习惯性流产

新冠病毒当前，对于很多孕妈妈，尤其是遭遇过复发性流产的保胎妈妈们来说，是一个不小的挑战。并不是说这部分姐妹会更容易感染，而是她们在用药上要更加小心谨慎，复发性流产孕妇保胎治疗用药和新冠用药之间是否会有冲突？这期文章，我针对感染新冠的复发性流产孕妇，在用药和抽血上的一些关键问题进行解答，一起来看看吧~自身免疫性疾病患者感染新冠后多久可以抽血复查自身抗体？建议至少间隔2周以上，发热和感染会影响自身抗体检测结果的准确性。温馨提示：以上科普仅供参考，请在专业医生指导下对症用药。

摘要：凝血功能异常，尤其是血液高凝状态——血栓前状态（prethromboticstate，PTS）是导致复发性流产（recurrentspontaneousabortion，RSA）等不良妊娠结局的常见原因。抗凝和/或抗血小板治疗在RSA合并PTS患者的防治方面疗效肯定，但由于缺乏相应的规范，过度检查、过度治疗和超适应证用药等现象普遍存在。在我国，目前将连续发生3次或3次以上在妊娠28周之前，胎儿体质量不足1000g的胎儿丢失定义为复发性流产（recurrentspontaneousabortion，RSA），但专家们同时提出连续发生2次自然流产或生化妊娠即应重视并予评估。RSA病因复杂，目前已知的病因包括染色体或基因异常（包括胚胎染色体或基因异常和夫妻双方染色体或基因异常）、女性生殖道解剖结构异常、内分泌异常、母体免疫学异常及血栓前状态（prethromboticstate，PTS）等。近年来的研究显示，约有66%的RSA患者存在至少1项凝血系统的功能异常。患者体内存在凝血、抗凝血功能紊乱或者障碍等可导致血液中抗凝物质数量减少或功能下降，导致血液高凝状态，这种状态称为PTS。系列病例报告表明，PTS与RSA等不良妊娠结局存在密切关联。然而，由于缺乏RSA合并PTS的诊疗规范，临床实践中过度检查、过度治疗和超适应证用药等现象普遍存在。PTS的定义及分类PTS是指血液中的有形及无形成分发生某些病理生理变化，使得血液呈高凝状态，易于形成血栓的一种表现。PTS可引起全身血流动力学改变，导致全身血管血栓形成。妊娠时期的病理性血液高凝状态或高血栓栓塞倾向会导致胎盘局部的微血栓形成，进而发生胎盘的微血管梗阻，供血供氧不足，最终可导致胚胎或胎儿发育不良以及死胎等不良妊娠结局。有研究表明PTS与RSA密切相关。APS是最常见的获得性易栓症，临床表现为典型的PTS，也是导致RSA常见的自身免疫性疾病（autoimmunedisease，AID）。HHcy是PTS的独立危险因素，可引起血管内皮细胞损伤，引起胎盘或子宫螺旋动脉血栓形成，引起胎儿供血不足。在严重的情况下，它会导致流产、胎儿死亡和其他不良妊娠结局。PTS与RSA·遗传性PTS：PTS的遗传因素存在显著的种族差异。在汉族人群中，蛋白C、蛋白S和抗凝血酶（antithrombin，AT）缺乏是最常见的遗传PTS类型。大约50%的静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）患者是由于抗凝蛋白的三类缺陷造成的。（1）抗凝蛋白缺陷：蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）是人体内的三种抗凝蛋白，参与维持凝血的动态稳态和机体的抗凝和纤溶系统平衡。（2）APCR和FVL基因突变：APCR是由于激活蛋白C无法有效地水解和灭活凝血因子Ⅴa和Ⅷa，导致凝血酶原复合物和凝血酶的产生增加，使血液处于高凝状态。（3）遗传性HHcy和MTHFR基因突变：同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）是蛋氨酸在蛋氨酸循环过程中产生的一种含硫氨基酸。（4）凝血酶原基因突变：凝血酶原基因位于染色体11p11-q12上。（5）纤溶酶原激活物的抑制剂-1（plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1）升高：血浆组织型纤溶酶原激活物（tissue-typeplasminogenactivator，t-PA）是血管内皮细胞合成的纤溶系统的主要生理激活剂，t-PA可将纤溶酶原转化为纤溶酶以分解并去除纤维蛋白凝块。（6）凝血因子异常：妊娠期凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ和血管性血友病因子（vonwillebrandfactor，vWF）显著升高，尤其是凝血因子Ⅶ可升高约10倍。（7）异常纤维蛋白原血症：纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）主要在肝实质细胞中合成并释放到外周血中。【专家观点及建议】针对遗传性PTS，2012年ASRM及2018年ESHRE指南均推荐对于RSA患者进行筛查；易栓症诊断中国专家共识（2012版）指出，中国人群最常见的遗传性PTS病因是抗凝蛋白缺陷，建议筛查蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ；2016年中国RSA诊治专家共识对PTS的筛查是条件性推荐；2020版自然流产诊治中国专家共识推荐对RSA患者进行PTS筛查。·获得性PTS：获得性PTS主要包括APS、AHHcy以及各种易导致血栓形成的结缔组织疾病，如系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、长期控制不佳的高血压、糖尿病、慢性肾病、长期卧床休息、激素替代等。（1）APS：APS是一种以血栓形成或病理妊娠为主要临床表现的AID。可分为原发性APS和继发性APS。（2）AHHcy：营养失调、咖啡摄入、药物、肾功能受损、甲状腺功能异常、吸烟和高龄等因素都会引起AHHcy；2020版自然流产专家共识推荐对RSA患者进行血清Hcy检测，2020年同型半胱氨酸专家共识中推荐对Hcy、叶酸、维生素B和叶酸代谢基因4项进行检测，以明确病因，及早干预。【专家观点及建议】（1）推荐对RSA患者常规筛查aPLs谱，首先筛查标准抗体，包括LA、aCL和anti-β2GPⅠAb，至少间隔12周并且有2次以上阳性，才能诊断APS（推荐级别B，证据水平2a）；（2）推荐对高度怀疑APS，而标准aPLs阴性的患者，进行非标准aPLs的检测，包括抗β2GPⅠ结构域1抗体（推荐级别B，证据水平2b）、抗PS/PT抗体、抗PE抗体以及抗膜联蛋白A5抗体等；（3）推荐对RSA患者，常规进行血清Hcy检测，Hcy升高，为了明确原因可进行叶酸、维生素B酸、维生素B以及叶酸代谢基因等检测（推荐级别B，证据水平2c）；（4）AID和自身抗体异常与PTS：妊娠丢失或反复妊娠丢失可能是妊娠合并自身抗体阳性或AID的首发临床表现。【专家观点及建议】（1）推荐对RSA患者常规进行相关自身抗体的筛查，包括ANA、可提取核抗原抗体（extractablenuclearantigens，ENA）、抗ds-DNA抗体、标准aPLs（包括LA、aCLIgG/IgM亚型、anti-β2GPⅠAbIgG/IgM亚型）、类风湿因子（rheumatoidfactor，RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cycliccitrullinatedpeptidantibody，anti-CCP）、抗中性粒细胞抗体（antineutrophilcellantibody，ANCA）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroidperoxidaseantibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulinantibody，TGAb）、ESR、补体C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等（推荐级别B，证据水平2b）；推荐对RSA合并自身抗体阳性或自身免疫病者，常规进行凝血功能筛查（推荐级别B，证据水平2b）。RSA合并PTS筛查与评估针对RSA患者，2016年复发性流产诊治的专家共识推荐首先进行常用的凝血指标筛查，如PT、APTT、TT、Fg、D-二聚体等，有条件的实验室可根据病因开展不同的凝血项目检测甚至基因检测。临床根据患者的病史、典型的临床表现即可进行诊断。治疗及监测·治疗：对于各种病因所致的PTS合并RSA患者，治疗目的在于减少或消除血栓栓塞事件的风险，减少流产以及各种产科并发症的发生，从而改善妊娠结局。针对PTS和自身免疫异常所致的RSA，目前认为使用抗凝和/或抗血小板治疗能明显改善妊娠结局。·监测：对RSA合并PTS的监测包括对抗凝药物使用的监测、妊娠期母体的监测和胎儿的监测。在RSA合并PTS、自身免疫异常患者使用LMWH或LDA等治疗过程中需要严密监测相关指标，在保证抗凝或抗血小板效果的同时，以最大限度减少不良反应的发生。总结：本共识检索国内外有关领域的文献，并进行筛选和分析，从PTS的定义及分类、PTS与RSA发生原因及机制、RSA合并PTS筛查、评估以及治疗及监测等进行了全面的梳理及归纳，形成本共识建议。对于临床上合并多种因素导致RSA的PTS的分析，本文未纳入讨论；抗凝药物使用时，对原发病因的治疗及剂量标准、停药时间和判断标准等未进行详细的说明，是本共识不足之处。随着人们对RSA的病因学及发病机制研究的不断深入，合并PTS诊治将获得更多的证据加以充实。本共识也将会不断更新和完善，期待所有的临床医师在未来临床实践中共同努力，为RSA合并PTS诊治的合理决策献言献策。

小婷（化名）是北方美女一枚，自然流产2次，人工授精失败4次，外院曾经保胎用药：雌激素、孕激素、美卓乐、环孢素、免疫球蛋白、瑞白、肝素、阿司匹林等等，血ß-HCG活性低下，检查发现为空孕囊，保胎失败。但取样查胚胎染色体，结果却显示正常。她计划再次备孕，要求明确反复妊娠失败的原因，孕前就诊我的门诊，经过我系统病因评估，发现她的蛋白S活性持续低下，波动在43.3~50%（正常值：60~130%），排查家族史，发现她的母亲有脑梗史。初步诊断：复发性流产，继发不孕，PS缺乏？进一步处理：明确PS活性低下原因！进行易栓基因PANNEL的确认，基因PANNEL结果出来，她本人没有PS基因的突变，实验室结果提示她只是APC抵抗，伴有蛋白S的功能降低。最终诊断：复发性流产，继发不孕，易栓症（APC抵抗，PS活性低下）结合病史，重新调整备孕方案，改变既往用药时间节点，去除免疫用药，单纯抗凝治疗。按照计划移植，末次月经：2020年10月，孕期进展一切顺利，2021年7月足月分娩一健康婴儿。下一期文章我们将会与大家分享：什么是易栓症？什么是APC抵抗？以及产生APC抵抗的原因是什么？敬请期待吧~

首先我们要知道，临床上自然流产的发生率为15%-25%，而其中的80%以上为发生在妊娠12周前的早期流产；发生2次或2次以上流产的患者约占生育期妇女的5%；而3次或3次以上者约占1%。其次，不得不提的是，复发性流产患者的复发风险伴随流产次数和年龄的增加而上升，研究表明，既往自然流产史是导致后续妊娠失败的独立危险因素，曾有3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率接近40%。最新《复发性流产病因检查专家共识》发表于2022年第14卷第2期的中国计划生育和妇产科杂志上，重点关注的内容：一、第一次胎停流产要查什么？1、专家建议对仅有1次自然流产史患者，常规行盆腔超声检查，如果超声提示子宫腔形态异常，建议做宫腔镜检查。2、如果有明确家族史、基础疾病或高龄生育者，可根据患者意愿和个体特征选择相应的流产病因检查项目。也就是说，第一次胎停基本需要排除家族史、基础疾病、高龄、宫腔异常这些情况，其他项目查不查并不强制，以自愿为原则。而此前2020年发布的自然流产中国专家共识中，对只有1次流产的患者，除有明确家族史或临床表现，不推荐进行全面病因筛查。二、复发性流产遗传因素查什么？1、推荐对反复流产夫妇常规进行外周血染色体核型分析，对自然流产次数≥2次，常规进行流产物染色体核型分析。2、对胎儿核型分子结果不能确定染色体畸变情况时，建议采用CMA或CNV检测技术进行进一步分析以明确诊断。3、针对流产胚胎CMA或CNV检测发现染色体结构重排者，夫妇常规核型未见异常者，建议夫妇双方进一步行高分辨染色体核型分析或FISH，以排除夫妇一方或双方存在染色体结构异常携带。4、对于自然流产一次，高育龄、有基础疾病、有家族遗传病史，直系亲属中有反复流产病史者，依据患者及家属意愿酌情选择夫妻双方外周血染色体核型分析和流产物染色体核型分析。三、复发性流产免疫因素查什么？1、自身免疫因素2020自然流产专家共识和最新共识的差距在于增加了血沉、补体、免疫球蛋白五项等检查，而且要求筛查至少3次，每次间隔4～6周。2、同种免疫异常最新共识认为同种免疫异常仍处于研究阶段，是否检查，应根据流产史和经历过全面流产病因筛查后仍未查到流产病因的患者进行检查，2020年的共识推荐采用排除法进行检查。四、复发性流产易栓因素查什么？最新共识推荐对反复流产患者进行易栓症筛查，常规检查抗磷脂抗体、同型半胱氨酸、D二聚体、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ。2020共识对易栓症的筛查除了包含新共识的所有项目之外，还包含：凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）、血栓调节蛋白（TM）、蛋白C、凝血因子Ⅴ、凝血酶原等因子的功能检测，必要时可进行遗传性PTS基因筛查。五、复发性流产感染因素查什么？最新共识对不明原因的反复流产患者，尤其是伴有晚期不良妊娠史如早产、胎膜早破等患者酌情进行宫颈分泌物解脲支原体、人型支原体、沙眼衣原体等相关感染指标的检测。2020年的共识对感染部分的检查均不做孕前推荐，对反复流产患者除非有生殖道感染的临床表现，否则也不推荐进行有关感染项目的筛查。六、复发性流产男性及其他不良因素查什么？最新共识认为患者备孕期间及孕期尽量避免不良因素暴露，男性常规做染色体核型分析，酌情选择精液常规、精子形态及精子DNA完整性检测。有研究提示男性精子质量与精子DNA完整性与复发性流产相关。2020年的共识建议对患者的配偶询问生活方式（如吸烟、饮酒、运动方式以及体重），条件性推荐对患者的配偶进行DNA碎片的检测，用于解释流产原因，但非直接证据，也不推荐对其配偶进行精子质量筛查。同时也建议对患者进行心理因素评估，这在最新共识中并没有体现。七、复发性流产有效治疗方案①体重指数保持在19-25之间。体重指数与流产存在确切关联，备孕的时候一定要把体重控制在合理范围内，这是目前最不花钱最无痛的治疗了，请大家一定要重视！②戒烟戒酒戒咖啡备孕常规要求，指南中对咖啡量做了详细规定：将咖啡限制在较少范围内，不超过每天200毫克（2杯）。这个因素和年龄因素在复发性流产所占的权重是一样的，所以大家一定要引起十二万分的重视，年龄不可逆，但咖啡量的控制是可逆的。③肝素阿司匹林荟萃分析表明，用阿司匹林和肝素治疗抗磷脂综合征会带来显著益处，但对不明原因流产不会带来益处，同时还会带来一些副作用，因此不应使用。需要注意的是，低分子肝素与普通肝素一样安全，在孕期具有潜在优势，可以每天给药一次，肝素诱导的骨质疏松症风险也较低。另外，抗磷脂综合征相关妊娠即使在接受阿司匹林和肝素治疗后，晚孕期发生并发症的风险仍较高。④手术切除子宫纵膈对于复发性早孕期流产或中孕期流产妇女，应考虑切除子宫纵膈，最好是在有经验的医疗机构，观察性研究和病例对照研究表明，这种治疗方法能给患者带来显著获益。⑤甲状腺素优甲乐对于中度SCH（TSH＞4）可考虑补充甲状腺素，这点与国内指南一致。但对于轻度甲减（TSH＞2.5），不管TPO情况，均不常规推荐补充甲状腺素。这点和国内指南不一致，国内指南对于TPO阳性，TSH＞2.5考虑补充优甲乐。对于TPO阳性和/或亚临床甲减，从7-9周定期检测TSH。⑥孕激素在孕早期出现出血并接受黄体酮补充，活产率没有明显差异；然而，在复发性流产亚组分析中，观察到活产率有明显改善。所以对于复发性流产、早孕期出血患者考虑补充孕激素。对于无症状不明原因复发性流产建议常规补充孕激素。⑦心理支持一个值得专门写一篇文章的消息：有相当一部分不明原因的复发性流产妇女可能是反复散发性流产的健康女性，并没有持续病变。所以，这些女性及其伴侣可以放心，仅通过支持性护理，未来成功受孕的在75%左右。然而，随着年龄增加和以前流产次数的增加，结局会变差。

什么是反复不良妊娠？反复不良妊娠是指发生2次或2次以上（10周以下）胎停、生化、不着床；发生1次或1次以上（10周以上）死胎、先兆子痫、胎盘早剥、羊水过少或过多、脐带扭转、胎膜早破、宫颈内口松弛、早产、胎儿宫内发育迟缓等。反复不良妊娠患者需要做哪些检查呢？一.抗磷脂抗体谱：包括典型的和非典型的抗磷脂抗体。1.典型的抗磷脂抗体：①抗心磷脂抗体（IgA、ⅠgG、lgM）②抗β2糖蛋白抗体（ⅠgA、lgG、lgM）③狼疮抗凝物（SCT、drVVT筛查试验、确认试验和标准化比值）如果典型的抗磷脂抗体阴性，则需要查非典型的抗磷脂抗体，如果典型的抗磷脂抗体阳性，则不需要查非典型抗磷脂抗体。2.非典型的抗磷脂抗体有：抗β2糖蛋白结构域1抗体，抗膜联蛋白A2或A5抗体，抗凝血素抗体，抗波形蛋白抗体，抗磷脂酰丝氨酸抗体，抗磷脂酰乙醇胺抗体，抗蛋白S或蛋白C抗体等。非典型抗磷脂抗体阳性，既使轻微升高也是有意义的。建议至少间隔6周做2次检查，若2次均阳性，可明确诊断抗磷脂综合症。二.抗核抗体谱，属于筛查试验。抗核抗体是指针对细胞核的自身抗体，抗核抗体阳性可以提示与未分化结缔组织病、系统性红斑狼疮、干燥综合征等有关。三.甲状腺抗体，包括抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺微粒体抗体，甲状腺抗体阳性提示桥本甲状腺炎，可出现甲亢或甲减，甲减多见。四.淋巴细胞亚群，主要包括NK细胞和B细胞，NK细胞又叫自然杀伤细胞，外周血中NK细胞数超过16%，就会把胚胎视为侵入身体的异物，给予杀灭和清除。还需要查TNF-α/IL-10比值，它代表Th1/Th2比值，Th1代表促炎因子，Th1升高不利于胚胎着床、生长和发育，Th2则与之相反。五.免疫球蛋白，包括免疫球蛋白IgA、IgG、ⅠgM和补体C3、C4。六.凝血方面：易栓组合（蛋白S、蛋白C、抗凝血酶III、纤溶酶原、狼疮抗凝物），血小板聚集率，D-二聚体，同型半胱氨酸，新凝血四项（TAT、PⅠC，TM，tPAl.C），叶酸代谢基因，PAⅠ-1基因等。七.其他：夫妇双方染色体，25-羟维生素D3，性激素六项，抗苗勒氏管，子宫动脉阻力，宫腔镜检查等等。什么时间做这些检查最好呢？①发现胎停，停用所有药物后，清宫前1天查最好，可以更好地反映体内的有害因素。友情提示：胎停后，最好查一查胚胎染色体，无论是第几次胎停，都建议做胚胎染色体检查，如果是胚胎染色体有问题，那么下一次妊娠成功机率会高；但如果胚胎染色体没有问题，那更说明母体的内环境有问题哦！②如果患者清宫前不知道或没有来的及做检查，建议患者在清宫后来一次月经后的排卵期前后进行免疫方面的检查，可以反映着床前后的免疫学状态。③行免疫方面检查时需注意：检查时不能有感冒、发烧情况，尽量不在特别劳累、身体状况不好时检查，尽量在身体状况良好的情况下检查，以提高准确率。

复发性流产的定义2016年我国“复发性流产诊治专家共识”将复发性流产（RSA）定义为：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失。但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。2017年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）的最新定义：反复妊娠丢失（RPL）又称反复自然流产，是指2次或2次以上孕周在24周之前的妊娠丢失。复发性流产各种病因所占比例：内分泌异常所致的复发性流产约占20%，主要为妇科内分泌异常，如多囊卵巢综合征(PCOS)、高泌乳素血症、黄体功能不全等，其次为内科内分泌紊乱，如甲状腺功能异常及高胰岛素血症等。一、黄体功能不全与复发性流产1.黄体功能不全(LPD)黄体功能不全(LPD)是指月经周期中有卵泡发育及排卵，但黄体期孕激素分泌不足或黄体过早衰退，以致子宫内膜分泌反应性降低。LPD导致孕激素分泌不足，内膜发育与孕卵发育不同步，影响胚胎着床与生长，是临床上造成不孕及自然流产的主要原因。LPD不是一种单一的诊断，是多种疾病最终共同途径，复发性流产患者中，40%为LPD。2.黄体功能不全影响母胎免疫耐受的建立卵泡的发育成熟是黄体发育完全的前提，卵泡发育异常可导致黄体功能不足。卵泡发育不良→黄体功能不全→孕酮分泌不足，子宫内膜对孕激素水平反应异常,导致PIBF（孕酮诱导的封闭因子）分泌减少、Th1/Th2比例上升、外周NK活性上升→母胎免疫失调→流产发生。PIBF（孕酮诱导的封闭因子）是连接内分泌与免疫系统的桥梁。正常的怀孕过程孕激素↑→PIBF↑→Th2＞Th1(正常妊娠)黄体功能不全妊娠孕激素↓→PIBF↓→Th1＞Th2（流产)添加孕酮→PIBF↑→Th2＞Th1(正常妊娠）3.孕酮在维持妊娠中的作用①维持子宫内膜蜕膜化，改善胚胎着床环境，提高子宫内膜容受性；②抑制子宫平滑肌的收缩，改善宫颈机能；③促使母胎界面CD56+淋巴细胞分泌PIBF，促进母胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥。4.LPD致RSA的防治：孕酮被广泛用于复发性流产患者黄体支持。一般经验用药为排卵后3d内开始至孕10周，或孕激素使用至孕12-16周或上次流产后1-2周，若无先兆流产表现，超声检查正常，可予以停药。其他治疗LPD方法：①溴隐亭治疗高泌乳素血症相关LPD；②用克罗米芬等促排卵药物纠正自发性LPD；③或用克罗米芬或HMG加HCG治疗。二、高泌乳素血症与复发性流产1.高泌乳素血症(HPRL)高泌乳素血症(HPRL)是一种下丘脑-垂体-性腺轴功能失调的疾病，以血清泌乳素水平异常升高为主要表现，可引起月经紊乱、闭经、泌乳、不孕及流产。血清泌乳素高于25ng/ml即可诊断为高泌乳血症。临床上发现的HPRL多数为特发性HPRL（未发现明显病因），部分HPRL是由脑垂体瘤引起。垂体瘤直径＜10mm的称微腺瘤，直径＞10mm的称大腺瘤。2.高PRL血症通过影响HPO轴,作用于下丘脑，抑制GnRH、FSH及LH分泌，造成卵泡发育不良,排卵障碍，导致黄体功能不全，子宫内膜发育不良，引起不孕不育。3.高泌乳素血症的治疗备孕期PRL降至正常,解除高PRL对HPO轴的抑制,恢复排卵。妊娠期预防流产，防止垂体瘤增大，保证孕期安全。治疗药物主要选择以溴隐亭为代表的多巴胺受体激动剂，可控制PRL分泌，改善妊娠结局。微腺瘤明确诊断后立即停用多巴胺激动剂,用黄体支持预防流产。或者持续溴隐亭用至孕10-12周，直至胎盘代替妊娠黄体功能。大腺瘤妊娠期在雌激素的刺激下，肿瘤细胞增生加快、肿瘤体积增大，可能出现血PRL水平异常升高，甚至出现视神经受压导致视野缺损，需要整个孕期持续给予药物溴隐亭治疗。三、多囊卵巢综合征(PCOS)与复发性流产1.PCOS是以稀发排卵/无排卵、雄激素分泌过多及卵巢多囊样改变为特征的综合征，病因尚不确切。PCOS常引起一系列代谢紊乱，如胰岛素抵抗（IR）、高胰岛素血症、糖耐量异常、脂代谢异常、高雄激素血症等。PCOS患者发生RSA的高达40%~56%，远高于非PCOS女性。2.PCOS导致自然流产机制：①高胰岛素血症→子宫内膜中妊娠相关蛋白降低(抑制子宫内膜对胚胎的免疫反应，利于胎儿着床）→影响种植前子宫内微环境；②PCOS→胰岛素抵抗→高同型半胱氨酸血症、血脂异常、高血压、高胰岛素血症→血栓形成→自然流产；③高雄激素→反馈性LH增加→LH/FSH升高→排卵障碍→黄体功能不全→影响子宫内膜容受性→流产发生;④高LH水平能过早的诱发卵母细胞成熟，造成早排卵，影响卵细胞质量，同时影响了内膜的容受性，导致胚胎着床失败。3.多囊卵巢综合症的治疗：①生活方式的调整，减轻体重，改善代谢紊乱的内环境，有助于降低流产的发生。②胰岛素抵抗的治疗：二甲双胍是胰岛素增敏剂，能降低血糖浓度，增加肝脏和外周组织对胰岛素的敏感性。IR或者糖耐量受损的患者，二甲双胍是被广泛认可的一线治疗药物，它能降低LH、SHBG（性激素结合球蛋白）水平，改善IR和高雄激素血症；甚至对于克罗米芬抵抗的患者，二甲双胍可以被用来诱发排卵，为妊娠B类药物。因此，复发性流产合并IR患者使用二甲双胍治疗，必要时全孕期使用。③降雄治疗：受孕前是否需要将雄激素降至正常水平，目前观点仍存在争议，但口服避孕药可用于调理月经周期以便进入促排卵周期。④抗凝治疗：使用阿司匹林或联合低分子肝素能有效改善血栓前状态，降低流产风险。⑤对于合并HHcy的患者的治疗补充叶酸、VitB6、VitB12。四、甲状腺功能异常与复发性流产甲状腺疾病能导致早期妊娠丢失和其他不良妊娠结局，因此对妊娠前及妊娠期存在高危因素的患者必须进行甲状腺功能的筛查，早期诊断，早期治疗。1.妊娠期甲状腺功能减退(TSH↑，FT4↓)甲状腺功能减退，是由于甲状腺激素分泌不足引起的以机体代谢率减低为特征的疾病。甲减带来的一系列激素水平变化导致孕酮分泌下降、黄体功能障碍，导致复发性流产的发生。甲减与早产、低出生体重儿、流产和子痫前期密切相关，也会影响胎儿神经发育。妊娠期亚临床甲减(TSH↑，FT4正常)更多见，约有1/3的妊娠期亚临床甲减出现甲状腺过氧化物酶自身抗体(TPOAb)阳性。一般认为应尽早治疗妊娠期甲减，原因如下：①孕20周以前胎儿发育需要的甲状腺激素主要来源于母体。②10~18周是胎儿大脑快速发育的“关键期”，所以妊娠期妇女一日确诊甲减，应及时足量补充外源性甲状腺激素，纠正母体的甲状腺激素水平，满足胎儿脑快速发育需要。甲减的治疗临床甲减的治疗应给予完全替代剂量左旋甲状腺片（LT）治疗,待甲状腺功能恢复正常后再妊娠。妊娠后LT剂量应增加30%~50%，使TSH水平达到妊娠期理想的参考正常值范围。妊娠期亚临床甲减（SCH的治疗）①TSH＞4.0mU/L，无论TPOAb是否阳性，均推荐LT4治疗；②TSH＞2.5mU/L，＜4.0mU/L，伴TPOAb阳性考虑LT4治疗；③TSH＞2.5mU/L，＜4.0mU/L，TPOAb阴性，不考虑治疗；另外，妊娠期桥本氏甲状腺炎（甲状腺功能正常、TPOAb阳性),有不明原因流产史的妊娠妇女，应用LT4治疗,可能有益，而且风险小，可起始予25~50ug/d治疗。2、妊娠期甲状腺功能亢进(TSH↓，FT4↑)分为两类:一类为妊娠合并症，另一类为妊娠并发症。妊娠合并症多为自身免疫性疾病，其中最常见的是Graves病，发病率为0.2%。妊娠并发症由妊娠引起，发生在妊娠早期，妊娠中期以后自然缓解，一般称之为“妊娠一过性甲亢”，发生率为1%~3%，其发病机制与孕妇体内过高的血HCG水平有关。甲亢对妊娠的影响1.轻度甲亢对妊娠影响不大,但中、重度甲亢会引起流产、早产、胎死宫内、胎儿生长受限。2.妊娠一过性甲亢往往与妊娠剧吐相关，妊娠剧吐病情不能控制时会危及孕妇生命安全。治疗原则控制甲亢发展，使孕妇安全渡过妊娠期和分娩期。1.甲亢不是终止妊娠的指征，伴有甲亢性心脏病及高血压等重症病例才考虑终止妊娠；妊娠一过性甲亢仅在出现妊娠剧吐时给予对症处理，不考虑抗甲状腺治疗。2.抗甲状腺治疗：常用的抗甲状腺药物包括甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶。一般建议孕早期选择丙硫氧嘧啶，孕中期和孕晚期选择甲巯咪唑。总结复发性流产病因复杂需明确病因，内分泌因素是导致复发性流产的重要诱因之一，多种内分泌因素导致复发性流产的发生，黄体功能不全在其中居重要位置。内分泌因素需针对病因治疗，降低复发性流产的风险。参考文献1.中国医师协会生殖医学专业委员会孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志2021.41(2):95-1052.中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组.多囊卵巢综合征中国诊疗指南[J1.中华妇产科杂志，201853(1):2-6.3.中国医师协会内分泌代谢医师分会.多囊卵巢综合征诊治内分泌专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,201834(1):1-74..中华医学会内分泌学分会，中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)[J]中华内分泌代谢杂志,2019,35(8):636-665.

推算末次月经，YU（化名）应该差不多分娩了，助理也电话随访到了，2022年8月初足月剖宫产一个男孩，7.1斤，体健。回顾病史，她共怀孕5次，都不顺利！第1次怀孕孕35天左右，生化妊娠。第2次怀孕孕60天左右，宫内有卵黄囊，无胚芽，无胎心，清宫，胚胎染色体16三体。第3次怀孕孕90天左右，宫内有卵黄囊，无胎芽，无胎心，清宫，胚胎染色体正常。第4次怀孕孕35天左右，生化妊娠。第5次怀孕孕60天左右，有胎心后胎心消失，清宫，胚胎染色体未查。兜兜转转，她来到我的门诊，5次的妊娠丢失，不可能都是偶然事件，这背后必有“幺蛾子”作怪。系统病史回顾，系统病因筛查，发现了她的高危因素：非妊娠状态的蛋白C（PC）活性持续低下：47.9%~32%（正常值：70~140%）。初步诊断：反复妊娠丢失（RPL-5）桥本氏甲状腺炎PC缺乏？ 进一步处理：明确PC缺乏原因！进行易栓基因PANNEL的确认，基因PANNEL结果出来，她的蛋白C基因的第9号外显子发生p.Thr337Ile杂合突变，与蛋白C缺陷症有关，是静脉血栓的危险因素之一。最终诊断：反复妊娠丢失（RPL-5）易栓症（PC缺乏）桥本氏甲状腺炎结合病史，重新调整用药方案，改变既往用药时间节点，按照计划备孕，进入第6次妊娠，孕期进展一切顺利，末次月经：2021年11月，于2022年8月3日足月剖宫产一个男孩，7.1斤，体健。那么YU被诊断的“蛋白C缺乏”究竟是什么？PC缺乏是遗传性的吗？我们下期分享，敬请关注。

对于反复流产的患者，三代试管是一种有效的干预手段。然而做三代试管必须培养到囊胚阶段才能检测，而有一些患者一个周期促排下来可能一个囊胚也没有。而且三代检测费用较昂贵，一个胚胎检测费用在5000左右，此外根据文献统计哪怕筛查出整倍体胚胎后，一个胚胎的成功率仍然不到百分之七十，种种因素都限制了三代试管的使用。因为除胚胎因素外，如适合的宫腔环境等也对妊娠结局至关重要。我们生殖中心最近在世界权威杂志美国妇产科杂志(IF=10.693)发表了一篇对临床有重要指导作用的成果，一共纳入了29825例冷冻胚胎移植患者，以及5476例人工受精患者。研究结果表明冷冻胚胎移植周期，既往反复妊娠失败史与流产率及活产率没有显著关联。也就是说有过反复胎停或者生化史的美女，可以选择一代或者二代试管，并不一定做三代。

复发性流产该做什么检查？第一步遗传因素筛查①父母双方染色体异常：2%～5%的复发性流产，夫妇中至少一方存在染色体结构异常。最常见的异常为染色体平衡易位，父母任一方的染色体平衡易位，理论上约8/9的胎儿染色体可能出现不平衡，绝大多数会发生流产。②胚胎染色体异常：胚胎染色体异常是复发性流产最常见的原因。根据国内外文献报道，在偶发性早期自然流产中约有半数以上的胚胎存在染色体异常，但随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的可能性则随之降低。此外，有报道显示，流产发生越早，其胚胎染色体异常的发生率越高。第二步生殖器官解剖结构检查①B超检查：常规监测排卵情况是否正常、是否存在宫腔粘连或子宫的畸形；建议最好进行三维超声的检查，以排除宫腔畸形、粘连、占位引起的流产原因；②宫颈机能检查：对有晚期流产病史的患者，了解是否存在宫颈机能不全或宫口松弛；③宫腔镜或腹腔镜检查：针对有生殖道畸形的患者，必要时进行宫腔镜或腹腔镜检查和治疗。第三步内分泌因素检查通常检查项目有生殖激素水平，包括月经第3天检测催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素，排卵后第7～12天检测孕激素水平。此外，还应检测甲状腺功能及空腹血糖，必要时行糖耐量试验。第四步血栓前状态的检查血栓前状态可检查凝血常规、D二聚体、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体、狼疮抗凝物、同型半胱氨酸、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III等。第五步免疫因素筛查免疫因素筛查①抗磷脂综合征相关指标检测：包括抗心磷脂抗体（ACA）、抗β2GP1、抗狼疮抗体，甄别“抗磷脂综合征”（APS）引起的复发性流产。②其它自身免疫性抗体：如抗核抗体、甲状腺相关抗体，抗双链DNA抗体等，封闭抗体、淋巴细胞毒性（NK及B）。复发性流产的治疗原则是避免盲目保胎、明确病因，针对不同病因，选择不同治疗方法：对复发性流产夫妇均应行染色体检查，明确流产原因。对由于染色体异常导致的复发性流产，其措施主要是遗传咨询，预估胎儿染色体异常的复发概率。随着生殖医学的发展，胚胎种植前遗传学诊断（PGD）已成为可能。PGD可以对植入母体前胚胎进行遗传学分析，选择无遗传缺陷的胚胎来进行移植。常导致流产的解剖异常类型有：1.宫颈因素，如宫颈机能不全；2.子宫内膜病变，如子宫内膜息肉，宫腔粘连等；3.子宫肌层病变，如子宫肌瘤，子宫腺肌症；4.子宫发育畸形，如双角子宫，单角子宫，纵膈子宫等。其中宫颈机能不全与复发性流产关系密切，宫颈环扎术是治疗宫颈机能不全的主要方法，根据手术时机的不同分为择期环扎术即紧急环扎术。其它解剖异常，如子宫内膜病变（宫腔粘连、子宫内膜息肉等）、子宫肌层病变（子宫肌瘤等）、子宫畸形，可在孕前进行诊断、治疗、减少再次妊娠时的流产风险。针对黄体功能不全，应补充孕激素；针对糖尿病合并妊娠，应进行饮食干预并监测血糖，血糖控制不佳时须胰岛素治疗；此外，还要关注甲状腺功能异常，妊娠期应用抗甲状腺药物及补充左旋甲状腺素较为安全。对于有感染的患者，应针对不同病原体，选择最安全敏感的药物进行治疗。对确认存在抗磷脂抗体的自身免疫型复发性流产患者，需及时采取抗凝治疗，临床上抗凝治疗的常用药物有小剂量阿司匹林和低分子肝素（LMMH）。阿司匹林一般在妊娠前使用，用量75~100mg，妊娠后则建议用低分子肝素，必要时应维持整个妊娠期。​​