血友病

一、概述遗传性血色病(HHC，HH)，又称血色病HC)，属于常见的慢性铁负荷过多疾病，是常染色体隐性遗传疾病。由于肠道铁吸收不适当增加，铁代谢紊乱，导致过多的铁储存于肝、心和胰等实质性器官的细胞中，导致组织器官退行性变和弥漫性纤维化、代谢和功能失常。主要临床特点为皮肤色素沉着、肝硬化、继发性糖尿病。二、临床表现遗传性血色病（HH）是由体内铁在肝、心脏和胰等实质性细胞中沉积的先天性代谢障碍性疾病，可导致组织器官退行性变和弥漫性纤维化、代谢和功能失常。主要临床表现为90%以上出现肝肿大，30%～50%病人转氨酶轻度升，HHC的长期肝硬化患者中14%(10%～30%)发生癌变，高于任何类型的肝硬化；90%～100%的病人有皮肤色素沉着，呈特征性的金属颜色或石板灰色；50%～80%的患者出现继发性糖尿病；约10%的年轻患者，尤其是青少年血色病患者出现血性心力衰竭等多器官病变；在50岁以后，有25%～50%的患者发生关节病变。以皮肤色素沉着（青铜色）、肝功能受损和糖尿病为"三联征"。大部分患者自觉虚弱无力，常出现肝大、关节疼痛或炎症，可能伴有心律失常、心力衰竭等心脏疾病。晚期可出现肝功能减退和门静脉高压，重症患者可有上消化道出血及肝性脑病。三、发病机制和基因分型正常生理情况下，经肠道摄入的铁储存于肠上皮细胞中，与铁转运蛋白1(FPN1）结合被输送至血液循环，血液中的铁再与转铁蛋白（Tf）结合至转铁蛋白受体（TfR)被细胞内吞。由血色病基因（HFE)基因编码的HFE蛋白，通过与转铁蛋白受体相互作用或影响HAMP基因编码的铁调素蛋白来调节细胞摄入铁。任何影响铁调素蛋白产生或功能的基因突变，均可导致肠上皮细胞内的铁过量积聚。遗传性血色病分为1~4型，每种分型对应着不同的致病基因：HFE、HJV、HAMP、TFR2及FPNI。  1型  HFE  6p21.3 常染色体隐性遗传,hepcidin表达下降2A型 HJV   1q21 常染色体隐性遗传,hepcidin活性下降2B型 HAMP 19q13常染色体隐性遗传,hepcidin缺少3型  TFR2   7q22 常染色体隐性遗传,铁感应障碍4型  FPNI   2q32 常染色体隐性显传,hepcidin抵抗1.血色病基因突变 主要导致遗传性血色病发病的基因是HFE（，位于第6号染色体短臂，编码由343个氨基酸残基组成的HFE蛋白。HFE蛋白主要分布于人体十二指肠隐窝细胞中，通过与转铁蛋白受体结合形成复合物，降低细胞对含铁转运蛋白的摄取功能。HFE基因的突变位点超过40个，最常见的是C282Y和H63D。C282Y为282位氨基酸位点由酪氨酸变为半胱氨酸，使HFE蛋白双硫键断裂，影响其与转铁蛋白受体的结合，造成肠道对铁的过度吸收；另一突变位点H63D为第63个氨基酸位点组氨酸被天冬氨酸取代。60%~90％的血色病表现为C282Y纯和突变（C282Y/C282Y)，3%~5％表现为C282Y/H63D杂合子，H63D纯合子出现遗传性血色病的风险最低。C282Y纯合子突变者，是否发生铁沉积，还与环境等因素相关，如年龄、饮酒和肝病毒感染等。2.血幼素和血调素基因突变 血幼素基因HJV和血调素基因HAMP突变导致的血色病，分别属于2型青少年型的A和B型。HJV和HMAP基因编码的蛋白作用于骨形态发生蛋白（BMP）受体，激活BMP/SMAD通路，促进转铁蛋白生成。该类型血色病多在青少年期发病，临床症状进行快，且较为严重，患者可早期死于心脏并发疾病。3.转铁蛋白受体2基因突变3型血色病起于7q22的TFR2突变。转铁蛋白受体2是一种跨膜糖蛋白，主要表达于肝细胞，协助细胞摄取与转铁蛋白结合的铁。其突变会影响HFE与它的结合，从而影响铁摄取。4.铁转运基因突变此型是常染色体显性遗传模式，铁转运蛋白主要表达于十二指肠和巨噬细胞，FPN突变有2种分型，当其发生错义突变，导致铁储存在巨噬细胞，形成缺铁所致的轻度贫血，称血色病4a型；当其发生功能获得型突变，特点是肠道吸收铁增加，导致实质细胞铁沉积，称血色病4b型。四、诊断有典型的临床三联征（皮肤色素沉着、肝功能受损、糖尿病）表现，结合影像学检查（CT、MRI）发现肝密度增大、肝组织染色铁过多，可提示本病的诊断。空腹转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白检测可帮助确诊，两者对遗传性血色病的阴性预测值（特异性）可达97%。基因检测有多种方法：基因分型、基因测序、反转录定量聚合酶链反应（qPCR)、比较基因组杂交（CGH）和多重连接探针扩增（MLPA）技术等。五、风险评估与预防由于铁负荷过多需经过很长时间才可能影响器官功能，大多数患者40~60岁才开始出现症状，所以，早期的风险评估与预防成为防止铁沉积导致的器官损伤和功能衰竭的关键。对于遗传性血色病患者的一级成人亲属或无症状的个体，第一步仍然推荐检测空腹转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白浓度，对于检测结果为阳性的个体，才推荐基因检测作为进一步的鉴别和治疗指导。对于危险个体及遗传性血色病患者，在饮食上应注意预防和调整，多摄取蔬菜、水果、豆类、谷物、鱼类里的营养成分；禁酒或少量饮酒；忌补充富含铁离子、辛辣刺激、含铁维生素丰富的食物。   根据《今日遗传咨询》内容编辑

获得性血友病（AcquiredHemophilia,AH）为自身免疫性获得性出血性疾病，见于既往无出血史、无阳性家族史的非先天性血友病患者。患者体内自发性产生中和或灭活FVIII/FIX活性的自身免疫性抗体。获得性血友病A(AHA)是最常见的一种类型，由于患者体内产生了抗FVIII抗体而发病。可见于任何年龄段，以老年人为主，男女比例相似，80%患者>65岁，约8.4%为妊娠或产后女性。约50%为特发性，常见基础疾病有自身免疫性疾病、肿瘤、妊娠、皮肤病和感染。常见皮下和肌肉出血，约60%出血事件严重，出血是最主要的死亡原因。急性或近期出血伴不能解释的单纯APTT延长要考虑到AH的可能，治疗原则为止血+清除抑制物。

2023年4月17日是第35个“世界血友病日”,活动主题是“人人可及：预防出血”，旨在提高全社会对血友病的关注和支持，科学防治出血，优化防治策略，提高规范诊疗能力和照护管理水平，促进人人享有治疗的机会。

我院血液科连续确诊几例血友病的孩子：10岁的男孩因为头部外伤，外院检查发现凝血功能异常，我院血液科进一步检查，提示凝血因子Ⅷ4.6%，确诊甲型血友病（中间型）；11岁男孩，因为反复鼻出血，我院检查发现凝血功能异常，血液科进一步检查，提示凝血因子Ⅺ0.4%，确诊丙型血友病（重型）。孩子在生活学习中，出现鼻出血、外伤出血、身上淤青很常见，但怎样排除孩子是否有凝血功能异常，有血友病可能呢？爸妈们先学习以下相关科普知识：凝血功能：人体凝血机制是一个复杂的过程，任何一个凝血因子的减少或缺乏，都可能引起凝血功能异常，导致皮肤、黏膜、关节等容易出血不止。血友病概念：血友病是一种X染色体连锁(甲型、乙型血友病)或者常染色体隐性遗传（丙型血友病）性出血性疾病，分别是凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ和凝血因子Ⅺ缺乏或减少，引起凝血功能异常。由于原先血友病的治疗需要定期输血（输血目的是补充凝血因子），以血为友，故名“血友病”。血友病遗传方式：甲型、乙型血友病遗传模式见图：血友病的临床表现：以自发性、轻微外伤后出血难止住或创伤、手术后严重出血多见。出血部位常见于：血友病治疗方法：血液科医师建议：预防治疗是儿童血友病首选治疗方案，预防肌肉关节出血，避免关节畸形，预防皮肤黏膜、内脏出血风险。如果你家孩子有反复皮肤、粘膜，肌肉或关节出血表现，需要血液科就诊，完善血常规、凝血功能检查；若发现存在凝血功能明显异常，需要进一步完善凝血因子、血友病相关基因检查，对孩子病情的准确判断、正规治疗、有效预防都是非常关键。

2022年4月17日是世界血友病日，今年世界血友病日的主题是：汇聚力量，筑梦未来。血友病是遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，血友病患者在其一生中，哪怕是轻微损伤或碰撞后也可能发生长时间的出血，严重影响患者的生活质量，如果是重要器官的出血甚至可能引起患者死亡。西安市中医医院针灸推拿康复科安军明主任医师介绍到，血友病患者常见的症状是出血：（一）皮肤、黏膜出血：由于皮肤、口腔、牙龈、鼻腔易于受伤，故为出血的好发部位，表现为出血部位皮肤淤青、肿胀。（二）关节出血：膝关节是最常见出血部位，其次为踝、髋、肘、肩关节，关节最初表现为红肿热痛，功能障碍，局部波动感，后期会出现关节僵硬、畸形、功能丧失。（三）肌肉出血：肌肉创伤后，会出现肿痛、活动受限，如前臂肌肉出血可引起手挛缩，小腿肌肉可引起跟腱短缩，腰肌出血可引起肌肉痉挛，下腹部的疼痛。（四）创伤或手术后止血困难：撞击、磕碰或拔牙、扁桃体摘除、肌肉注射等均可引起严重的出血，止血困难。（五）血尿、血便：不明原因的尿血、大便带血。（六）颅内出血：头部创伤后或突发头痛、呕吐、意识不清、肢体活动不能、瞳孔缩小等应警惕颅内出血。安军明主任医师指出，血友病患者日常生活中应养成良好的生活习惯，减少和避免创伤性出血。保持生活规律，保证充足的睡眠，不熬夜，避免过度疲劳。注意保暖，避风寒。随时注意观察大小便的颜色，皮肤、关节有无淤青、肿胀。平常多吃含富含维生素C的蔬果，避免吃鱼、骨头等粗糙、坚硬的食物，以免刺破消化道黏膜，引起出血。不暴饮暴食，不吃辛辣、刺激性强的食物。可骑自行车、散步锻炼，避免攀爬、跳跃、踢球、长跑等剧烈运动。用柔软棉球刷牙，以免损坏牙龈，造成出血。避免服用阿司匹林等易引起出血的药物。最后，安军明主任医师特别强调指出，由于针灸可能引起血友病患者严重的出血，导致止血困难，所以血友病患者禁忌针灸治疗。稿件来源：针灸推拿康复科 赵婉妮稿件审核：针灸推拿康复科安军明

根据血友病管理指南推荐，在科学的管理下，血友病儿童在相应年龄都需要完成跟其他孩子一样的疫苗接种。近期，我国正在推进3-11岁儿童新冠疫苗接种工作。每一位血友病儿童家长希望积极响应疫苗接种号召，但由于孩子患有血友病，所以也存在许多的担心和疑虑——孩子由于疾病是否存在新冠疫苗接种禁忌？如果要完成新冠疫苗接种需要注意什么？ 第一个问题：血友病是否为新冠疫苗接种禁忌？ 2021年9月发表于中华实用儿科杂志的《儿童新型冠状病毒疫苗接种专家共识》[1]及《儿童新型冠状病毒疫苗预防接种20问》[2]指出： 儿童禁忌接种对象为：（1）对新冠病毒疫苗所含相关成分有过敏反应者。（2）既往发生过疫苗严重过敏反应者（如急性过敏反应、血管性水肿、呼吸困难等）。（3）曾接种新冠病毒疫苗发生不良反应者（不包括低热、局部肿痛等一般反应）。 儿童暂缓接种对象为：(1)各种疾病的急性期，慢性疾病的活动期。急性病康复后，慢性病稳定3个月后可考虑接种。(2)部分免疫抑制药物（包括免疫相关的生物制剂）使用期。①大剂量糖皮质激素［泼尼松≥20mg/ｄ或 ＞2mg/(kg·d）］治疗结束后１个月；②利妥昔单抗治疗的患者，末次剂量5个月内或B细胞数量恢复正常前。（3）白血病化疗患者化疗结束6个月内。(4)造血干细胞移植患者。移植后１年内暂缓接种，１年后须检测免疫功能正常后才可接种。 可见，当前血友病并非儿童新冠疫苗接种的禁忌症。由于新冠疫苗为肌肉注射，跟孩子接种别的疫苗一样，需要我们做好出血的防护工作才能让孩子安全地接种新冠疫苗。 第二个问题：如何让孩子安全地完成新冠疫苗接种？ 根据世界血友病联盟（WFH）第三版血友病管理指南[3]的建议，不能皮下注射，只能肌肉注射接种的疫苗，需要做好出血的防护才能保证疫苗接种的安全。目前新冠疫苗均为肌肉注射，而且不能在注射时更换针头，所以建议如下： 1、 中/重型血友病患者，无论当前是规律预防治疗还是按需治疗，均应在疫苗接种前接受因子替代治疗。因子水平低于10%的轻型血友病患者可能需要接种前接受因子替代治疗，建议接种前咨询血友病中心[4]。 2、 因子水平大于10%的轻型血友病患者及常规接受艾美赛珠治疗的患者，接种前不要求必须接受因子注射[4]。 3、 所有的血友病患者在注射后需要对注射部位进行至少10分钟的局部压迫，保证止血。其后的数分钟到数小时均需反复查看注射部位，确认是否发生迟发性的出血。随后的1-2天，注射局部可能存在不适。在此过程中，如果注射部位出现肿胀、瘀青范围扩大等出血表现或可疑出血表现，立即到血友病中心或附近可以获到因子治疗的正规医疗单位就诊。 4、 接种前局部冷敷5分钟可能有助于减少接种后的出血（注意不可长时间冷敷，使用冰块需毛巾包裹，避免局部冻伤）。 5、 合并抑制物的患者存在更大的出血风险，一些病人可能正在接受诱导免疫耐受（ITI）治疗和免疫抑制治疗，情况比无抑制物的病人更为复杂。故合并抑制物的病人必须先咨询血友病中心专病医生，得到专业指导和建议后再决定是否接种及如何完成接种。 6、 由于血友病患者肌肉注射后可能需要延长局部压迫时间，建议自带有效期内的消毒棉签或棉球，便于进行压迫止血。 7、 同时须遵循一般儿童新冠疫苗接种的禁忌症和暂缓接种条件。 当前全球疫情还在不断变化中，接种遵守疫苗有助于保护个体和降低人群的感染率。希望每一位血友病孩子都能安全地完成新冠疫苗接种，平平安安。 参考文献 [1] 郑跃杰, et al., 儿童新型冠状病毒疫苗接种专家共识[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(18): 1361-1367. [2] 徐保平, et al., 儿童新型冠状病毒疫苗预防接种20问[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(18): 1368-1372. [3] Srivastava, A., et al., WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition[J]. Haemophilia, 2020, 26 Suppl 6: 1-158.DOI: 10.1111/hae.14046. [4] Kaczmarek, R., et al., Vaccination against COVID‐19: Rationale, modalities and precautions for patients with haemophilia and other inherited bleeding disorders[J]. Haemophilia, 2021, 27(4): 515-518.DOI: 10.1111/hae.14271.