新生儿巨细胞病毒感染

巨细胞病毒（CMV）是一种常见的疱疹病毒，人群中CMV感染率可高达95%以上。免疫功能正常人群第一次感染CMV（即原发感染）后，机体能产生免疫应答，血液中游离病毒被清除，但细胞内的病毒不能被完全清除，进入潜伏感染状态。机体免疫受抑制时，细胞内潜伏感染的CMV复制可再度活跃（即再激活感染），或者机体再次感染CMV（再感染），可再次引起CMV活动性感染。CMV潜伏感染对正常人几乎无不良后果。临床实践中的CMV感染特指CMV活动性感染，包括原发感染、再激活感染、再感染。CMV原发感染多发生在婴幼儿时期。机体感染CMV后，可通过直接效应和间接效应导致机体损伤。直接效应是指CMV活动性感染导致CMV综合征或终末器官病变；间接效应是指机体CMV通过影响机体免疫系统，导致其它感染机会增加。此处仅介绍CMV感染的直接效应。一、CMV感染的实验室检测根据《新生儿巨细胞病毒感染管理专家共识》，CMV感染的实验室检测手段包括：病毒分离、血清学检测、组织病理学检查、PP65抗原检测、病毒DNA定量PCR等。由于CMV病毒分离培养耗时长、PP65抗原检测敏感度低，临床上已较少使用。组织病理学检查是CMV感染导致终末器官病变的直接证据。血清学检测主要检测血中CMV-IgG和CMV-IgM抗体，病毒DNA定量PCR可对全血、血浆、尿、脑脊液、肺泡灌洗液等标本进行检测。目前，临床上主要应用血清学检测和病毒DNA定期PCR来诊断CMV感染。二、CMV活动性感染无论症状如何，组织、血液或其他体液中都存在CMV复制，均考虑CMV活动性感染；但尿液中CMV-DNA阳性，不能区分潜伏感染和活动性感染。CMV病：是指伴有临床症状的CMV活动性感染，包括CMV综合征和CMV活动性感染相关的终末器官病变。后者包括：CMV肝炎、CMV肺炎、CMV视网膜炎、胃肠道CMV病等，诊断标准见下图三、先天CMV感染和后天获得性CMV感染（限足月儿）先天CMV感染（足月儿）：指胎儿期经母婴垂直传播导致的宫内感染。生后3周内检出CMV核酸或抗原可诊断为先天CMV感染。绝大多数先天CMV感染为无症状感染；症状性先天CMV感染临床表现缺乏特异性，包括胆汁淤积症、肝脾大、小头畸形、感音神经性听力损伤、视网膜脉络膜炎、颅内钙化等。注意：无症状性先天CMV感染亦可能发生神经系统后遗症。后天获得性CMV感染（足月儿）：主要经母乳喂养传播。生后3周内未检出，但3周后检出CMV核酸或抗原，可诊断。通常为亚临床感染，多为自限性。区分先天CMV感染和后天获得性CMV感染对治疗决策有重要意义。四、CMV感染的治疗对象（限足月儿）无症状性先天CMV感染无需治疗，但需监测病毒载量和脏器损害。无症状性后天获得性CMV感染无需治疗。伴有原发性免疫缺陷病例，无论先天CMV感染还是后天获得性CMV感染，均应积极抗病毒治疗。重度先天CMV感染病例应积极抗病毒治疗（重度感染表现为：脓毒症样表现、呼吸暂停、肺炎、重型肝炎、NEC、出血性肠炎、血小板减少等）。非重度症状性先天CMV感染需监测病毒载量和脏器损伤，如脏器损伤加重应考虑抗病毒治疗。主要治疗药物为更昔洛韦（6mg/kg/次q12h），可序贯缬更昔洛韦（16mg/kg/次q12h），疗程不少于4-6周。用药期间需每1-2周监测药物副作用。

【摘要】新生儿巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染涉及问题相对复杂，如何判别感染的类型和损伤程度、确定治疗指征及治疗方案亟待进行规范。本共识针对新生儿CMV感染重点关注人群、临床诊断评估、病原学检测方法、治疗指征、治疗方案及带病毒母乳的处理方法等进行综合分析，并提出共识方案，以期规范新生儿（含极低出生体重儿）CMV感染的临床诊断和治疗。核心信息包括：需重点关注CMV感染高危儿并进行早期识别和评估；正确选择合适的病原学检测方法；接受抗病毒药物治疗前需进行严格的治疗指征评估；提倡母乳喂养，进行适当母乳处理以降低母乳喂养感染CMV的风险。巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）为DNA病毒，在人群中广泛存在、呈潜伏感染状态，宿主免疫功能低下时可呈活动性感染。免疫功能低下群体，如新生儿易发生母婴垂直传播造成先天感染，也容易通过母乳喂养、密切接触病毒携带者或输血等途径导致生后获得性感染。新生儿宫内感染为先天感染，出生3周内CMV病原检测呈阳性；若出生3周内CMV病原阴性、3周后阳性则属于生后感染。无症状感染指可在患儿体液中检出CMV病原体，但无明显临床症状及理化改变；症状性感染指不仅可从体液中检出病原体且有相关临床表现和理化异常。2018年针对CMV母婴垂直传播问题，中华医学会围产分会专家组出台了宫内CMV感染管理规范［1］，但目前对新生儿CMV感染（尤其是生后感染）的管理尚无统一规范，有必要针对新生儿CMV感染重点关注人群、临床评估、病原学检查、治疗指征、治疗方案及带病毒母乳的处理方法等要点进行综合分析并达成共识。一、新生儿CMV感染时间分类1.先天CMV感染：胎儿期因母婴垂直传播导致的新生儿感染为先天CMV感染。新生儿先天CMV感染发病率存在地区差异，介于0.15%~2.50%之间，其中，美国约为0.60%，欧洲的英国、丹麦、瑞典为0.30%，非洲为1.40%［2,3］。我国仅有局部地区研究数据，2008年对北京郊区和中心城区1752例母亲所分娩的1756例新生儿［未纳入极低出生体重儿（verylowbirthweightinfant，VLBWI）］进行调查的结果显示，该人群新生儿先天CMV感染发生率为0.23%［4］。国内尚无早产儿CMV感染的流行病学数据。2.生后获得性CMV感染：足月儿或体重较大早产儿生后CMV感染通常为亚临床感染，损伤轻微，多为自限性，而VLBWI生后CMV感染损伤程度较足月儿严重，应予以重点关注。VLBWI生后CMV感染主要途径是母乳喂养，其他感染途径有输血和应用血液制品，国外大部分新生儿重症监护病房要求VLBWI应用的血液制品为CMV阴性，国内应用的血源和血液制品未常规经过CMV病原鉴定，患儿可能经此途径获得感染。Stagno等［5］研究发现，接受含CMV的母乳喂养是围生期新生儿获得CMV感染的重要方式。曾感染过CMV的产妇母乳排病毒是由于母体病毒再激活引起，血清CMVIgG阳性哺乳产妇病毒再激活的发生率可达到96%［6］。国外研究显示，携带CMV母亲分娩后10d内排病毒量极少，通常乳汁中CMV含量不超过1000拷贝/ml，个别达到106拷贝/ml，在产后3个月左右停止排病毒［7,8,9,10］。意大利的一项研究显示，57份初乳中54%CMV阳性，但母亲血液、生殖道和咽拭子标本中未检测到CMV［8］。Lanzieri等［8］进行的Meta分析显示，母乳喂养传播CMV发生率为15%；Josephson等［11］在一项多中心前瞻性研究中纳入了539例VLBWI，12周龄时CMV感染累积发生率为6.9%。Kurath等［12］进行的另一项Meta分析显示，299例接受未经处理的CMV血清阳性母亲母乳喂养的VLBWI中，19%获得了CMV感染，其中4%发生了CMV相关的脓毒症样综合征。虽然各研究报告的VLBWI母乳喂养感染CMV发生率不尽相同，但统一的结论是母乳中病毒负荷量大、带病毒母乳未经处理、体重低、感染早、胎龄小和CMVIgG水平高是VLBWI生后获得CMV感染的危险因素［12,13,14］。专家共识一不建议常规对新生儿进行CMV感染筛查，但有下列指征者需进行CMV感染筛查。1.孕期CMV感染，特别是原发CMV感染母亲所分娩的新生儿；既往曾经分娩过先天CMV感染患儿母亲再次分娩的新生儿；未进行产前规律检查母亲所分娩的新生儿；产前影像学检查呈现可疑宫内感染表现（如颅脑畸形、先天性心脏病、眼球畸形）的新生儿；不明原因黄疸、脓毒症样表现的新生儿。2.可疑或确定的免疫功能缺陷患儿；极低和超低出生体重儿；输注未经鉴定是否带有CMV的血液和血液制品的患儿。二、新生儿CMV感染临床识别和评估1.先天CMV感染损伤：约90%的先天CMV感染是无症状感染，足月儿症状性先天CMV感染临床表现缺乏特异性［15,16,17］，主要有瘀点、出生时黄疸、肝脾大、小于胎龄儿、小头畸形、感音神经性听力损伤、嗜睡和（或）肌张力过低、吸吮无力、脉络膜视网膜炎、癫痫发作、溶血性贫血和肺炎等。约70%症状性先天CMV感染患儿存在神经影像检查异常，常见颅内钙化（钙化具有特征性，主要为脑室周围钙化点）。10%~15%的先天CMV感染患儿急性期出现感音神经性听力损伤，1%~2%眼部损伤，包括视网膜病变和斜视［18,19,20,21,22］。早产儿症状性先天CMV感染发生率（25%~35%）高于足月儿（10%~15%）［23,24］，且急性期易发生肺炎、脓毒症体征、血小板减少和多系统受累，胎龄越小发生率越高、临床表现越重，但小头畸形或颅内钙化较足月儿少见［25,26］。关于先天CMV感染患儿远期损伤结局的Meta分析结果显示，1000例先天CMV感染新生儿症状性感染127例，死亡5例（4%），存活者中40%发生永久性后遗症；无症状性感染873例中118例（13.5%）发生永久性后遗症；主要后遗症为神经系统永久性损伤，如智力运动发育落后、认知功能障碍、学习困难，常见损伤还有感音神经性听力损伤和视觉损伤；症状性感染者和无症状感染者感音神经性听力损伤发生率分别为40%和7%，而且听力损伤的发生与病毒负荷有关［27］。先天CMV感染实验室检查异常包括转氨酶升高（50%~83%）、血小板减少（48%~77%）、血清直接和间接胆红素升高（36%~69%）、溶血性贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、淋巴细胞增多或类白血病反应，脑脊液蛋白升高发生率为46%［24］，头颅影像学异常，特别是小头畸形和颅内钙化与远期神经发育不良结局相关［28］。2.生后CMV感染损伤：足月儿或体重较大的早产儿生后CMV感染通常为亚临床感染，多为自限性。部分VLBWI生后CMV感染可出现严重脓毒症样表现，可导致死亡，临床表现有呼吸暂停、心动过缓、中性粒细胞减少、血小板减少、肝脾大、肺炎、重型肝炎、坏死性小肠结肠炎（necrotizingenterocolitis，NEC）、出血性腹泻、肠狭窄、肠套叠等［29］。VLBWI生后感染多数无症状或症状较轻，76例胎龄<32周或体重<1500g早产儿的研究结果显示，96%的母亲CMV抗体阳性并在母乳中检出CMV，母乳喂养至3月龄时，早产儿感染率37%（33例），其中16例为症状性感染，17例为无症状感染，33例均自愈［30］。VLBWI生后CMV感染实验室指标有白细胞升高或减低、肝功能异常、凝血功能异常、血小板减少、贫血、肺间质病变等。VLBWI生后CMV感染对远期预后的影响尚不确定，有研究显示可能与支气管肺发育不良及早产儿视网膜病的发生有一定关系，但与生长、听力或脑性瘫痪似乎无关［31］。虽然有CMV感染和无感染的VLBWI发育商差异无统计学意义，但生后早期CMV感染者与未感染者在学龄期和青少年期认知测试的表现差异有统计学意义［32,33］。专家共识二需重视新生儿CMV感染高危儿的早期识别和评估。1.足月儿症状性先天CMV感染多表现为多器官受损。识别及评估重点应放在：（1）早期：皮肤瘀点瘀斑、出生时黄疸、肝脾大、小于胎龄儿、小头畸形、感音神经性听力损伤、嗜睡和（或）肌张力过低、吸吮无力、脉络膜视网膜炎、癫痫发作、溶血性贫血、间质性肺炎、脑室周围钙化。（2）远期：智力运动发育落后、听力障碍、学习障碍等。2.早产儿先天CMV感染更易发生多系统受累，常表现为肺炎、脓毒症及血小板减少等，胎龄越小临床表现越重，小头畸形或颅内钙化较足月儿少见。3.早产儿特别是VLBWI生后CMV感染可为脓毒症样表现，识别及评估重点应放在：（1）早期：呼吸暂停、心动过缓、中性粒细胞减少、血小板减少、肺炎、肝脾肿大、肝炎、腹胀、肤色发灰、NEC、出血性腹泻、肠狭窄、肠套叠等，与足月儿相比，发生血小板减少、中性粒细胞减少、C反应蛋白轻度升高多见，通常不会导致小头畸形或颅内钙化。（2）远期：支气管肺发育不良、早产儿视网膜病、认知障碍等。三、新生儿CMV感染的实验室诊断方法新生儿CMV感染的实验室诊断方法有病毒分离、血清学检查、组织病理学检查、pp65抗原检测、病毒DNA定性和定量聚合酶链反应（polymerasechainreaction，PCR）等。无论是否有症状，只要患儿血、尿、唾液、脑脊液等体液或组织中分离出病毒，或者检测出病毒核酸或抗原，均可诊断为CMV感染。患儿出生3周内尿液、体液、血液或组织CMV病原检测阳性可诊断先天CMV感染。生后3周内尿液、体液、血液或组织中CMV病原检测结果阴性，出生3周后CMV病原阳性为后天获得性CMV感染，活动性感染者血液样本CMVDNA检测结果阳性。如果生后3周内病原学检测结果缺失，3周后尿液、体液、血液或组织样本中CMVDNA阳性，先天或后天感染均有可能。CMV实验室检测方法中传统细胞培养适合体液检测，如尿和唾液标本，但由于耗时长不适于快速诊断。免疫学方法敏感度和特异度低，可用于临床诊断，但通常需要PCR方法再次确诊。新生儿特别是VLBWI为免疫功能相对低下人群，感染CMV后所产生的抗体滴度低，通过检测IgG4倍升高或IgM阳性的血清学方法假阴性率超过30%，不推荐使用。PCR定量检测与抗原血症检测相比，标准化更好、样本稳定性更高、所需样本更少［34,35］，临床更倾向使用PCR定量检测诊断和监测免疫功能低下的CMV感染患者［36］。干血斑定性CMVPCR通常用于筛查新生儿先天感染。目前尚未确定新生儿活动性CMV感染相关的病毒载量临界值，通常超过1000拷贝数/ml提示病毒负荷相对高水平［37］。血浆或全血PCR阴性并不能排除CMV感染，特别是CMV感染造成的消化道疾病、肺炎或视网膜炎，组织切片、灌洗液和尿液等检测到CMV包涵体有助于诊断CMV侵袭性疾病，但漏诊率较高，可通过免疫组织化学染色提高CMV包涵体的识别度。PCR检测尿液CMV高度可靠，灵敏度100%，特异度99%，必要时可重复检测以提高阳性率。专家共识三应正确选择针对新生儿CMV感染的实验室病原检测方法。1.婴儿出生3周内尿液、唾液和（或）血液样本中CMVDNA阳性或快速病毒分离阳性提示先天感染；生后3周内病原学检测阴性者在3周后尿液、唾液和（或）血液CMVDNA阳性或快速病毒分离阳性提示后天获得感染。2.病毒分离是诊断CMV感染的金标准；定量PCR是适合新生儿CMV感染的快速有效的实验室检测方法；血清酶联免疫吸附法等免疫学方法敏感度低，不建议单独用于新生儿CMV感染诊断。3.血清标本CMV病毒分离检测或定量PCR检测结果阳性提示活动性CMV感染，但血清标本检测阴性不能除外CMV局部感染和潜伏感染；脑脊液、腹腔液、气管灌洗液等体液病毒DNA阳性（≥1000拷贝数/ml）提示脑、消化道、肺脏受累；PCR检测尿液CMVDNA高度敏感而特异，但尿液CMVDNA阳性提示CMV感染不能确定为病毒活动性感染状态还是潜伏感染状态。四、新生儿CMV感染抗病毒药物治疗指征目前多数研究支持对重度症状性先天CMV感染、原发免疫缺陷特别是严重联合免疫缺陷病（任何感染级别）患儿进行积极的抗病毒治疗。先天感染需要在出生1个月内开始治疗，严重感染者尽早开始治疗（如有脓毒症样综合征、肺炎、严重的难治性血小板减少、视网膜炎、结肠炎、小头畸形等表现）。抗病毒治疗可以改善听力和神经损伤，随机对照研究显示，中枢神经受累患儿接受6周更昔洛韦静脉输注治疗，患儿的神经和听力预后均得到不同程度的改善［38,39,40］。对于仅听力筛查未通过的先天感染患儿是否需要治疗还存在争议，尚缺乏随机对照研究证据［38］。孕妇用更昔洛韦预防和治疗宫内垂直传播的有效性及安全性尚不确定，目前不主张对胎儿宫内感染进行抗病毒治疗。国外虽有研究提示母亲应用或胎儿腹腔注射特异性高效价免疫球蛋白可能减轻胎儿宫内感染程度、改善预后，但结论尚不确定［41,42,43,44,45］。先天无症状性感染且通过听力筛查者和后天无症状性感染足月儿预后良好，不建议治疗。免疫缺陷患儿和部分生后CMV感染损伤严重的VLBWI可能死亡，重度感染表现为脓毒症样表现、呼吸暂停、中性粒细胞减少、血小板减少、肺炎、重型肝炎、NEC、出血性肠炎等，近期和远期预后差，对该部分VLBWI有治疗指征［29,30，32,33］。专家共识四新生儿CMV感染接受抗病毒药物治疗前需要进行严格的治疗指征评估。1.重度先天CMV症状性感染应积极治疗，非重度感染者需监测病毒负荷量和脏器损伤进展情况，损伤进行性加重考虑药物治疗。2.任何感染级别的原发免疫缺陷病患儿，无论先天还是后天获得CMV感染均应积极抗病毒治疗。3.建议重度生后获得CMV感染的VLBWI和超低出生体重儿积极治疗，非重度感染患儿需监测病毒负荷量和脏器损伤进展情况，损伤进行性加重考虑药物治疗。4.先天无症状性感染者不需治疗，但需监测病毒负荷量和脏器损伤进展情况，损伤进行性加重考虑药物治疗。5.宫内感染胎儿出生前不常规进行抗病毒药物治疗。五、新生儿CMV感染抗病毒药物治疗和评估先天CMV感染符合治疗指征特别是存在危及生命的感染患儿（脓毒症样表现、肺炎、心肌炎、严重肝炎、NEC、反复严重血小板减少、严重视网膜炎、严重神经受累、免疫缺陷基础疾病），应在出生1个月内开始治疗，为避免耐药发生，要足量治疗，严重患儿初始治疗尽量选择静脉制剂，原则上疗程不少于4~6周。静脉制剂更昔洛韦剂量6mg/（kg·次），12h给药1次，建议深静脉给药，经外周静脉给药时药物浓度不超过1g/L，避免药物外渗。口服制剂缬更昔洛韦剂量16mg/（kg·次），12h给药1次。口服缬更昔洛韦和静脉更昔洛韦生物利用度相近，骨髓抑制和肾功能受损时需要调整剂量或暂停用药，更昔洛韦静脉疗程不超过6周，可过渡到口服缬更昔洛韦，先天重症感染总疗程可持续6个月，需要监测病毒负荷量并根据病毒负荷量决定疗程。非危及生命的重症感染，耐受经口喂养、体重增长良好、症状轻不需要呼吸支持患儿，可在家口服缬更昔洛韦治疗。更昔洛韦耐药是由于CMV的UL97磷酸转移酶基因突变导致，而膦甲酸和西多福韦耐药是由于病毒UL54聚合酶基因突变导致，对病毒UL97基因和（或）UL54基因测序，可以检测出患儿体内CMV的耐药基因型［43］。25%~60%更昔洛韦使用者和20%缬更昔洛韦口服者出现粒细胞减少，两种药物使用中丙氨酸转氨酶>250U/L、血小板<50×109/L发生率约6%，停药后1周内基本缓解，缓解后可继续原剂量用药；如果不能恢复需要停药，恢复正常后可重新用药，两种药物肾毒性发生率均<1%，但肾衰竭时需要调整剂量。抗病毒治疗前及治疗中需要评估监测指标，分析病毒载量可评估疗效。治疗开始前1周进行全血或血清CMVDNA定量PCR、治疗中间隔1~2周进行全血或血清CMVDNA定量PCR检测。治疗中间隔1~2周评估1次药物不良反应，监测全血细胞计数、白细胞分类、血小板计数、凝血功能、肝肾功能等；另外需要进行视觉和听觉脑干诱发电位检查、眼科检查和必要的神经影像学检查，如颅脑超声、CT和（或）MRI，评估损伤程度和损伤进展情况［38,39,40］。专家共识五正确选择新生儿CMV感染药物治疗方案。1.符合治疗指征的患儿尽早接受足量治疗，病情严重者初始治疗尽量选择静脉制剂，病情稳定后改为口服药物序贯治疗。2.严重CMV感染或不能经口喂养患儿选择更昔洛韦静脉制剂，序贯治疗和病情相对稳定患儿可以口服缬更昔洛韦治疗。3.先天症状性CMV感染和严重CMV感染患儿口服缬更昔洛韦和静脉更昔洛韦总疗程不少于4~6周，免疫缺陷患儿疗程根据免疫功能情况需长期用药（疗程可至6个月）。4.治疗开始前和治疗中间隔1~2周进行血液CMVDNA定量PCR监测疗效；同时需监测脑干诱发电位、评估眼科情况和进行必要的影像学检查以评估病毒损伤进展情况。5.用药后间隔1~2周评估1次药物不良反应，检查包括全血细胞计数、白细胞分类、血小板计数、凝血功能、肝功能和肾功能等，药物使用中丙氨酸转移酶>250U/L、中性粒细胞绝对值<0.5×109/L、血小板<50×109/L需要停药1周，缓解后可继续原剂量用药，如果不能恢复需要停药。六、含CMV母乳的处理建议乳汁冷冻处理可使其中大部分CMV灭活，但研究显示，乳汁-20℃冷冻18h~3d不足以彻底清除病毒，-20˚C冻存24h仍有13%的母乳检出CMV，持续冻存3d仍有7%的母乳检出CMV。母乳经低温巴氏杀菌（62.5˚C持续30min）和高温短时巴氏杀菌（72˚C持续5min）后可灭活CMV。功率大于750W微波30s也可清除病毒。因此VLBWI母乳喂养时，建议对CMV携带母亲的母乳常规检测，针对有病毒、拷贝数大于1000拷贝/ml的母乳进行不少于3d的冷冻消毒或短时巴氏消毒，以减少感染机会；免疫缺陷患儿接受带病毒母乳前建议使用巴氏消毒处理后再食用；健康足月儿母乳中存在病毒对新生儿影响小，不建议常规进行母乳CMV检测［46,47,48,49］。专家共识六积极提倡新鲜亲母母乳喂养，进行适当母乳处理以减少新生儿经母乳感染CMV。1.正常足月儿母乳不需常规监测病毒拷贝数；免疫缺陷患儿和VLBWI接受母乳喂养时，可监测母乳中病毒拷贝数。2.早产儿喂养首选新鲜亲母母乳，免疫缺陷患儿和VLBWI喂养的母乳中病毒阳性但拷贝数小于1000拷贝/ml，建议冷冻至少24h，大于1000拷贝/ml者不少于72h冷冻或高温短时巴氏杀菌（72˚C持续5min）处理。七、远期随访复查部分先天CMV感染患儿出生时听力损伤不明显，而在生后2年内损伤持续进展，因此生后2年是CMV相关听力损伤的高危期和语言发展的关键时期［18，23，27］。新生儿先天CMV感染和VLBWI新生儿期感染者应在出生后前2年接受多次听力复查（42d-3个月-6个月-1岁-1岁半-2岁），以便及早发现听力损伤，及时予以干预。神经系统受累是先天症状性CMV感染患儿中最多见的，新生儿CMV感染后在1岁、2岁和5岁时接受神经发育评估非常必要［18，27］。由于先天CMV感染患儿存在视力损伤可能，出生时即有眼部相关临床表现的患儿每年还应至少接受1次眼科检查［18,19,20,21］。专家共识七应重视新生儿CMV感染的长期随访。1.建议先天CMV感染和VLBWI新生儿期感染者，在出生后前2年内接受多次听力复查（42d-3个月-6个月-1岁-1岁半-2岁）。2.建议先天CMV感染和VLBWI新生儿期感染者，在1岁、2岁和学龄期前后接受神经发育评估。3.建议先天CMV感染和VLBWI新生儿期感染者，在婴幼儿期每年至少接受1次眼科检查。新生儿巨细胞病毒感染管理专家共识[J].中华新生儿科杂志,2021,36(6):1-7.DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2021.06.001.参考文献：略。

人类的终极理想是什么巨额财富？绝世容颜？位高权重？健康长寿？名垂千古？不同的人有不同的答案。人是一种很复杂的社会生物，其理想是多维度和多元化的，但病毒则属于比较原始（但很强大）的微生物。它们的生活方式比较简单：侵入宿主细胞→复制（复制/复制-转录→翻译）→侵入宿主细胞→复制（复制/复制-转录→翻译）→......循环往复。当然了，有时候病毒也会处于休眠状态。因此，对于生活方式如此简单的病毒而言，其终极理想就是希望可以永远不停地去感染尽可能多的新的宿主细胞，根本停不下来更好！那么是不是说历史上那些令人闻风丧胆、致死性极强的病毒就能更接近病毒的终极理想（即：永远不停地去感染宿主细胞）呢？答案恰恰相反，原因如下：致死性越强的病毒越容易引起人类的警惕，人类越会投入更大的人力物力去防控它们；如果病毒的致死性很强，那么被感染宿主的生存期就越短，越不容易把病毒传染给新的宿主，导致传染链条易于中断。比如历史上曾大杀四方的天花病毒在人类的全力围剿下，目前在自然界已经销声匿迹了。反之，那个只会让你咳嗽、流鼻涕、打喷嚏的鼻病毒在人群中携带率却比较高，可以轻松而舒适地繁衍后代。在病毒界，有一种病毒，在我国成人中的感染率竟然高达86-96%，婴幼儿感染率达60-80%（无数其它的病毒流下了羡慕的口水）。对于正常健康人群，被它感染后几乎温柔得不致病（人家鼻病毒好歹还经常导致感冒的症状嘛），而它通常只是默默地生存在宿主细胞里，但对于那些免疫缺陷的人群，它却会变身为狠毒的致命杀手。它，就是大名鼎鼎的巨细胞病毒！病毒档案巨细胞病毒：又名人类疱疹病毒Ⅴ型，和EB病毒、水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒等是亲戚。人们被它感染时大多数发生在婴幼儿时期，因为绝大多数被感染者并不会有症状，所以常常自己不知道，而且这个病毒有个比较奇特的技能：可以“变身”（即：可以处于潜伏状态或活化状态，而且一定条件下还可以互相转化）。巨细胞病毒可以感染人类的多种细胞。人类一旦被它感染后，它可以终生潜伏在人体，通过人体唾液和尿液可能会间断地长时间排出少量病毒。感染分类从感染的时间上分类：●如果感染发生在生后14天内，就属于先天性感染（可能导致胎儿畸形）；● 生后3-12周发生的感染，属于围产期感染；● 生后12周发生的感染，属于生后感染。从临床表现上分类：● 如果巨细胞病毒感染导致了疾病的发生，就属于症状性感染（如果病变累及至少2个器官则属于全身性感染）；● 如果虽有感染，但却没有感染导致的疾病，则属于无症状感染。注：症状性感染多发生在免疫系统发育不完善的新生儿或小婴儿或免疫缺陷者身上，而健康人绝大部分都是无症状感染。症状表现巨细胞病毒感染后可能会有哪些表现？● 先天性感染：黄疸（直接胆红素升高为主）、血小板减少、中枢神经系统疾病（小头畸形、脑积水、感音性耳聋、惊厥、视网膜脉络膜炎等），尤其要注意感音性耳聋可能是晚发性或表现为进行性加重。● 单核细胞增多症样综合征：类似于传染性单核细胞增多症的表现（毕竟巨细胞病毒和EB病毒是亲戚嘛）。主要表现是发热及外周血异型淋巴细胞增多，但不同的是淋巴结肿大和咽峡渗出很少见，肝脾大较为少见。● 巨细胞病毒肝炎、巨细胞病毒肺炎：肝炎主要表现为肝酶高，可以伴或不伴黄疸。轻症的肝炎一般可以自愈。肺炎多无发热，主要以咳嗽、气促为主，肺部影像学检查表现为弥漫性肺间质病变。● 输血后综合征：多见于新生儿输血（血中有巨细胞病毒）后，表现为发热、黄疸、溶血性贫血及血小板减少，如果发生在高危的早产儿或极低体重儿，可能会导致休克、呼吸衰竭或死亡。● 免疫抑制者或移植者发生的巨细胞病毒感染，可能会是全身性的严重感染，包括血小板减少、重症肺炎、发热、黄疸、肝功能衰竭、肾炎、重症胃肠炎、脑膜脑炎、脊髓炎、多发性神经根炎，导致的死亡率很高。高危人群哪些人感染巨细胞病毒后会比较危险？  ●其母亲在孕期发生感染或出现感染再活化而分娩产下的新生儿；●极低体重儿（体重低于1500g）或高危早产儿（尤其是胎龄小于30周）；●艾滋病患儿；●接受骨髓或干细胞或器官移植者；●接受大剂量或长期的免疫抑制剂（包括激素）治疗者；●其它免疫抑制者（包括肿瘤患儿或原发性/继发性免疫缺陷的患儿）。病毒追踪对于正在备孕或其他高危人群，怎么检查有没有感染巨细胞病毒？●病毒培养：技术难度高，一般医院无法进行。●显微镜找巨细胞病毒包涵体：技术要求较高，敏感性较低●巨细胞病毒抗原（pp65、IEA、EA）：不太普遍，一般医院很少做。●巨细胞病毒DNA：选用正确的标本非常重要。血浆或血清的巨细胞病毒DNA检测如果是阳性提示巨细胞病毒的活化感染，而全血的巨细胞病毒DNA检测如果是阳性，只能提示存在感染，但既可能是无害的潜伏感染，也可能是可能需要治疗的活化感染。●巨细胞病毒抗体：如果是测IgG：复查抗体由阴性转阳或者复查抗体至少4倍升高才提示活动性感染。如果是测IgM：IgM阳性且IgG阴性或IgG低亲和力亚型阳性，才提示为原发感染。注：对于新生儿，因为母体IgG可以通过胎盘而IgM不能通过胎盘。所以IgM阳性有诊断意义，而IgG阳性则缺乏诊断价值。对于免疫缺陷患者，因其免疫功能异常，抗体检测可能不太适用。诊断巨细胞病毒感染性疾病需要两点：巨细胞病毒活化感染的检测证据+巨细胞病毒相关疾病的临床表现，二者缺一不可。治疗策略绝大部分的巨细胞病毒感染属于无症状感染，一般不需要治疗；而上面谈到的高危人群一旦感染巨细胞病毒就比较危险，需要及时治疗或预防性治疗。如果需要治疗，现常用的方法有：●静脉使用更昔洛韦（更昔洛韦有导致骨髓抑制及肝肾功能损害的副作用哦~）；●口服缬更昔洛韦（价格很贵啊）；●因为少数巨细胞病毒可能存在对更昔洛韦耐药的情况，必要时需要使用磷甲酸或其它抗病毒药物。另外在治疗的过程中需要动态检测巨细胞病毒载量的变化。防控手段有预防巨细胞病毒感染的疫苗吗？目前暂时没有。怎么预防巨细胞病毒感染？● 正常健康人（包括足月健康婴儿）一般无需预防（因为绝大部分都属于无症状感染），也预防不了（因为人群得感染率实在是太高了）。●对于高危早产儿和极低体重儿，如果其母亲的乳汁含有巨细胞病毒，可以采取：-15℃以下冻存至少24h后→室温融解+短时巴斯德灭菌法(62～72℃5秒)即可灭活母乳中的巨细胞病毒。对于其它的无免疫缺陷的患儿，哪怕母亲已患有巨细胞病毒感染疾病（母乳中有巨细胞病毒），也可以继续母乳喂养。●对于移植患者，因为巨细胞病毒感染非常致命，应给予更昔洛韦等抗病毒药物进行预防，必要时需要加用巨细胞病毒免疫球蛋白。巨细胞病毒，对于绝大部分正常人（包括足月健康婴儿）都非常温柔，绝对是一副人畜无害的白莲花模样，所以它得以在大部分人类的身体里非常舒服的繁衍生息，实现了作为一个病毒的终极理想；而人们也无需对它忧心忡忡，更不要去过度治疗。可一旦遇到免疫发育不完善或免疫抑制者，尤其是免疫缺陷者，它就会变身为可怕的杀人恶魔，那时人们就应该对其高度重视，强硬镇压。我们应该秉承科学的精神，在不该理会的情况下不要杞人忧天、盲目过度治疗；对该重视的一定要严阵以待，将恶魔扼杀于萌芽之中。

巨细胞病毒感染在我国极为广泛，婴幼儿期巨细胞病毒抗体阳性率为60%~80%，一旦感染，将持续终身。因此我们整理了关于巨细胞病毒感染的9个常见问题，也希望大家积极留言讨论。Q1巨细胞病毒感染的母亲，应该继续坚持母乳喂养吗？1.对于足月儿，无论母亲乳汁是否含巨细胞病毒、患儿是否已经感染巨细胞病毒，均提倡母乳喂养。已感染巨细胞病毒的足月儿可继续母乳喂养，无需处理。这是因为在妊娠后期CMV特异性抗体可经胎盘输送给胎儿，足月儿可以获得相应的保护性抗体，发生获得性CMV感染可能性小，即使感染了，也极少引起脏器损伤。2.早产儿经母乳感染巨细胞病毒的风险最高，与摄入经处理过的母乳相比，摄入未经处理的母乳感染率高。早产儿和低出生体重儿需处理带巨细胞病毒的母乳。这是因为早产儿尤其极低、超低出生体质量儿缺乏通过胎盘获得的母体抗体，且免疫功能发育不成熟，会经乳汁传播而发生获得性CMV感染。（1）需要处理的对象：＜32周胎龄的早产儿或出生体重＜1500g的新生儿建议通过冷冻+巴氏消毒处理；（2）处理方法：＜-15℃以下冻存至少24小时后室温溶解，可明显降低病毒滴度，再加短时巴氏消毒（62~72℃5秒）可消除病毒感染性。Q2巨细胞病毒感染的相关疾病有哪些？1.症状性感染病变累及2个或2个以上器官系统时称全身性感染，多见于先天感染和免疫缺陷者；或病变主要集中于某一器官或系统。儿童巨细胞病毒感染性疾病主要包括：先天性巨细胞病毒感染、巨细胞病毒肺炎、巨细胞病毒肝炎、脓毒症样综合征、输血后综合征、坏死性小肠结肠炎、单核细胞增多样综合征（类传染性单核细胞增多症）、免疫抑制儿童的症状性感染。2.无症状性感染有CMV感染证据但无症状和体征，或有病变脏器体征和（或）功能异常。后者又称亚临床感染。需要注意的是，绝大多数儿童CMV感染表现为无症状性感染。Q3巨细胞病毒感染如何诊断？[2,3]1.巨细胞病毒具有潜伏-活动的感染特性，感染后持续终生；2.唾液腺和肾脏是最主要的排毒部位，无论有无症状，原发感染者可持续从唾液、尿液等体液中排毒数年；3.3周内检测唾液和尿液巨细胞病毒DNA是目前诊断先天性巨细胞病毒感染的最佳方法，与新生儿症状程度存在相关性。对于产后早期巨细胞病毒感染的检测，尿液检查的敏感性高于唾液检查；4.病毒自尿液的排出存在波动性，对于假阴性结果，可连续留取3天晨尿用于检查；5.病毒分离是诊断活动性巨细胞病毒感染的「金标准」。Q4巨细胞病毒是怎么传播的？1.围生期接触母乳或宫颈阴道分泌物；2.通过亲吻和共享食物、饮料或餐具，交换唾液在家庭成员中传播；3.在儿童保育机构中与年幼儿童接触；通过输血或器官移植传播。Q5如何预防巨细胞病毒感染？[4]1.个人卫生预防措施避免亲吻较小幼儿和儿童的口唇或口唇附近区域；给患儿擦拭鼻部、口水和更换尿布时，使用手套或者事后仔细洗手；不与较小幼儿或年幼儿童共用餐具、饮具、饮料或食物；2.对有风险患者（如，早产儿和免疫功能受损儿童）使用CMV血清学阴性或去除白细胞的血液制品。3.对于早产儿，将母乳通过冰冻/解冻或巴氏消毒法处理后可能减少传播。4.对于器官移植患者，给予静脉用免疫球蛋白（IVIG）或CMV超免疫球蛋白联合抗病毒药物治疗可降低CMV感染风险。Q6儿童巨细胞病毒感染的抗病毒治疗指征有哪些？1.无需治疗免疫正常个体的无症状或轻度症状性HCMV感染。2.需要治疗(1)有明显HCMV性疾病，如间质性肺炎、黄疸型肝炎或淤胆型肝炎、视网膜脉络膜炎(可累及黄斑而致盲)和脑炎，尤其是免疫抑制个体如艾滋病患者；(2)移植后预防性用药；(3)有中枢神经系统损伤的先天性HCMV感染患儿，以防听力损害、恶化。Q6儿童巨细胞病毒感染的抗病毒治疗指征有哪些？[2]1.无需治疗免疫正常个体的无症状或轻度症状性HCMV感染。2.需要治疗(1)有明显HCMV性疾病，如间质性肺炎、黄疸型肝炎或淤胆型肝炎、视网膜脉络膜炎(可累及黄斑而致盲)和脑炎，尤其是免疫抑制个体如艾滋病患者；(2)移植后预防性用药；(3)有中枢神经系统损伤的先天性HCMV感染患儿，以防听力损害、恶化。Q7抗病毒药物治疗期间需要关注哪些不良反应？[5]中性粒细胞减少、肝脏毒性、肾毒性、静脉导管事件、血小板减少。Q8抗病毒药物治疗期间的不良反应监测有哪些？[5]血常规：前6周每周监测1次，如果保持稳定，随后在整个疗程期间每2~4周监测1次。肝功：初始每周监测1次，稳定后每月监测1次。肾功：初始每周监测1次，稳定后每3个月监测1次。Q9先天性巨细胞病毒感染的远期后遗症及长期随访注意事项有哪些？先天性CMV感染的长期后遗症包括听力损失、癫痫发作、智力障碍、小头畸形、斜视、牙病和脑性瘫痪等。对所有先天性CMV感染患儿（包括出生时有症状和没有症状的患儿），应从整个儿童期随访进入成年期，以监测CMV感染的长期影响。1.听力评估：3岁前每3~6个月1次，3岁后每年评估1次，至少到18岁。如果发现听力损失，评估应持续进入成年期，以监测听力损失的进展情况。2.中枢神经系统后遗症：对于存在智力障碍、脑性瘫痪和癫痫发作的患儿，需为患者提供特殊教育，语言、职业和/或躯体训练。对于存在严重痉挛的儿童，需要矫形外科和物理康复科会诊，确定是否需要服药缓解痉挛、助行器、矫形器或矫形外科手术。3.眼病：脉络膜视网膜炎、视网膜病变、视神经萎缩和斜视需要专业的治疗。对于有症状的先天性CMV感染的新生儿，推荐在1岁前重复进行眼科评估，之后每年1次。4.肝病：先天性CMV感染所致慢性肝炎并不常见。肝功能检查结果异常一般在出生后数周内缓解。肝肿大一般在3个月内缓解。对于存在持续性肝功能障碍或持续性直接高胆红素血症的先天性CMV感染，应评估患儿的胆道闭锁或α1-抗胰蛋白酶缺乏症。5.牙病：先天性CMV感染会引起牙釉质发育不全和钙化不全，主要影响乳牙列。定期牙科检查也是长期随访的重要内容。

1. 无需治疗 免疫正常个体的无症状或轻度症状性 HCMV 感染。 2. 需要治疗 (1) 有明显 HCMV 性疾病，如间质性肺炎、黄疸型肝炎或淤胆型肝炎、视网膜脉络膜炎 (可累及黄斑而致盲) 和脑炎，尤其是免疫抑制个体如艾滋病患者； (2) 移植后预防性用药； (3) 有中枢神经系统损伤的先天性 HCMV 感染患儿，以防听力损害、恶化。

1. 个人卫生预防措施 避免亲吻较小幼儿和儿童的口唇或口唇附近区域；给患儿擦拭鼻部、口水和更换尿布时，使用手套或者事后仔细洗手；不与较小幼儿或年幼儿童共用餐具、饮具、饮料或食物； 2. 对有风险患者 (如，早产儿和免疫功能受损儿童) 使用 CMV 血清学阴性或去除白细胞的血液制品。 3. 对于早产儿，将母乳通过冰冻/解冻或巴氏消毒法处理后可能减少传播。 4. 对于器官移植患者，给予静脉用免疫球蛋白 (IVIG) 或 CMV 超免疫球蛋白联合抗病毒药物治疗可降低 CMV 感染风险。

1. 巨细胞病毒具有潜伏-活动的感染特性，感染后持续终生； 2. 唾液腺和肾脏是最主要的排毒部位，无论有无症状，原发感染者可持续从唾液、尿液等体液中排毒数年； 3. 3 周内检测唾液和尿液巨细胞病毒DNA 是目前诊断先天性巨细胞病毒感染的最佳方法，与新生儿症状程度存在相关性。对于产后早期巨细胞病毒感染的检测，尿液检查的敏感性高于唾液检查； 4. 病毒自尿液的排出存在波动性，对于假阴性结果，可连续留取 3 天晨尿用于检查。 5. 病毒分离是诊断活动性巨细胞病毒感染的「金标准」。

一、先天性巨细胞病毒感染的流行病学先天性CMV感染在全球都发生，发达国家的患病率为0.6%。先天性CMV感染(不一定是先天性CMV疾病)率与育龄期女性CMV血清阳性率成比例。在CMV血清阳性率高的地区(80%-100%)，先天性CMV感染率为1%-5%，而在CMV血清阳性率相对较低的地区(40%-70%)，先天性CMV感染率为0.4%-2%。二、妊娠期母亲CMV感染的感染途径及高危因素1、妊娠期母亲CMV感染的途径常见是由密切接触年幼儿童，尤其是上日托中心的儿童所致。原发性母亲感染与复发性感染相比，前者CMV垂直传播给胎儿的风险远远更高(32% vs 1.4%)。CMV垂直传播给胎儿的几率似乎随孕龄的增加而增加。2、其他可影响妊娠期CMV感染传播的因素包括母亲年龄和产次(较年轻初孕妇风险较高)。3、与母亲复发性CMV感染导致的感染婴儿相比，母亲原发性感染导致的感染婴儿更可能在出生时存在症状，且更可能存在远期后遗症。然而，这两组患者的听力损失风险似乎相近。4、当感染发生在妊娠较早期，尤其是早期妊娠时，后遗症似乎更严重。然而，症状性先天性CMV感染可能由妊娠期任何时间点的母亲感染所致。一项研究纳入了238例妊娠期原发性CMV感染女性，发现当母亲感染发生在早期妊娠时，胎儿症状性感染的发生率是14%(72例中发生了10例)，而相比之下，当母亲感染发生在妊娠较晚期时，症状性胎儿感染率是0(共54例)，但妊娠较晚期的病毒传播率更高。三、先天性巨细胞病毒感染的表现1、宫内表现 ：胎儿在子宫内的感染可能无症状，也可能表现为先天性CMV疾病。先天性CMV感染的诊断和治疗通常在胎儿仍在子宫内时就开始。2、以下超声表现能够提示但不能诊断胎儿CMV感染：脑室周围钙化、脑室扩张、小头畸形、胎儿肠管回声增强(有时这是先天性宫内CMV感染的首发征象和疾病的标志)、胎儿生长受限、肝脾肿大、多小脑回、小脑发育不全、脑室周围或者邻近枕角或颞角存在假囊肿、脑室周围强回声、小脑延髓池增大、羊水异常(羊水过少或羊水过多)、腹水和/或胸腔积液、肝脏钙化、胎儿水肿、胎儿死亡、胎盘增大。3、有症状新生儿的临床表现： 大约10%的先天性CMV感染新生儿在出生时有症状。有症状新生儿的临床表现与其他先天性感染新生儿的表现类似：瘀点(54%-76%)、出生时黄疸(38%-67%)、肝脾肿大(39%-60%)、小于胎龄儿(39%-50%)、小头畸形(36%-53%)、感音神经性耳聋SNHL(出生时发生率34%)、嗜睡和/或肌张力过低(27%)、吮吸无力(19%)、脉络膜视网膜炎(11%-14%)、癫痫发作(4%-11%)、溶血性贫血(11%)、肺炎(8%)四、妊娠女性减低先天性巨细胞病毒感染的行为干预措施1、整个妊娠期坚持良好的个人卫生习惯，尤其是在接触尿布或口鼻分泌物后使用肥皂和水洗手(特别是接触日托儿童后)，仔细清洗至少15-20秒。2、避免亲吻6岁以下孩子的嘴或脸颊，可亲吻头部或者给他们一个拥抱。3、不要与幼儿分享食物、饮料或口腔用具(如叉、勺、牙刷、安抚奶嘴)。4、清洁玩具、桌面以及儿童尿液或唾液可能接触的其他表面。

婴儿巨细胞CMV感染后的病毒血症持续时间长，因CMV是弱致病因子，对免疫功能正常个体并不具有明显致病性，绝大多数表现为无症状性感染，因此对无症状性感染的患者应及时按正常程序接种。 对于有免疫缺陷的胎儿和新生儿，则易引起有症状性CMV感染，也是导致艾滋病和器官、骨髓移植患者疾病加重和增加病死率的重要病因之一。目前常因CMV感染而推迟患者疫苗接种，增加了疫苗可预防传染病的感染机会。有研究发现，CMV感染期间接种百白破、B型流感嗜血杆菌（Hib）和麻疹疫苗，并没有降低疫苗免疫效果。 接种建议 可以接种　CMV感染无临床症状者；有后遗症但无CMV复制者。 暂缓接种　CMV感染有临床症状；有后遗症者且有CMV复制者。