习惯性流产

很多反复流产和胚胎停育的患者，自己在网上百度，或和其他病友聊天时，常常会听到一个名词“抗磷脂抗体综合症”，这是什么病？严重吗？为什么会引起胚芽不发育呢？有办法治疗吗？心里忍不住的会冒出很多的疑问。今天我们就带着患者的这些疑问来一一解答吧。深奥的医学原理和专业名词，大家看了都云里雾里，我们还是用通俗易懂的话来解释吧！胚胎的发育生长，就象一个种子（胚芽）种在土壤（子宫内膜）里，子宫动脉就是浇水施肥的水管。怀孕时需要水管（子宫动脉）足够通畅，提供充足的血供和氧供，否则种子（胚芽）容易枯萎。那抗磷脂抗体会有哪些危害呢？人体内的血管就像水管一样，血管内膜上覆盖着内皮细胞，是非常光滑的，这样能保证血流的通畅。如果人体的免疫功能发生紊乱，产生了抗磷脂抗体，这些抗体就会去攻击血管内皮细胞上的磷脂，血管壁越来越粗糙。这时候，各路神仙都会来凑热闹，包括血小板，也会赖着不走，凝血因子也来了，小血栓就形成了。就象水管壁上长了铁锈，管壁越来越小，最后把整个水管（小血管）都堵住了。血液再也无法流到胚胎，断了营养供应的胚胎宝宝只能枯萎了（胚胎停育）。此外，这些可恶的抗磷脂抗体还能通过与绒毛表面的磷脂结合，直接损害胚胎宝宝。听起来这么吓人，那这种病严重吗？有办法对付它吗？目前我们最常用的方法是小剂量阿斯匹林和/或低分子肝素治疗，其作用就是疏通血管，让血管内的淤泥（小血栓）不要形成，保持血管的通畅，让胚胎宝宝得到充足的血供和氧供。这些干预和治疗需要在患者怀孕前和怀孕时候就要开始，这样效果最好。如果怀孕了很久以后才开始治疗，就属于亡羊补牢了，效果会大打折扣。对于合并有其他自身抗体阳性或自身免疫疾病的准妈妈，除了阿司匹林和低分子肝素的治疗，根据情况还需要加用低剂量的强的松和/或纷乐（羟氯喹）的治疗。很多准妈妈很关心的是这些药要用多久啊？用到生吗？虽然过了早孕期（孕12-14周），胎儿如果发育良好的话，发生自然流产的风险要比早孕时减少，相对安全些，但也不是万无一失了。因为妊娠中晚期胎盘血管供应胎儿的营养，抗磷脂抗体同样会在胎盘的微血管里兴风作浪，形成血栓危害宝宝的，因为宝宝血供不足，吃不饱，会引起宝宝长不大（专业术语叫“胎儿宫内生长受限”），羊水过少，还容易引起妈妈发生子痫前期等严重的并发症。所以确诊抗磷脂抗体综合症的宝妈，我们建议孕期全程进行B超和验血（包括抗磷脂抗体，D-二聚体，血小板聚集率）监控，根据检验结果进行阿斯匹林和低分子肝素治疗，确保宝宝健健康康的长大到足月。我们一般建议36周停用阿司匹林，如果有肚子痛和阴道见红等早产迹象，应该马上停用。但停用阿司匹林后要数好胎动，如果有胎动异常，要及时去医院做胎心监护了解宝宝有没有缺氧的情况。在分娩前阿司匹林因要停用5-7天，低分子肝素停用24小时，让体内血小板功能和凝血功能恢复正常，让宝妈以最好的状态去迎接新生命的诞生。复发性流产专病门诊：徐汇院区：3号楼1楼，周四上午。奉贤院区：门诊2楼，周二下午。线上预约：关注“国妇婴掌上医院”公众号，选择“掌上云医”--“预约挂号”--“复发性流产”预约挂号

 ●流产的概念妊娠不足28周、胎儿体重不足1000g而终止妊娠者称流产。早期流产：流产发生于妊娠12周前者称早期流产。晚期流产：发生在妊娠12周至不足28周者称晚期流产。晚期反复流产的病因内分泌因素   ①甲状腺功能异常：甲亢，甲减；   ②脂代谢异常；   ③血糖，胰岛素分泌异常；   ④糖耐量异常：糖尿病，高胰岛素血症，胰岛素抵抗。    高血糖的微血管病变，使胎盘供血降低，高胰岛素血症使机体耗氧量增加，致胎儿宫内窘迫。生殖器官疾病及功能异常   子宫畸形：双子宫、纵隔子宫、单角子宫等子宫发育不良合并子宫肌瘤均影响胎儿生长发育而流产，子宫稳定性下降致宫缩流产。   宫颈内口松弛、宫颈重度裂伤、宫颈机能不全致宫口开放，胎膜早破，胎儿丢失。子宫收缩   ①随着孕周的进展，高水平的雌激素，可以激发血清催产素以及子宫肌层、蜕膜、羊水和胎盘上合成大量的催产素受体。引发子宫平滑肌纤维收缩。   ②病原微生物感染胎盘、绒毛膜、羊膜、胎儿后，释放大量的前列腺素活性物质，诱发宫缩。   ③绒毛膜下出血、大的宫内积血刺激诱发子宫收缩。感染因素   ①羊膜腔感染：由阴道，宫颈上行感染→经胎盘血行扩散→由腹腔经输卵管种植感染→侵入性操作：绒穿，羊穿，脐穿。   ②还有一部分为受孕前已有的子宫内膜炎。   ③其他感染：妊娠合并HIV、乙肝病毒、单纯疱疹病毒，淋巴脉络从病毒等。免疫因素   ①同种免疫：Th1/Th2平衡失调、NK细胞缺陷、NK细胞毒性异常升高、趋化因子及其受体表达异常致免疫排斥。NK,B细胞，白介素，TNF-a等细胞因子，激活PG系统，合成和释放PG,引起子宫收缩。   ②自身抗体或者自身反应T细胞攻击自身抗原，造成组织和细胞的病理改变和功能障碍。如：抗磷脂抗体、抗甲状腺抗体，抗核抗体阳性等，可导致严重的血液凝固疾病，动、静脉血栓形成，继而导致流产，死胎或危及母体生命。妊娠并发症    ①妊高症、子痫    ②HELLP综合征    ③妊娠期肝内胆汁淤积症    ④妊娠期脂肪肝胎儿附属物异常   前置胎盘，胎盘血管前置，胎盘早剥，胎盘功能异常等均可致子宫出血致胎儿丢失。羊水量异常，脐带打结，扭转，螺旋过密，脐带附着异常脐膨出、腹裂等致妊娠失败最终导致胎儿丢失。胎儿异常与多胎妊娠   出生缺陷，胎儿窘迫，多胎妊娠均为胎儿丢失的不良因素。妊娠合并内外科疾病   心脏病，病毒性肝炎，TORCH，性传播疾病，血液系统疾病，急性阑尾炎，急性胰腺炎等。其他因素   母体全身因素、外伤及手术、环境因素等。晚期妊娠复发性流产的治疗内分泌因素治疗   甲状腺疾病，高血糖。胰岛素抵抗，脂代谢异常者结合内分泌科对症对因治疗。生殖器官功能异常治疗   宫颈内口松弛，宫颈重度裂伤，宫颈锥切后，宫颈机能不全者建议行宫颈环扎术。子宫收缩治疗   地屈孕酮，黄体酮胶囊，间苯三酚，屈他维林，硝苯地平，阿托西班，硫酸镁，盐酸利托君等能抑制子宫收缩，可酌情选用。感染因素治疗   宫内感染的病原菌主要来自下生殖道的上行感染。   适时行下生殖道病原微生物检测，培养+药敏。   根据不同病原体选择敏感抗生素足量足疗程治疗。免疫因素治疗   环孢素，他克莫司，硫唑嘌呤，免疫球蛋白，糖皮质激素，羟氯喹，脂肪乳，生物制剂等。妊娠并发症治疗   妊高症，妊娠期肝内胆汁淤积，妊娠期急性脂肪肝等对症治疗。下面分享我院的几个病例：病例一、患者信息：孙女士：34岁，吉林人，身高：1.68m,体重：75kg，BMI:26既往史：甲亢病史12年，高血压病史5年，糖尿病孕育史：2015年3月孕27w+因子痫前期引产1次      2020年4月，孕30w因胎儿生长受限，脐血流异常引产1次孕前病历：诊断：  RSA(2)次      PTS      Hyperinsulinemia      LYcell功能紊乱      HT      DM      高血压肾病      Dysimmunity用药：  阿司匹林、低分子肝素      FK506、CSF      IVIG、生物制剂      甲基多巴、硝苯地平      二甲双胍，VD诊疗经过：2020年3月，首诊，病因筛查，给予治疗方案；2020年12月，复诊，复查，给予备孕方案；2021年8月，自怀后，就诊保胎；2021年11月，孕12w，回当地，定期复诊；妊娠结局:2022年5月6日,孕37周+1，PE，剖宫产一女，2700g  病例二、患者信息：曹女士：43岁，黑龙江人，身高：1.58m,体重：43kg，BMI:17既往史：巧囊病史。于2011年，曾行左侧巧囊介入穿刺+中药治疗。月经史：月经规律，3天/23天。量少，偶尔痛经。婚育史：2004年26岁结婚，婚后一直未孕，未查出不孕原因。2012年再婚，现丈夫体健。      2012年4月孕45天主动放弃行人流术。      2012年10月孕45-50天，无芽无心行清宫术。      2014年5月孕29周胎停行引产术。未行胎儿染色体检查（NIPT正常）。    2018年7月孕6月NIPT-plus正常，孕21周FGR，室间隔缺损。羊穿：羊水细胞培养失败，羊穿基因芯片示：2号染色体三体嵌合，嵌合比例12%。引产后：胎盘：arr(2)3。胎儿皮肤：arr(1-22)2,(XN)1。胎盘病理：成熟胎盘绒毛组织，绒毛间质水肿，血管扩张，胎膜炎细胞浸润。家族史：否认遗传性疾病史。父亲冠心病，母亲小脑萎缩。孕前病历：诊断： RSA(3)次      PTS      LYcell功能紊乱      Dysimmunity      内异症用药：  阿司匹林、低分子肝素      FK506、CSF      泼尼松、生物制剂      IVIG、白芍诊疗经过：2021年8月，首诊，病因筛查，给予治疗方案；2021年11月，种植PGD后，复诊保胎；2022年1月，孕12w，回当地，定期复诊；2022年6月，孕35w+1，孕妇胎儿产检一切正常。思考 病例2 患者第三次妊娠中，NIPT-Plus正常 羊穿2号染色体嵌合12% 引产后胎儿染色体微阵列分析46，XN 胎盘染色体微阵列分析2号染色体三体1、胎儿NIPTplus和羊水穿刺的结果为什么不一致？2、胎儿组织和胎盘组织的检测结果为什么不一致？羊穿结果不一定和胎儿相符，因为羊水细胞是多来源的，有胎盘来源的，反映了胎盘的状态。   限制性胎盘嵌合（CPM)：胎盘出现异常细胞，而胎儿核型无异常。   整个胎盘细胞发生异常改变，胎盘功能异常，致FGR，胎儿心脏异常，胎停。总结   任何一个不良妊娠都会有原因,尤其是晚期妊娠，一个个生命与这精彩的世界失之交臂，令人痛惜。致病因素可能在未孕或者早孕期已经存在。我们通过全面筛查，综合评估，精准治疗，医患共同努力，相信更多孕妈会圆母亲梦，最终抱婴成功!

复发性流产（RSA）是妇产科常见疾病，以妊娠28周之前出现2次或者2次以上的胎儿丢失为主要临床表现。中医古籍对复发性流产的记载为“滑胎”、“数堕胎”，或“屡孕屡堕”等。中医对此病的治疗有独特优势，治疗过程可分为孕前、孕后两个阶段，可在改善患者症状的同时，改善母胎健康状况，提高保住胎儿的几率。今天，王凌主任来为大家详细讲解复发性流产在中医是如何治疗、调理的：Part.1复发性流产的病机多为脾肾阳虚，气血不足，胎元不固。Part.2预培其损法治疗复发性流产西医从遗传、免疫、内分泌、凝血、代谢等方面研究，中医药治疗以“预培其损、防治结合”为原则；分阶段治疗，重在未孕之前调理，已孕之后保胎。注重调补脾、肾、肝三脏，“血以养胎，气以载胎”，通过调理肝、脾、肾调补气血。Part.3孕前、孕后不同阶段的调理方向针对未孕的姐妹，补肾健脾，养血调经；已孕的姐妹，补肾健脾，固元安胎。今天的分享就到这啦~如果您想了解更多关于复发性流产方面的科普，可以在留言区留下你的问题哟~

新冠病毒当前，对于很多孕妈妈，尤其是遭遇过复发性流产的保胎妈妈们来说，是一个不小的挑战。并不是说这部分姐妹会更容易感染，而是她们在用药上要更加小心谨慎，复发性流产孕妇保胎治疗用药和新冠用药之间是否会有冲突？这期文章，我针对感染新冠的复发性流产孕妇，在用药和抽血上的一些关键问题进行解答，一起来看看吧~自身免疫性疾病患者感染新冠后多久可以抽血复查自身抗体？建议至少间隔2周以上，发热和感染会影响自身抗体检测结果的准确性。温馨提示：以上科普仅供参考，请在专业医生指导下对症用药。

摘要：凝血功能异常，尤其是血液高凝状态——血栓前状态（prethromboticstate，PTS）是导致复发性流产（recurrentspontaneousabortion，RSA）等不良妊娠结局的常见原因。抗凝和/或抗血小板治疗在RSA合并PTS患者的防治方面疗效肯定，但由于缺乏相应的规范，过度检查、过度治疗和超适应证用药等现象普遍存在。在我国，目前将连续发生3次或3次以上在妊娠28周之前，胎儿体质量不足1000g的胎儿丢失定义为复发性流产（recurrentspontaneousabortion，RSA），但专家们同时提出连续发生2次自然流产或生化妊娠即应重视并予评估。RSA病因复杂，目前已知的病因包括染色体或基因异常（包括胚胎染色体或基因异常和夫妻双方染色体或基因异常）、女性生殖道解剖结构异常、内分泌异常、母体免疫学异常及血栓前状态（prethromboticstate，PTS）等。近年来的研究显示，约有66%的RSA患者存在至少1项凝血系统的功能异常。患者体内存在凝血、抗凝血功能紊乱或者障碍等可导致血液中抗凝物质数量减少或功能下降，导致血液高凝状态，这种状态称为PTS。系列病例报告表明，PTS与RSA等不良妊娠结局存在密切关联。然而，由于缺乏RSA合并PTS的诊疗规范，临床实践中过度检查、过度治疗和超适应证用药等现象普遍存在。PTS的定义及分类PTS是指血液中的有形及无形成分发生某些病理生理变化，使得血液呈高凝状态，易于形成血栓的一种表现。PTS可引起全身血流动力学改变，导致全身血管血栓形成。妊娠时期的病理性血液高凝状态或高血栓栓塞倾向会导致胎盘局部的微血栓形成，进而发生胎盘的微血管梗阻，供血供氧不足，最终可导致胚胎或胎儿发育不良以及死胎等不良妊娠结局。有研究表明PTS与RSA密切相关。APS是最常见的获得性易栓症，临床表现为典型的PTS，也是导致RSA常见的自身免疫性疾病（autoimmunedisease，AID）。HHcy是PTS的独立危险因素，可引起血管内皮细胞损伤，引起胎盘或子宫螺旋动脉血栓形成，引起胎儿供血不足。在严重的情况下，它会导致流产、胎儿死亡和其他不良妊娠结局。PTS与RSA·遗传性PTS：PTS的遗传因素存在显著的种族差异。在汉族人群中，蛋白C、蛋白S和抗凝血酶（antithrombin，AT）缺乏是最常见的遗传PTS类型。大约50%的静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）患者是由于抗凝蛋白的三类缺陷造成的。（1）抗凝蛋白缺陷：蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）是人体内的三种抗凝蛋白，参与维持凝血的动态稳态和机体的抗凝和纤溶系统平衡。（2）APCR和FVL基因突变：APCR是由于激活蛋白C无法有效地水解和灭活凝血因子Ⅴa和Ⅷa，导致凝血酶原复合物和凝血酶的产生增加，使血液处于高凝状态。（3）遗传性HHcy和MTHFR基因突变：同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）是蛋氨酸在蛋氨酸循环过程中产生的一种含硫氨基酸。（4）凝血酶原基因突变：凝血酶原基因位于染色体11p11-q12上。（5）纤溶酶原激活物的抑制剂-1（plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1）升高：血浆组织型纤溶酶原激活物（tissue-typeplasminogenactivator，t-PA）是血管内皮细胞合成的纤溶系统的主要生理激活剂，t-PA可将纤溶酶原转化为纤溶酶以分解并去除纤维蛋白凝块。（6）凝血因子异常：妊娠期凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ和血管性血友病因子（vonwillebrandfactor，vWF）显著升高，尤其是凝血因子Ⅶ可升高约10倍。（7）异常纤维蛋白原血症：纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）主要在肝实质细胞中合成并释放到外周血中。【专家观点及建议】针对遗传性PTS，2012年ASRM及2018年ESHRE指南均推荐对于RSA患者进行筛查；易栓症诊断中国专家共识（2012版）指出，中国人群最常见的遗传性PTS病因是抗凝蛋白缺陷，建议筛查蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ；2016年中国RSA诊治专家共识对PTS的筛查是条件性推荐；2020版自然流产诊治中国专家共识推荐对RSA患者进行PTS筛查。·获得性PTS：获得性PTS主要包括APS、AHHcy以及各种易导致血栓形成的结缔组织疾病，如系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、长期控制不佳的高血压、糖尿病、慢性肾病、长期卧床休息、激素替代等。（1）APS：APS是一种以血栓形成或病理妊娠为主要临床表现的AID。可分为原发性APS和继发性APS。（2）AHHcy：营养失调、咖啡摄入、药物、肾功能受损、甲状腺功能异常、吸烟和高龄等因素都会引起AHHcy；2020版自然流产专家共识推荐对RSA患者进行血清Hcy检测，2020年同型半胱氨酸专家共识中推荐对Hcy、叶酸、维生素B和叶酸代谢基因4项进行检测，以明确病因，及早干预。【专家观点及建议】（1）推荐对RSA患者常规筛查aPLs谱，首先筛查标准抗体，包括LA、aCL和anti-β2GPⅠAb，至少间隔12周并且有2次以上阳性，才能诊断APS（推荐级别B，证据水平2a）；（2）推荐对高度怀疑APS，而标准aPLs阴性的患者，进行非标准aPLs的检测，包括抗β2GPⅠ结构域1抗体（推荐级别B，证据水平2b）、抗PS/PT抗体、抗PE抗体以及抗膜联蛋白A5抗体等；（3）推荐对RSA患者，常规进行血清Hcy检测，Hcy升高，为了明确原因可进行叶酸、维生素B酸、维生素B以及叶酸代谢基因等检测（推荐级别B，证据水平2c）；（4）AID和自身抗体异常与PTS：妊娠丢失或反复妊娠丢失可能是妊娠合并自身抗体阳性或AID的首发临床表现。【专家观点及建议】（1）推荐对RSA患者常规进行相关自身抗体的筛查，包括ANA、可提取核抗原抗体（extractablenuclearantigens，ENA）、抗ds-DNA抗体、标准aPLs（包括LA、aCLIgG/IgM亚型、anti-β2GPⅠAbIgG/IgM亚型）、类风湿因子（rheumatoidfactor，RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cycliccitrullinatedpeptidantibody，anti-CCP）、抗中性粒细胞抗体（antineutrophilcellantibody，ANCA）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroidperoxidaseantibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulinantibody，TGAb）、ESR、补体C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等（推荐级别B，证据水平2b）；推荐对RSA合并自身抗体阳性或自身免疫病者，常规进行凝血功能筛查（推荐级别B，证据水平2b）。RSA合并PTS筛查与评估针对RSA患者，2016年复发性流产诊治的专家共识推荐首先进行常用的凝血指标筛查，如PT、APTT、TT、Fg、D-二聚体等，有条件的实验室可根据病因开展不同的凝血项目检测甚至基因检测。临床根据患者的病史、典型的临床表现即可进行诊断。治疗及监测·治疗：对于各种病因所致的PTS合并RSA患者，治疗目的在于减少或消除血栓栓塞事件的风险，减少流产以及各种产科并发症的发生，从而改善妊娠结局。针对PTS和自身免疫异常所致的RSA，目前认为使用抗凝和/或抗血小板治疗能明显改善妊娠结局。·监测：对RSA合并PTS的监测包括对抗凝药物使用的监测、妊娠期母体的监测和胎儿的监测。在RSA合并PTS、自身免疫异常患者使用LMWH或LDA等治疗过程中需要严密监测相关指标，在保证抗凝或抗血小板效果的同时，以最大限度减少不良反应的发生。总结：本共识检索国内外有关领域的文献，并进行筛选和分析，从PTS的定义及分类、PTS与RSA发生原因及机制、RSA合并PTS筛查、评估以及治疗及监测等进行了全面的梳理及归纳，形成本共识建议。对于临床上合并多种因素导致RSA的PTS的分析，本文未纳入讨论；抗凝药物使用时，对原发病因的治疗及剂量标准、停药时间和判断标准等未进行详细的说明，是本共识不足之处。随着人们对RSA的病因学及发病机制研究的不断深入，合并PTS诊治将获得更多的证据加以充实。本共识也将会不断更新和完善，期待所有的临床医师在未来临床实践中共同努力，为RSA合并PTS诊治的合理决策献言献策。

小婷（化名）是北方美女一枚，自然流产2次，人工授精失败4次，外院曾经保胎用药：雌激素、孕激素、美卓乐、环孢素、免疫球蛋白、瑞白、肝素、阿司匹林等等，血ß-HCG活性低下，检查发现为空孕囊，保胎失败。但取样查胚胎染色体，结果却显示正常。她计划再次备孕，要求明确反复妊娠失败的原因，孕前就诊我的门诊，经过我系统病因评估，发现她的蛋白S活性持续低下，波动在43.3~50%（正常值：60~130%），排查家族史，发现她的母亲有脑梗史。初步诊断：复发性流产，继发不孕，PS缺乏？进一步处理：明确PS活性低下原因！进行易栓基因PANNEL的确认，基因PANNEL结果出来，她本人没有PS基因的突变，实验室结果提示她只是APC抵抗，伴有蛋白S的功能降低。最终诊断：复发性流产，继发不孕，易栓症（APC抵抗，PS活性低下）结合病史，重新调整备孕方案，改变既往用药时间节点，去除免疫用药，单纯抗凝治疗。按照计划移植，末次月经：2020年10月，孕期进展一切顺利，2021年7月足月分娩一健康婴儿。下一期文章我们将会与大家分享：什么是易栓症？什么是APC抵抗？以及产生APC抵抗的原因是什么？敬请期待吧~