险的肺癌类型。小细胞肺癌还可进一步分为两类：单纯型和复合型。顾名思义，复合型里不仅有小细胞肺癌，还混合了非小细胞肺癌的成分，复合型约占小细胞肺癌的20%。复合型和单纯性的小细胞肺癌对化疗的反应和生存期差别不大。超过90%的小细胞肺癌患者在确诊时就是中晚期了，并且其中大部分已经出现转移。常见的转移部位包括对侧肺部、脑、肝脏、肾上腺和骨头。小细胞肺癌的脑转移很常见。10%的患者在确诊时就出现了脑转移，40-50%的患者里肿瘤在后期也会转移到脑部。小细胞肺癌细胞喜欢在体内游走，因此在血液里也能检出较多的循环肿瘤细胞。比较多的循环肿瘤细胞往往暗示着较差的预后。小细胞肺癌的预后整体不太乐观。多数患者的生存期不到两年。比起非小细胞肺癌，同样的分期，小细胞肺癌的的预后要更糟糕。小细胞肺癌的治疗1.少数的早期小细胞肺癌可以选择手术、立体定向放射疗法、消融等。临床上是否选择手术目前仍有争议，主要是因为相关的研究不多。2.已经转移到附近淋巴结的局部晚期小细胞肺癌放疗加化疗是标准治疗手段。3.远端转移的晚期小细胞肺癌通常采用铂类药物（顺铂或卡铂）和依托泊苷进行化疗。在化疗的同时加上PD-L1免疫检查点抑制剂(Atezolizumab或Durvalumab)有可能提高病人生存期。同很多其他癌症一样，只有一部分病人能从免疫疗法里获益。另外可考虑用放疗巩固治疗。小细胞肺癌的复发率很高。大约75%的局部晚期患者和超过90%的远端转移晚期患者在两年内会复发，因此定期的CT复查很有必要。遗憾的是，虽然很多人每年都去拍胸片和CT来做早期筛查，但这些早期诊断举措对于降低小细胞肺癌的总体死亡率似乎没什么用，大部分患者仍然在确诊时就是晚期了。原因可能是小细胞肺癌长得太快，而一般人又不可能每隔两三个月就去拍个片子。要预防小细胞肺癌，远离烟草，及时戒烟，快！