习惯性流产

首先我们要知道，临床上自然流产的发生率为15%-25%，而其中的80%以上为发生在妊娠12周前的早期流产；发生2次或2次以上流产的患者约占生育期妇女的5%；而3次或3次以上者约占1%。其次，不得不提的

什么是反复不良妊娠？反复不良妊娠是指发生2次或2次以上（10周以下）胎停、生化、不着床；发生1次或1次以上（10周以上）死胎、先兆子痫、胎盘早剥、羊水过少或过多、脐带扭转、胎膜早破、宫颈内口松弛、早产、胎儿宫内发育迟缓等。反复不良妊娠患者需要做哪些检查呢？一.抗磷脂抗体谱：包括典型的和非典型的抗磷脂抗体。1.典型的抗磷脂抗体：①抗心磷脂抗体（IgA、ⅠgG、lgM）②抗β2糖蛋白抗体（ⅠgA、lgG、lgM）③狼疮抗凝物（SCT、drVVT筛查试验、确认试验和标准化比值）如果典型的抗磷脂抗体阴性，则需要查非典型的抗磷脂抗体，如果典型的抗磷脂抗体阳性，则不需要查非典型抗磷脂抗体。2.非典型的抗磷脂抗体有：抗β2糖蛋白结构域1抗体，抗膜联蛋白A2或A5抗体，抗凝血素抗体，抗波形蛋白抗体，抗磷脂酰丝氨酸抗体，抗磷脂酰乙醇胺抗体，抗蛋白S或蛋白C抗体等。非典型抗磷脂抗体阳性，既使轻微升高也是有意义的。建议至少间隔6周做2次检查，若2次均阳性，可明确诊断抗磷脂综合症。二.抗核抗体谱，属于筛查试验。抗核抗体是指针对细胞核的自身抗体，抗核抗体阳性可以提示与未分化结缔组织病、系统性红斑狼疮、干燥综合征等有关。三.甲状腺抗体，包括抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺微粒体抗体，甲状腺抗体阳性提示桥本甲状腺炎，可出现甲亢或甲减，甲减多见。四.淋巴细胞亚群，主要包括NK细胞和B细胞，NK细胞又叫自然杀伤细胞，外周血中NK细胞数超过16%，就会把胚胎视为侵入身体的异物，给予杀灭和清除。还需要查TNF-α/IL-10比值，它代表Th1/Th2比值，Th1代表促炎因子，Th1升高不利于胚胎着床、生长和发育，Th2则与之相反。五.免疫球蛋白，包括免疫球蛋白IgA、IgG、ⅠgM和补体C3、C4。六.凝血方面：易栓组合（蛋白S、蛋白C、抗凝血酶III、纤溶酶原、狼疮抗凝物），血小板聚集率，D-二聚体，同型半胱氨酸，新凝血四项（TAT、PⅠC，TM，tPAl.C），叶酸代谢基因，PAⅠ-1基因等。七.其他：夫妇双方染色体，25-羟维生素D3，性激素六项，抗苗勒氏管，子宫动脉阻力，宫腔镜检查等等。什么时间做这些检查最好呢？①发现胎停，停用所有药物后，清宫前1天查最好，可以更好地反映体内的有害因素。友情提示：胎停后，最好查一查胚胎染色体，无论是第几次胎停，都建议做胚胎染色体检查，如果是胚胎染色体有问题，那么下一次妊娠成功机率会高；但如果胚胎染色体没有问题，那更说明母体的内环境有问题哦！②如果患者清宫前不知道或没有来的及做检查，建议患者在清宫后来一次月经后的排卵期前后进行免疫方面的检查，可以反映着床前后的免疫学状态。③行免疫方面检查时需注意：检查时不能有感冒、发烧情况，尽量不在特别劳累、身体状况不好时检查，尽量在身体状况良好的情况下检查，以提高准确率。

复发性流产的定义2016年我国“复发性流产诊治专家共识”将复发性流产（RSA）定义为：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失。但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。2017年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）的最新定义：反复妊娠丢失（RPL）又称反复自然流产，是指2次或2次以上孕周在24周之前的妊娠丢失。复发性流产各种病因所占比例：内分泌异常所致的复发性流产约占20%，主要为妇科内分泌异常，如多囊卵巢综合征(PCOS)、高泌乳素血症、黄体功能不全等，其次为内科内分泌紊乱，如甲状腺功能异常及高胰岛素血症等。一、黄体功能不全与复发性流产1.黄体功能不全(LPD)黄体功能不全(LPD)是指月经周期中有卵泡发育及排卵，但黄体期孕激素分泌不足或黄体过早衰退，以致子宫内膜分泌反应性降低。LPD导致孕激素分泌不足，内膜发育与孕卵发育不同步，影响胚胎着床与生长，是临床上造成不孕及自然流产的主要原因。LPD不是一种单一的诊断，是多种疾病最终共同途径，复发性流产患者中，40%为LPD。2.黄体功能不全影响母胎免疫耐受的建立卵泡的发育成熟是黄体发育完全的前提，卵泡发育异常可导致黄体功能不足。卵泡发育不良→黄体功能不全→孕酮分泌不足，子宫内膜对孕激素水平反应异常,导致PIBF（孕酮诱导的封闭因子）分泌减少、Th1/Th2比例上升、外周NK活性上升→母胎免疫失调→流产发生。PIBF（孕酮诱导的封闭因子）是连接内分泌与免疫系统的桥梁。正常的怀孕过程孕激素↑→PIBF↑→Th2＞Th1(正常妊娠)黄体功能不全妊娠孕激素↓→PIBF↓→Th1＞Th2（流产)添加孕酮→PIBF↑→Th2＞Th1(正常妊娠）3.孕酮在维持妊娠中的作用①维持子宫内膜蜕膜化，改善胚胎着床环境，提高子宫内膜容受性；②抑制子宫平滑肌的收缩，改善宫颈机能；③促使母胎界面CD56+淋巴细胞分泌PIBF，促进母胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥。4.LPD致RSA的防治：孕酮被广泛用于复发性流产患者黄体支持。一般经验用药为排卵后3d内开始至孕10周，或孕激素使用至孕12-16周或上次流产后1-2周，若无先兆流产表现，超声检查正常，可予以停药。其他治疗LPD方法：①溴隐亭治疗高泌乳素血症相关LPD；②用克罗米芬等促排卵药物纠正自发性LPD；③或用克罗米芬或HMG加HCG治疗。二、高泌乳素血症与复发性流产1.高泌乳素血症(HPRL)高泌乳素血症(HPRL)是一种下丘脑-垂体-性腺轴功能失调的疾病，以血清泌乳素水平异常升高为主要表现，可引起月经紊乱、闭经、泌乳、不孕及流产。血清泌乳素高于25ng/ml即可诊断为高泌乳血症。临床上发现的HPRL多数为特发性HPRL（未发现明显病因），部分HPRL是由脑垂体瘤引起。垂体瘤直径＜10mm的称微腺瘤，直径＞10mm的称大腺瘤。2.高PRL血症通过影响HPO轴,作用于下丘脑，抑制GnRH、FSH及LH分泌，造成卵泡发育不良,排卵障碍，导致黄体功能不全，子宫内膜发育不良，引起不孕不育。3.高泌乳素血症的治疗备孕期PRL降至正常,解除高PRL对HPO轴的抑制,恢复排卵。妊娠期预防流产，防止垂体瘤增大，保证孕期安全。治疗药物主要选择以溴隐亭为代表的多巴胺受体激动剂，可控制PRL分泌，改善妊娠结局。微腺瘤明确诊断后立即停用多巴胺激动剂,用黄体支持预防流产。或者持续溴隐亭用至孕10-12周，直至胎盘代替妊娠黄体功能。大腺瘤妊娠期在雌激素的刺激下，肿瘤细胞增生加快、肿瘤体积增大，可能出现血PRL水平异常升高，甚至出现视神经受压导致视野缺损，需要整个孕期持续给予药物溴隐亭治疗。三、多囊卵巢综合征(PCOS)与复发性流产1.PCOS是以稀发排卵/无排卵、雄激素分泌过多及卵巢多囊样改变为特征的综合征，病因尚不确切。PCOS常引起一系列代谢紊乱，如胰岛素抵抗（IR）、高胰岛素血症、糖耐量异常、脂代谢异常、高雄激素血症等。PCOS患者发生RSA的高达40%~56%，远高于非PCOS女性。2.PCOS导致自然流产机制：①高胰岛素血症→子宫内膜中妊娠相关蛋白降低(抑制子宫内膜对胚胎的免疫反应，利于胎儿着床）→影响种植前子宫内微环境；②PCOS→胰岛素抵抗→高同型半胱氨酸血症、血脂异常、高血压、高胰岛素血症→血栓形成→自然流产；③高雄激素→反馈性LH增加→LH/FSH升高→排卵障碍→黄体功能不全→影响子宫内膜容受性→流产发生;④高LH水平能过早的诱发卵母细胞成熟，造成早排卵，影响卵细胞质量，同时影响了内膜的容受性，导致胚胎着床失败。3.多囊卵巢综合症的治疗：①生活方式的调整，减轻体重，改善代谢紊乱的内环境，有助于降低流产的发生。②胰岛素抵抗的治疗：二甲双胍是胰岛素增敏剂，能降低血糖浓度，增加肝脏和外周组织对胰岛素的敏感性。IR或者糖耐量受损的患者，二甲双胍是被广泛认可的一线治疗药物，它能降低LH、SHBG（性激素结合球蛋白）水平，改善IR和高雄激素血症；甚至对于克罗米芬抵抗的患者，二甲双胍可以被用来诱发排卵，为妊娠B类药物。因此，复发性流产合并IR患者使用二甲双胍治疗，必要时全孕期使用。③降雄治疗：受孕前是否需要将雄激素降至正常水平，目前观点仍存在争议，但口服避孕药可用于调理月经周期以便进入促排卵周期。④抗凝治疗：使用阿司匹林或联合低分子肝素能有效改善血栓前状态，降低流产风险。⑤对于合并HHcy的患者的治疗补充叶酸、VitB6、VitB12。四、甲状腺功能异常与复发性流产甲状腺疾病能导致早期妊娠丢失和其他不良妊娠结局，因此对妊娠前及妊娠期存在高危因素的患者必须进行甲状腺功能的筛查，早期诊断，早期治疗。1.妊娠期甲状腺功能减退(TSH↑，FT4↓)甲状腺功能减退，是由于甲状腺激素分泌不足引起的以机体代谢率减低为特征的疾病。甲减带来的一系列激素水平变化导致孕酮分泌下降、黄体功能障碍，导致复发性流产的发生。甲减与早产、低出生体重儿、流产和子痫前期密切相关，也会影响胎儿神经发育。妊娠期亚临床甲减(TSH↑，FT4正常)更多见，约有1/3的妊娠期亚临床甲减出现甲状腺过氧化物酶自身抗体(TPOAb)阳性。一般认为应尽早治疗妊娠期甲减，原因如下：①孕20周以前胎儿发育需要的甲状腺激素主要来源于母体。②10~18周是胎儿大脑快速发育的“关键期”，所以妊娠期妇女一日确诊甲减，应及时足量补充外源性甲状腺激素，纠正母体的甲状腺激素水平，满足胎儿脑快速发育需要。甲减的治疗临床甲减的治疗应给予完全替代剂量左旋甲状腺片（LT）治疗,待甲状腺功能恢复正常后再妊娠。妊娠后LT剂量应增加30%~50%，使TSH水平达到妊娠期理想的参考正常值范围。妊娠期亚临床甲减（SCH的治疗）①TSH＞4.0mU/L，无论TPOAb是否阳性，均推荐LT4治疗；②TSH＞2.5mU/L，＜4.0mU/L，伴TPOAb阳性考虑LT4治疗；③TSH＞2.5mU/L，＜4.0mU/L，TPOAb阴性，不考虑治疗；另外，妊娠期桥本氏甲状腺炎（甲状腺功能正常、TPOAb阳性),有不明原因流产史的妊娠妇女，应用LT4治疗,可能有益，而且风险小，可起始予25~50ug/d治疗。2、妊娠期甲状腺功能亢进(TSH↓，FT4↑)分为两类:一类为妊娠合并症，另一类为妊娠并发症。妊娠合并症多为自身免疫性疾病，其中最常见的是Graves病，发病率为0.2%。妊娠并发症由妊娠引起，发生在妊娠早期，妊娠中期以后自然缓解，一般称之为“妊娠一过性甲亢”，发生率为1%~3%，其发病机制与孕妇体内过高的血HCG水平有关。甲亢对妊娠的影响1.轻度甲亢对妊娠影响不大,但中、重度甲亢会引起流产、早产、胎死宫内、胎儿生长受限。2.妊娠一过性甲亢往往与妊娠剧吐相关，妊娠剧吐病情不能控制时会危及孕妇生命安全。治疗原则控制甲亢发展，使孕妇安全渡过妊娠期和分娩期。1.甲亢不是终止妊娠的指征，伴有甲亢性心脏病及高血压等重症病例才考虑终止妊娠；妊娠一过性甲亢仅在出现妊娠剧吐时给予对症处理，不考虑抗甲状腺治疗。2.抗甲状腺治疗：常用的抗甲状腺药物包括甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶。一般建议孕早期选择丙硫氧嘧啶，孕中期和孕晚期选择甲巯咪唑。总结复发性流产病因复杂需明确病因，内分泌因素是导致复发性流产的重要诱因之一，多种内分泌因素导致复发性流产的发生，黄体功能不全在其中居重要位置。内分泌因素需针对病因治疗，降低复发性流产的风险。参考文献1.中国医师协会生殖医学专业委员会孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志2021.41(2):95-1052.中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组.多囊卵巢综合征中国诊疗指南[J1.中华妇产科杂志，201853(1):2-6.3.中国医师协会内分泌代谢医师分会.多囊卵巢综合征诊治内分泌专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,201834(1):1-74..中华医学会内分泌学分会，中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)[J]中华内分泌代谢杂志,2019,35(8):636-665.

推算末次月经，YU（化名）应该差不多分娩了，助理也电话随访到了，2022年8月初足月剖宫产一个男孩，7.1斤，体健。回顾病史，她共怀孕5次，都不顺利！第1次怀孕孕35天左右，生化妊娠。第2次怀孕孕60天左右，宫内有卵黄囊，无胚芽，无胎心，清宫，胚胎染色体16三体。第3次怀孕孕90天左右，宫内有卵黄囊，无胎芽，无胎心，清宫，胚胎染色体正常。第4次怀孕孕35天左右，生化妊娠。第5次怀孕孕60天左右，有胎心后胎心消失，清宫，胚胎染色体未查。兜兜转转，她来到我的门诊，5次的妊娠丢失，不可能都是偶然事件，这背后必有“幺蛾子”作怪。系统病史回顾，系统病因筛查，发现了她的高危因素：非妊娠状态的蛋白C（PC）活性持续低下：47.9%~32%（正常值：70~140%）。初步诊断：反复妊娠丢失（RPL-5）桥本氏甲状腺炎PC缺乏？ 进一步处理：明确PC缺乏原因！进行易栓基因PANNEL的确认，基因PANNEL结果出来，她的蛋白C基因的第9号外显子发生p.Thr337Ile杂合突变，与蛋白C缺陷症有关，是静脉血栓的危险因素之一。最终诊断：反复妊娠丢失（RPL-5）易栓症（PC缺乏）桥本氏甲状腺炎结合病史，重新调整用药方案，改变既往用药时间节点，按照计划备孕，进入第6次妊娠，孕期进展一切顺利，末次月经：2021年11月，于2022年8月3日足月剖宫产一个男孩，7.1斤，体健。那么YU被诊断的“蛋白C缺乏”究竟是什么？PC缺乏是遗传性的吗？我们下期分享，敬请关注。

对于反复流产的患者，三代试管是一种有效的干预手段。然而做三代试管必须培养到囊胚阶段才能检测，而有一些患者一个周期促排下来可能一个囊胚也没有。而且三代检测费用较昂贵，一个胚胎检测费用在5000左右，此外

复发性流产该做什么检查？第一步遗传因素筛查①父母双方染色体异常：2%～5%的复发性流产，夫妇中至少一方存在染色体结构异常。最常见的异常为染色体平衡易位，父母任一方的染色体平衡易位，理论上约8/9的胎儿

门诊小案例患者小乔，反复试管移植失败5次，3次未着床，1次生化，1次胎停。心情沉重地来到诊室求助：“王医生，我做了5次试管都失败了，生殖中心还有胚胎，您有没有什么方法能帮助我顺利着床，帮助我保胎啊？”在做了详细的检查后，王医生针对小乔的情况给她开了环孢素，这引起了小乔的疑问：“王医生，我上网查了这个药是器官移植的病人吃的，我想要生孩子为什么要吃这个药呀？这个药会不会有什么副作用啊？”很多使用环孢素的备孕姐妹都有相似的疑问：1.我保胎为什么要吃免疫抑制剂？2.环孢素吃了对我宝宝有没有什么影响？3.环孢素吃了对大人有没有副作用？4.我吃多久的环孢素会有效？5.我吃这些药有什么注意事项吗？本次王医生小课堂，收集了患者常见的几个问题，给各位大家系统解释一下保胎为什么要吃环孢素这一类免疫抑制剂，有需要的姐妹快来一起看看吧~内容预览：1.什么是胚胎反复着床失败2.什么是免疫疗法3.免疫疗法的新进展4.反复试管失败的总结与展望

近年来随着生育年龄的推迟、生活节奏的加快、自然环境污染加重以及生活方式的改变，早孕期胚胎发育不良和停止发育的发生率呈明显上升趋势，首次妊娠即出现胚胎发育不良的情况逐渐增加，成为困扰家庭和社会的现实问题

以下文章来源于风湿中心 ，作者SSDM饮食对风湿免疫病的作用不容小觑，错误的饮食（促炎食物）能促进炎症的发生、发展；而优质、正确的营养（抗炎食物）不仅能缓解风湿免疫病症状、减少复发，还能从根本上减轻炎症，降低共病（如心血管疾病）风险，优化身体质量指数（BMI），改善总体临床状况，进而提高患者生活质量。