血友病

我院血液科连续确诊几例血友病的孩子：10岁的男孩因为头部外伤，外院检查发现凝血功能异常，我院血液科进一步检查，提示凝血因子Ⅷ4.6%，确诊甲型血友病（中间型）；11岁男孩，因为反复鼻出血，我院检查发现

2022年4月17日是世界血友病日，今年世界血友病日的主题是：汇聚力量，筑梦未来。血友病是遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，血友病患者在其一生中，哪怕是轻微损伤或碰撞后也可能发生长时间的出血，严重影响患

1.  关节出血后多久可以开始康复治疗？世界血友病联盟指南建议关节出血的血友病患者在疼痛缓解前进行制动，建议早期卧床休息1日，避免负重4日。考虑到出血的严重程度和部位，所有临床症状（如，急性肿胀、急性可触及的局部组织发热、急性关节活动范围缩小和急性关节疼痛）得到缓解后，建议立即开始凝血因子替代下的康复治疗，并在有治疗经验的物理治疗师指导下逐渐开始体力活动。2.  关节出血后可以做哪些康复治疗？血友病患者在关节出血后的早期可采用休息、固定的策略，但应密切监测，并尽量缩短休息、固定的时间。出血停止后初期可进行物理因子治疗、肌肉等长收缩训练、关节活动范围训练等，有助于促进关节内积血清除，减轻急性滑膜炎症；到了恢复期可进行肌力训练、关节负重训练、步态训练、本体感觉训练等。以上康复治疗，建议在专业的物理治疗师的指导下进行。3.  血友病患者在每次进行康复治疗前都必须注射因子吗？为了预防和治疗血友病性关节病，需要替代治疗减少出血频率联合康复治疗保持肌肉力量和功能。在出血控制比较好的情况下，血友病患者正常规律的预防治疗即可每天进行康复治疗。如治疗期间仍频繁出血，则建议每次提前注射足量凝血因子后当日进行康复治疗。4.  血友病患者在家里可以做哪些康复治疗项目？建议血友病患者长期、规律地进行游泳、蹬车、步行等健身训练，以保持关节的健康状态。如发生了出血，则应在治疗师的评估和指导下进行肌力训练、关节活动范围训练、本体感觉训练等。需要注意的是，不建议血友病患者在家自行使用物理因子治疗。5.  血友病性关节病可以做哪些康复治疗？轻中度血友病性关节病可进行肌力训练、关节活动范围训练、本体感觉训练、步态训练等。重度血友病性关节病在围手术期可进行术前患侧肌力训练、踝关节泵式往复运动、早期床上体位转移方法；在术后进行关节活动度训练、助行器步行训练、日常生活动作训练等。6.  血友病患者在肌肉出血后需要进行康复治疗吗？血友病患者肌肉出血可能发生在较浅的肌肉，如肱二头肌、腘绳肌、股四头肌和臀肌，也可能发生于深部肌肉，并可能继发神经血管损伤，如髂腰肌、前臂屈肌等，出血后可能导致神经损伤的风险。因此需要密切监视、立即处理。尽早进行消肿、止痛等物理因子治疗，同时结合肌肉等长收缩、主动运动等训练，预防出现肌肉萎缩、神经损伤、假肿瘤等永久性损伤和功能丧失。7.  血友病患者出现抑制物后还可以进行康复治疗吗？血友病抑制物，是血友病患者体内产生的一种能够抑制自身凝血因子及其浓缩剂发挥凝血功能的免疫球蛋白。抑制物的产生会阻碍凝血因子制剂的有效止血。对于出现抑制物的血友病患者，在出血控制较好的情况下是可以进行常规康复训练的。但如果出现了大于5BU/ml的高滴度抑制物，出血频繁，则需要先进行抑制物免疫耐受诱导治疗结合旁路途径止血后，再进行康复治疗。8.  血友病患者在康复治疗前都需要进行哪些评估？血友病患者在康复治疗前首先要进行关节功能的评估，如关节、肌肉的肿胀情况、肌力、关节活动度、是否伴有疼痛及疼痛的程度、关节活动摩擦音、步态姿势等。还要评估患者的独立功能：如能否独立地吃饭、梳洗、穿脱衣、洗澡、上下楼梯、跑跳等。此外，在条件允许的情况下，物理治疗师还会结合关节影像学（如超声、MRI、X线等）结果，进行综合评估。9.  没有发现过关节出血还需要定期进行关节功能评估吗？答案是肯定的！建议血友病患者每年至少进行1次肌肉骨骼和整体健康状况的评估，包括对身体结构和功能、活动水平、参与和健康相关生活质量的评估等，如：磁共振成像（MRI）、超声（US）、血友病关节健康评分（HJHS）、血友病功能独立性评分（FISH）、血友病活动列表（HAL）、36项简明调查问卷（SF-36）。以上评估尽可能在血友病综合管理中心进行，以便血友病患者及早发现因亚临床出血导致的关节早期损伤，并及时进行干预治疗。10.如何保护血友病患儿的膝关节？血友病患者进行适当的体育活动与运动对于保持关节健康非常重要。那么在这个过程中，血友病患儿如何保护膝关节呢？首先要预防出血、预防或减轻关节病变，健身运动要有规律，晒太阳，并摄入足够维生素D和钙等。同时要避免参加剧烈碰撞运动，如果发生出血，要及时、正确地治疗，避免反复出血导致关节病变。运动量较大时可佩戴护膝等保护性辅助具。对于有明显肌肉骨骼功能障碍的患者，应在关节健康允许的范围内，进行治疗性锻炼，在专业物理治疗师的帮助下进行详细的功能评估，并制订个体化的康复训练方案。11.血友病孩子走路不稳或跛行是怎么回事？当血友病孩子一侧下肢关节或肌肉出血，会因疼痛出现患侧负重能力下降，重心偏向健侧，走路时跛行的姿势。下肢膝关节或踝关节如发生多次反复出血，会因肌力下降、关节活动受限、本体感觉降低等出现走路不稳，步态异常等情况。如下肢没有发生过出血，关节功能正常的情况下出现走路不稳，需要再进一步进行足底压力测试及步态分析等检查，分析具体原因后再进行针对性治疗。

根据血友病管理指南推荐，在科学的管理下，血友病儿童在相应年龄都需要完成跟其他孩子一样的疫苗接种。近期，我国正在推进3-11岁儿童新冠疫苗接种工作。每一位血友病儿童家长希望积极响应疫苗接种号召，但由于孩子患有血友病，所以也存在许多的担心和疑虑——孩子由于疾病是否存在新冠疫苗接种禁忌？如果要完成新冠疫苗接种需要注意什么？ 第一个问题：血友病是否为新冠疫苗接种禁忌？ 2021年9月发表于中华实用儿科杂志的《儿童新型冠状病毒疫苗接种专家共识》[1]及《儿童新型冠状病毒疫苗预防接种20问》[2]指出： 儿童禁忌接种对象为：（1）对新冠病毒疫苗所含相关成分有过敏反应者。（2）既往发生过疫苗严重过敏反应者（如急性过敏反应、血管性水肿、呼吸困难等）。（3）曾接种新冠病毒疫苗发生不良反应者（不包括低热、局部肿痛等一般反应）。 儿童暂缓接种对象为：(1)各种疾病的急性期，慢性疾病的活动期。急性病康复后，慢性病稳定3个月后可考虑接种。(2)部分免疫抑制药物（包括免疫相关的生物制剂）使用期。①大剂量糖皮质激素［泼尼松≥20mg/ｄ或 ＞2mg/(kg·d）］治疗结束后１个月；②利妥昔单抗治疗的患者，末次剂量5个月内或B细胞数量恢复正常前。（3）白血病化疗患者化疗结束6个月内。(4)造血干细胞移植患者。移植后１年内暂缓接种，１年后须检测免疫功能正常后才可接种。 可见，当前血友病并非儿童新冠疫苗接种的禁忌症。由于新冠疫苗为肌肉注射，跟孩子接种别的疫苗一样，需要我们做好出血的防护工作才能让孩子安全地接种新冠疫苗。 第二个问题：如何让孩子安全地完成新冠疫苗接种？ 根据世界血友病联盟（WFH）第三版血友病管理指南[3]的建议，不能皮下注射，只能肌肉注射接种的疫苗，需要做好出血的防护才能保证疫苗接种的安全。目前新冠疫苗均为肌肉注射，而且不能在注射时更换针头，所以建议如下： 1、 中/重型血友病患者，无论当前是规律预防治疗还是按需治疗，均应在疫苗接种前接受因子替代治疗。因子水平低于10%的轻型血友病患者可能需要接种前接受因子替代治疗，建议接种前咨询血友病中心[4]。 2、 因子水平大于10%的轻型血友病患者及常规接受艾美赛珠治疗的患者，接种前不要求必须接受因子注射[4]。 3、 所有的血友病患者在注射后需要对注射部位进行至少10分钟的局部压迫，保证止血。其后的数分钟到数小时均需反复查看注射部位，确认是否发生迟发性的出血。随后的1-2天，注射局部可能存在不适。在此过程中，如果注射部位出现肿胀、瘀青范围扩大等出血表现或可疑出血表现，立即到血友病中心或附近可以获到因子治疗的正规医疗单位就诊。 4、 接种前局部冷敷5分钟可能有助于减少接种后的出血（注意不可长时间冷敷，使用冰块需毛巾包裹，避免局部冻伤）。 5、 合并抑制物的患者存在更大的出血风险，一些病人可能正在接受诱导免疫耐受（ITI）治疗和免疫抑制治疗，情况比无抑制物的病人更为复杂。故合并抑制物的病人必须先咨询血友病中心专病医生，得到专业指导和建议后再决定是否接种及如何完成接种。 6、 由于血友病患者肌肉注射后可能需要延长局部压迫时间，建议自带有效期内的消毒棉签或棉球，便于进行压迫止血。 7、 同时须遵循一般儿童新冠疫苗接种的禁忌症和暂缓接种条件。 当前全球疫情还在不断变化中，接种遵守疫苗有助于保护个体和降低人群的感染率。希望每一位血友病孩子都能安全地完成新冠疫苗接种，平平安安。 参考文献 [1] 郑跃杰, et al., 儿童新型冠状病毒疫苗接种专家共识[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(18): 1361-1367. [2] 徐保平, et al., 儿童新型冠状病毒疫苗预防接种20问[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(18): 1368-1372. [3] Srivastava, A., et al., WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition[J]. Haemophilia, 2020, 26 Suppl 6: 1-158.DOI: 10.1111/hae.14046. [4] Kaczmarek, R., et al., Vaccination against COVID‐19: Rationale, modalities and precautions for patients with haemophilia and other inherited bleeding disorders[J]. Haemophilia, 2021, 27(4): 515-518.DOI: 10.1111/hae.14271.

血友病是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，共同特征为活性凝血酶生成障碍、凝血时间延长、轻微创伤后出血倾向，分为甲型血友病（凝血因子VIII缺乏，发生率约占85%）、乙型血友病（凝血因子IX缺乏，发生率约占15%）和丙型血友病（凝血因子XI缺乏，罕见）[1,2]。流行病学研究发现，中国内地血友病的患病率为0.0027%，与日本接近，均低于西方国家[3]。甲型血友病为X染色体伴性隐性遗传，男性发病，女性为携带者，多数血友病患者从小就有自发出血或轻伤后出血不止的病史。虽然血友病患者骨折的治疗原则与非血友病患者类似，但是血友病患者凝血功能差，若围手术期处理不当，会引起大出血、伤口愈合不良、伤口感染、休克、术后局部血肿、骨折延迟愈合、甚至死亡等并发症。目前，骨折合并血友病的文献多为个案报道，本文旨在总结骨折合并血友病患者的诊疗经验，为降低围手术期并发症提供借鉴。1.骨折特点在血友病患者中，骨折可以发生在任何部位，其中股骨骨折发生率最高[4]。Caviglia H等[5]的报道中，股骨骨折占比31.8%（48/151），远高于占比第二的胫骨骨折（11.9%）。虽然骨折合并血友病较少见，但是血友病患者存在较高的骨折发生率[4]。原因在于：第一，由于血友病患儿甲状旁腺素水平升高及25-羟维生素D3、骨钙蛋白浓度降低，破骨细胞活性增加而成骨细胞活性降低[6]，使得骨破坏增加而骨重塑能力降低，故骨密度普遍偏低(骨小梁体积骨密度降低，骨皮质体积骨密度增高)。儿童时期骨密度降低是成年时出现骨质疏松的重要危险因素[7]。第二，血友病患者活动量较同龄人少，容易引起骨密度峰值降低，表现为废用性骨质疏松，从而易于发生骨折[8]；血友病患者常合并HIV、HCV感染，也可导致骨密度降低[9,10]。第三，由于关节和肌肉反复出血，同一关节反复出血时所含的铁催化氧化反应，激发血铁黄蛋白引起炎性改变，作用于滑膜导致炎性滑膜肥厚，导致关节纤维化而引发血友病性关节病，表现为关节活动度及肌肉协调能力降低[11]。综上所述，合并血友病的骨折患者骨密度较同龄者低，四肢骨折均可发生，以股骨最为多见。2.诊断要点对于骨折患者，结合血友病病史作出诊断并非难事。病史收集不详（昏迷患者）或故意隐瞒血友病病史，将会影响下一步的手术治疗，若漏诊而采取非血友病患者的切开复位措施，可能发生严重的并发症[12]。一般成人股骨干骨折的治疗主要采取切开复位内固定，优点在于骨折复位理想且愈合快，但对于合并血友病者，切开将导致更大的创伤，术后出血较难控制，易出现休克甚至危及生命[13]。周开颜等曾报道一例胫骨陈旧骨折患者术前隐瞒血友病病情，术前检查凝血时间和生化未见异常，切开复位内固定术围手术期未采取特殊止血措施，术后出现死亡的病例[14]。骨折合并血友病的诊断要点：第一，血友病病史（昏迷患者或故意隐瞒病情者除外）；第二，开放伤缝合后渗血不止，提示凝血机制异常；第三，早期出现休克，反复发生；第四，实验室检查，血友病的常规凝血检查中仅部分凝血活酶时间延长，结合血浆内凝血因子VIII / IX水平测定就可基本明确诊断。血友病被分为重型( FVIII/IX水平小于1%) 、中 型( FVIII/IX水平1%-5%) 和轻型( FVIII/IX水平5%-40%)[15]。3.治疗原则血友病患者骨折的治疗原则类似于非血友病患者[5]，但围手术期需纠正患者凝血障碍。在手术治疗骨折或脱位的同时，替代治疗仍是血友病目前最有效的的止血措施[16]。甲型血友病患者采用重组凝血八因子(FVIII) 进行替代; 乙型血友病患者采用活化凝血酶原复合物( activated prothrombin complex concentrates，APCC) 进行替代。经术前、术中和术后的充分准备，骨折合并血友病患者可以通过手术获得良好的骨折复位融合。甲型血友病最直接的替代治疗是直接补充人基因重组FVIII制剂或者病毒灭活的血源性FVIII制剂。在新鲜全血、血浆或新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物等血制品中也含FVIII，在FVIII浓缩剂不足时可配合应用[17]。FVIII的半衰期为8-12h，要维持止血效果，至少每12h输注1次。发热和感染可以加快FVIII在体内的代谢速度，须适当增加输注剂量、缩短输注间隔时间[18]。甲型血友病患者合并骨折需手术时，需将血浆内因子VIII的水平提高到正常的50%以上。由于凝血因子输入体内后迅速向组织弥散，所以甲型血友病的替代治疗应在术前l0h开始[12]。术前、术中、术后监测APTT及血浆凝血因子VIII水平，根据病人血浆凝血因子水平，在围手术期给予足够的凝血因子替代治疗，以满足手术及术后伤口愈合的需要。对于甲型血友病患者手术当日维持凝血因子在80%-100%，术后第1-3天维持在60%- 80%，术后第4-7天维持在40%-60%，术后第8-14天维持在20%-40%，直至术后伤口愈合拆线。FVIII的用量(U) =患者体重(kg) ×[输后需要达到的FVIII水平(%) -输前检测的FVIII水平(%) ]×0.5。对于乙型血友病患者手术当日维持凝血因子60%-80%，术后第1-3天维持在40%-60%，术后第4-7天维持在30%-50%，术后第8-14天维持在20%-30%，直至术后伤口愈合拆线。APCC的用量( U) =患者体重(kg) ×[输后需要达到的FIX水平(%) -输前检测的FIX水平(%) ]。FIX的半衰期在24h，因此对于无活动性出血患者24 h输注1次，同时根据出血量、术后伤口引流量以及凝血因子活动度检查结果，及时调整APCC的用量及频率[19]。由于长期输入FVIII会在体内产生FVIII抑制物，抗体浓度很快升高，且可能存在免疫记忆反应，干扰有效的替代治疗，降低替代治疗的效果，FVIII替代治疗一般推荐使用4-10天，因此手术治疗应尽早实施[20,21 ]。因血友病的替代治疗可引起严重并发症，且经常输血的患者可能患病毒性肝炎、巨细胞病毒感染甚至艾滋病等，应在围手术期进行相关检查。凝血因子及血浆制品不仅价格昂贵且不能长期保存，术前应做好充分估计与准备[8]。对于拒绝手术或存在手术禁忌的骨折合并血友病患者，非手术治疗的主要措施包括皮肤牵引和支具固定。在周颖等[15]报道的病例中，一例右股骨髁上骨折经髋“人”字支具固定2个月复查X线示连续性骨痂生成，骨折断端成角已塑形改善；一例左髖脱位经髋“人”字支具固定3个月复查X线示左髋半脱位改善明显。目前，骨折合并血友病患者非手术治疗的文献报道较为有限，有待于今后大样本病例的随访观察。4.手术并发症骨折合并血友病手术的常见并发症包括伤口愈合不良、伤口延迟愈合、伤口血肿、窦道形成、急性骨筋膜室综合症、多器官功能衰竭等[14,19,22-24]。周开颜等[14]报道1例胫骨陈旧骨折患者术前隐瞒血友病病情，术前检查凝血时间和生化未见异常，切开复位内固定术围手术期未采取特殊止血措施，术后因脏器多功能衰竭死亡。黄伟等[19]报道8例甲型血友病合并骨折患者中，1例胫腓骨骨折切开复位钢板固定术后和肱骨髁间骨折肘关节置换术后发生伤口愈合不良，经对症处理后好转，所有病例均取得满意骨折复位融合。李连欣等[22]报道的11例甲型血友病合并骨折患者中，1例因经济原因术后5d后停用FVIII，结果出现伤口血肿，经补充血浆及FVIII、伤口穿刺引流、加压包扎等措施治疗后，顺利愈合出院。翟吉良等[23]报道3例骨折伴甲型血友病合并抗体阳性患者中，1例术后2个月出现窦道形成，持续换药。Reynolds JM等[24]报道1例乙型血友病尺骨鹰嘴骨折接受切开复位内固定患者，术后6小时因前臂骨筋膜室综合症行前臂筋膜切开减压以避免肌肉坏死，并接受凝血因子置换后症状减轻，历经三次清创冲洗，最终植皮后伤口愈合。上述并发症的发生多数与替代治疗不及时、不充分有关，经对症补充凝血因子后取得良好的临床效果，提示围手术期纠正凝血障碍的重要性。5.围手术期注意事项第一，重视骨折患者入院凝血分析检查，尤其是休克昏迷患者；对于血友病诊断明确者，需凝血因子活动度检查，明确血友病严重程度，多学科协作（血液科、血库）共同制定围手术期替代治疗方案[25]。第二，血友病合并骨折进行手术应力求简单、有效，术中需微创操作，仔细止血严密缝合，术后采用弹力绷带包扎。由于此类患者使用外固定架易发生针道出血、感染等并发症，因此一般不推荐使用[11]。第三，在手术的过程中，应密切监测创面的渗出情况，在使用钢板固定骨折时，肌肉内的出血应及时结扎，预防术后继发性血肿的发生[14]。第四，应用血浆或全血时应注意避免过量，否则会导致循环负荷过重和肺水肿，最好输注血浆冷沉淀及多种凝血因子的浓缩制剂[21]。第五，围手术期应避免应用阿司匹林等非甾体类抗炎镇痛药，以免干扰血小板聚集，增加出血倾向[21]。第六，围手术期护理工作的作用不容忽视，各种创伤性穿刺完毕后，穿刺部位应予以指压3-5min，以防皮下出血。应用静脉留置针，液体输入完毕后禁用肝素等抗凝液体进行封管[10]。综上所述，血友病并非骨折患者手术的绝对禁忌，在替代治疗维持凝血因子活性的基础上，可以安全地进行手术，多学科协作对于降低围手术期并发症具有积极意义。

血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，分别由相应的凝血因子基因突变所致[1]。为了规范国内同行的诊疗

对于血友病患儿及其家长来说，血友病的护理常识是他们需要掌握的一门额外的功课。 1、首先要注意的是，患者或家长需要充分了解病情，包括：确定的诊断名称——血友病甲型（A型）、乙型（B型）还是其他罕见的

大家好，我是西北妇女儿童医院生殖中心的柏海燕医生，负责我们中心第三代试管婴儿工作。出生一个健康的后代是每对夫妇的基本愿望，然而现实情况却很严峻，我国现有出生缺陷率高达5.6%。有许多出生缺陷是由单基因病导致的，今天介绍的血友病就是比较常见的一类单基因病。由于患者凝血因子基因缺陷，导致体内凝血因子缺乏，凝血功能障碍，终生容易出血，如果没有得到规范的治疗，往往有很高的致残率。凝血因子基因位于X染色体上，男性性染色体为XY，因此，当男性唯一一条X染色体上基因缺陷时，就将失去唯一一条正确的编码，导致凝血因子降低而成为血友病患者。而女性由于存在2条X染色体，因此当一条X染色体上凝血因子基因缺陷而另一条上基因正常时，往往可维持体内正常凝血因子水平，因此不发病。这也是血友病患者往往是男性的原因。这些携带有一条缺陷基因的女性，我们称其为血友病携带者。当她生育时，就有50%几率将那条携带缺陷基因的X染色体传递给后代，传递给女儿就会出生新的血友病携带者，传递给儿子则会出生新的血友病患者。在以前，生育过患儿夫妇想再生育健康后代只能凭运气，或者怀孕后做产前诊断，如果诊断是患儿就面临是否行大月份引产的抉择，夫妻俩往往心理压力很大，甚至惧怕怀孕。随着技术的发展和普及，现在完全可以通过胚胎植入前遗传学检测技术（PGT），也就是第三代试管婴儿技术，在怀孕前挑选健康不发病胚胎移植，从而避免患者及携带者出生，从根本上阻断遗传病向下一代传递。西北妇女儿童医院生殖中心三代试管婴儿工作已有11年历史，2016年通过了卫计委正式审批。现已完成PGT1000余周期，可以对所有染色体异常、200余种单基因病进行PGT助孕。各种情况的血友病（新发位点的、家系不全的等等）均在我们中心圆满完成了第三代试管助孕，出生了健康宝宝。我们将继续以丰富的经验、先进的技术为大家提供专业的帮助。让我们一起努力，让每个生命都日趋完美。