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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 肌酸缺乏综合征(creatinedeficiencysyndromes,CDS)是一组影响肌酸合成及转运的先天性遗传代谢性疾病,其生化特点为脑肌酸缺乏,故也称大脑CDS。临床主要表现为发育障碍、智力障碍和语言障碍,可伴多动、癫痫、孤独症、行为问题及骨骼肌发育障碍等,胃肠道问题也是其常见临床特征。CDS可能是众多原因不明精神发育迟滞儿童的致病原因,目前该病缺乏流行病学数据,早诊断早治疗,可改善远期预后。01CDS症状CDS临床表现为精神发育迟滞、语言发育迟缓、癫痫、孤独症等特征,根据基因缺陷分以下3种类型。1、GAMT缺陷症状因个体存在明显差异,表现为轻至重度的精神发育迟滞、药物难治性癫痫,大部分重症患者伴锥体外系的运动障碍和基底节异常信号,也有临床表现类似Leigh样综合征和线粒体病,以及迟发型折刀样肌强直和肌张力异常运动障碍。2、AGAT缺陷2001年国外首次报道了3兄妹,临床表现发育迟缓和(或)智力障碍、语言发育延迟、孤独症行为,偶发癫痫和脑肌酸缺乏,通过补充肌酸治疗后病情恢复。另有报道一个14月大的女孩,临床表现为精神运动发育迟缓、重度语言障碍、生长发育迟滞和孤独症行为。2010年报道21岁和14岁的也门AGAT缺陷患者。两例均表现为发育迟缓,易疲劳和体重增加缓慢,分别有重度和轻度智力障碍。3、SLC6A8缺陷SLC6A8基因缺陷是常见的病因,主要临床表现为精神发育迟滞、语言发育迟缓、自闭行为和注意缺陷多动障碍。其它特征包括肌张力减退、关节过伸、运动障碍、身材矮小、脑萎缩、面部畸形和肠道症状。02CDS病因肌酸是一种自然存在于脊椎动物体内的含氮有机酸,为肌肉和神经细胞提供能量。肌酸除了具有能量储存和传输功能外,还可能是一种神经调节物质,3种影响肌酸合成、转运的基因缺陷均可导致脑肌酸缺乏,中枢神经系统受累导致各种病症。3种生化缺陷,分别为常染色体隐性遗传的精氨酸-甘氨酸脒基转移酶AGAT缺陷、胍基乙酸甲基转移酶(GAMT)缺陷以及X连锁遗传的肌酸转运体(CRTR/SLC6A8)缺陷。[1]GAMT、GATM编码基因分别定位于常染色体19p13.3和15q15.3,SLC6A8基因定位于Xq28。03CDS检查1、H-MRS检查脑氢质子MRS(H-MRS)CDS脑H-MRS成像可显示肌酸信号明显降低,仍需进行代谢筛查和分子遗传学分析。虽然MRI手段已成为临床精神发育迟滞和神经系统疾病常用的检查方法,但仍不提倡H-MRS作为CDS首选筛查手段。2、代谢筛查尿液胍基乙酸和肌酸/肌酐比值测定可用于所有类型CDS筛查。对SLC6A8基因缺陷女性杂合子肌酸/肌酐比值指标不够灵敏,不能作为女性SLC6A8缺陷杂合子筛查依据。3、功能试验和酶学诊断利用成纤维细胞和(或)淋巴母细胞或表达系统进行功能试验和(或)酶学诊断法有助于在功能范畴内确定诊断。4、DNA诊断对CDS相关的GAMT、GATM及SLC6A8基因突变分析可用于本病的基因诊断。对于部分缺乏灵敏生化标志性指标的AGAT和SLC6A8基因缺陷,该项技术有助于诊断出更多的患者,尤其适用于SLC6A8基因缺陷的杂合子女性。04NBCCS治疗1、GAMT缺陷口服肌酸替代治疗可有效补充脑肌酸,约70%患者可恢复正常。常用肌酸为300~400mg/(kg·d),分3~6次服用。该方法单独应用可解除锥体外系症状,显著改善癫痫发作。合并限制精氨酸饮食治疗可帮助减少胍基乙酸的积累,减少高浓度胍基乙酸神经毒性作用。早期联合治疗可显著改善远期预后。2、AGAT缺陷口服补充肌酸300~400mg/(kg·d)可有效恢复脑肌酸库,提高异常的发育评分,早期诊断与治疗可显著改善预后。3、SLC6A8缺陷SLOWS基因缺陷患者用肌酸治疗无效,用肌酸、精氨酸和甘氨酸联合治疗可延缓男性患者病情进展,使女性杂合子症状改善。患儿严重胃肠道表现较前发生频繁,对症支持治疗后症状可暂时缓解,目前尚未出现癫痫发作。大脑肌酸缺乏可过早出现智力缺陷、进展性认知减退,因此早诊早治很重要。05相关药物肌酸、鸟氨酸、苯甲酸钠06部分诊疗机构北京大学第一医院杨艳玲主任医师,教授擅长:遗传代谢性疾病的诊断与治疗。出诊科室:小儿神经内科出诊时间:周五全天、周三全天时间变动以科室公布为准上海交通大学医学院附属新华医院顾学范主任医师、教授、博士擅长:小儿内分泌疾病:矮小症、肥胖症、性早熟、两性畸形、甲状腺和肾上腺病疾病;遗传代谢病:智能发育落后和多发畸形。出诊地点:儿童内分泌科出诊时间:周六上午、周一下午、周三上午时间变动以科室公布为准07日常注意事项1、日常管理中在长期服用肌酸的同时,还要根据身体情况控制精氨酸类饮食,同时补充不含精氨酸的氨基酸混合剂以满足机体的营养需求。2、CDS是遗传性疾病,患者家庭再次生育要做好产前诊断和相关检测,避免患者儿出生。3、CDS需早诊早治,从新生儿期开始补充肌酸治疗干预,可显著改善远期预后。2022年07月15日 1128 0 1
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 枫糖尿症(MapleSyrupUrineDisease,简称MSUD)是一种罕见的常染色体隐性遗传的支链氨基酸代谢病,因患儿尿液中排出大量-酮-β-甲基戊酸,带有枫糖浆的香甜气味而得名,又称槭糖尿病、支链酮酸尿症。枫糖尿症的发病率和种族地区的不同存在较大的差别。美国为1/18万,澳大利亚为1/25万,德国为1/17.8万,日本为1/50万,中国台湾为1/10万,中国大陆为1/13.9万。01枫糖尿症病因枫糖尿症是由于BCKAD的缺陷导致支链氨基酸代谢受阻,体内支链氨基酸及其酮酸衍生物蓄积,亮氨酸及α-酮异己酸干扰脑的氨基酸转运、脑苷脂合成缺乏,髓鞘形成障碍,继而出现脑萎缩、脑发育障碍等一系列的神经系统毒性损害。是一种常染色体隐性遗传代谢病。02枫糖尿症病症枫糖尿症临床可表现为尿液中具有香甜的枫糖气味、生长发育落后、神经症状等,可分为5种类型,可分为经典型、中间型、间歌型、硫胺反应型和脂酰胺脱氢酶缺陷型,不同类型其症状可有所不同。1. 经典型经典型 最严重的一型。酶活性为正常的0%~2%,出生时正常,发病早症状严重并且发展非常迅速。通常患儿出生12小时后,在耵聍中即出现枫糖浆气味;出生后12~24小时在尿液和汗液中有特殊的枫糖味;2~3天出现酮尿、易激惹和喂养困难;4~5天开始出现严重的代谢紊乱和脑病症状,表现为哺乳困难、阵发性呕吐、拒食、嗜睡、呼吸暂停、惊厥发作、肌张力增高等;生后7~10天可出现昏迷和中枢性呼吸衰竭,若不及时治疗,大多数的患儿在出生后数天死于严重的代谢紊乱。2. 中间型患者症状较经典型轻,在任何年龄阶段均可发病。酶活力为正常人的3%~30%,血中支链氨基酸和支链酮酸仅轻度增高。表现为生长缓慢、发育落后、喂养困难、易激惹、在耵聍中有枫糖浆气味,应激情况下可以出现严重的代谢紊乱和脑病。3. 间歇型通常在婴儿晚期或儿童期发病。酶活性为正常人的8%~16%。呈间歇发作,早期生长发育均正常,多在感染和手术等应激情况下发作,表现为发作性共济失调和酮症酸中毒,极少数的严重者可引起死亡。4. 硫胺反应型酶活力为正常人的30%~40%。 临床表型类似于中间型,智力发育轻度落后,无明显的神经系统症状,用维生素B1(硫胺素)治疗后可以明显改善临床表现和生化指标。5. 脂酰胺脱氢酶缺陷型这种比较 少类似于中间型。但往往会伴有严重的乳酸血症,也可有神经系统受损,如生长发育延迟及肌张力低下等表现。03枫糖尿症检查/诊断枫糖尿症患者一般需要行多种实验室检查,比如生化检测、血浆氨基酸谱分析、尿支链α-酮酸测定、基因分析等,以帮助医生明确诊断、判断病情。头颅MRI是重要的影像学诊断方法,对疾病造成的颅内损害诊断有重要意义。维生素B1负荷试验可以为后续的治疗提供指导。1、新生儿筛查通过串联质谱技术(MS/MS)、高效液相色谱法(HPLC)检测血中的总亮氨酸(XLE)(leu、ile、allo-ile)及别异亮氨酸(allo-ile)可以筛查新生儿MUSD。2、生化检测对于辅助诊断有一定帮助。枫糖尿症患者血糖可减低或正常,血氨可增高,尿酮体阳性,代谢性酸中毒、阴离子间隙增加。血清钠及渗透压减低。部分患儿在急性期可有低血糖。3、血浆氨基酸谱分析串联质谱技术只能检测血中亮氨酸(包括异亮氨酸)及缬氨酸增高,亮氨酸/苯丙氨酸比值增高。异亮氨酸及别异亮氨酸增高是枫糖尿症诊断的金标准。3、尿支链α-酮酸测定一般采用气相色谱-质谱技术进行尿有机酸分析,MSUD患者尿中亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的α-酮酸衍生物即2-酮异己酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮异戊酸排出增加。4、支链酮酸脱氢酶复合体酶活性测定可采用外周血白细胞、培养的皮肤成纤维细胞、肝细胞、羊水细胞及绒毛细胞等进行酶活性测定,方法繁琐,临床上很少开展。5、基因检测对枫糖尿症的致病基因进行Sanger或二代基因测序进行明确诊断。鉴别诊断NBS的建议性生化结果包括(亮氨酸+异亮氨酸)与丙氨酸和苯丙氨酸的全血浓度比高于特定筛选实验室的临界值。后续血浆氨基酸分析通常显示BCAA和异亮氨酸浓度升高。MSUD的诊断通过鉴定BCKDHA、BCKDHB或DBT中的双等位基因致病变异来确认。04枫糖尿症治疗1.急性期治疗主要为积极处理感染等导致分解代谢的应激状态,提供足够能量保证患者组织蛋白合成,维持水电解质平衡,防止脑水肿等并发症。必要时采用血液透析迅速清除代谢毒物,快速有效改善病情。2.慢性期治疗饮食治疗是 MSUD 患儿治疗的关键,需长期高能量低支链氨基酸饮食及定期监测血清支链氨基酸水平。为维持患儿正常生长和神经系统发育,MSUD 患儿需配方奶或氨基酸粉与脱支链氨基酸牛奶混用以满足能量需求。3.肝移植及肝细胞移植肝移植后几小时患儿 BCAA 代谢趋于平稳,亮氨酸耐受量增加了近 10倍,虽然移植前后亮氨酸水平下降不明显,但移植后血 leu 较稳定。效果明显。缺点是肝移植手术创伤大、难度高、并发症多、供肝来源稀缺,不利于广泛开展。肝细胞移植技术也已经取得较大进展。相关药物硫胺素(Thiamine)葡萄糖–胰岛素滴注05相关诊疗机构武汉同济医院罗小平主任医师,医学博士,博士生导师擅长:儿童内分泌疾病、遗传代谢病及新生儿疾病。北京儿童医院桑艳梅主任医师,教授,博士生导师擅长:先天性高胰岛素血症,新生儿糖尿病,儿童糖尿病,身材矮小,性早熟,甲状腺疾病,肾上腺疾病等小儿内分泌疾病。结语糖友应谨遵医嘱。每日摄取足量碳水化合物的同时,应尽量选择升糖指数低的食物,患儿的饮食应以补充不含亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉为主,在饮食过程中还需定期监测血浆氨基酸水平。枫糖尿症也是一种遗传性疾病,再次生育需要进行产前咨询。2022年07月14日 414 0 0
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 曾有这么一则新闻,有一人家生了个胖小子,但这个胖小子在出生后半个多月就出现了吐奶、呕吐、嗜睡等情况,精神状况很差,并且特别奇怪的是皮肤变的越来越暗沉,家人很着急,带孩子去医院就诊。经过医院一系列的检查,最终在基因分析上诊断出了问题。检查结果显示孩子X染色体的NROB1基因有变异的情况,不过因为诊断与治疗的及时,孩子才暂时脱离生命危险,而造成孩子这样的病症就是先天性肾上腺发育不良。先天性肾上腺发育不良(congenitaladrenalhypoplasia,AHC)是一种由NROB1(DAX-1)基因突变导致的X染色体连锁的隐性遗传病,所以也被叫做先天性X连锁肾上腺发育不良。女性杂合子为携带者,在男性则会发病。通常患者出生后就可出现明显的肾上腺功能不全和低促性腺激素性性腺功能减退症(HH)表现。在欧美以及日本地区其发生率为1/1.25万,我国目前缺乏流行病学相关数据资料。01AHC病因DAX-1基因编码细胞核受体超家族的一种孤儿蛋白——“DAX-1”蛋白,在下丘脑、垂体、肾上腺皮质以及性腺中睾丸间质细胞、支持细胞、卵泡膜和颗粒层细胞的发育过程中起关键的作用。而DAX-1基因突变导致蛋白质合成或功能异常,以致肾上腺皮质发育障碍,类固醇激素合成缺陷。还可能导致下丘脑GnRH细胞和垂体促性腺激素细胞发育障碍,导致性腺功能减退。02AHC病症AHC一般在婴儿期起病,肾上腺皮质功能不全为典型症状,在青春期可表现为不发育或发育不全。随着疾病的发展,患者由单纯的肾上腺功能低下发展到第二性征的障碍,也可伴随智力发育迟缓。1、先天性肾上腺发育不全患者的高发年龄为婴儿期,表现为肾上腺皮质功能不全,如高血钾、低血钠与脱水、代谢性酸中毒、低血糖、呕吐、休克等。皮肤色素沉着,尤其在暴露处、摩擦处、瘢痕以及乳晕、腋窝、阴囊处。2、多数患者青春期表现为不发育或发育不全。少数患者可以表现为儿童早期高雄性激素症、单纯性盐皮质激素缺乏,青春期可出现假性性早熟或自发性青春发育等。在皮肤暴露处、摩擦处、乳晕、阴囊出现皮肤色素沉着。3、危重患者还可出现肾上腺危象,患者对感染、外伤等各种应激的抵抗力有不用程度的减弱,可出现恶心、呕吐。腹痛或腹泻、严重脱水、血压降低、心律快、脉细弱、精神失常、常有高热、低血糖症、低血钠症,甚至危及生命。4、并发症智力发育迟缓,AHC可表现为易疲劳、肌肉痉挛、乏力、体重减轻、食欲下降、情感淡漠等,同时记忆也可受影响,出现幻觉、妄想、昏迷、谵妄等症状。5、AHC可导致生育问题,先天性肾上腺发育不全导致性激素分泌障碍,从而引起患者青春期第二性征受影响。03AHC检查1、实验室检查ACTH升高,血或尿皮质醇降低或正常,肾素活性升高,醛固酮降低。还可发现血钾偏高,血钠偏低,低血糖。由于糖皮质激素缺乏,少数患者可出现轻度或中度高血钙。大部分患者青春期后性激素检测符合HH,男性患者睾酮水平低下,FSH、LH基线水平偏低或正常,GnRH兴奋试验可呈低平曲线,也可表现为升高的曲线,其峰值可达到正常范围。雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮、11-脱氧皮质醇水平较低。2、影像学检查CT可见肾上腺腺体体积较小或正常。有部分患者表现为单侧肾上腺缺失。部分患者可见双侧肾上腺发育欠佳。垂体影像多无明显异常。3、基因检查DAX-1基因突变类型包括无义突变、移码突变、错义突变。无义突变可发生于整个基因区域内,如发生在靠近C端通常疾病程度较重,而发生在N端则较轻,如迟发性AHC;移码突变可发生于整个基因区域,对基因和蛋白功能影响大;错义突变集中在DAX-1的配体结合区,参与蛋白疏水核心的几个氨基酸为热点突变位点。此外,还有部分AHC还可合并邻近基因缺失而出现相应的临床表现,如甘油激酶缺陷症(GKD)、杜兴肌营养不良、生长发育迟缓(ILRAPL1基因)等的临床症状。通过基因检测等检查与自身免疫性艾迪生病、肾上腺脑白质营养不良、家族性促肾上腺皮质激素抵抗综合征等疾病进行鉴别。04AHC治疗1、肾上腺皮质功能不全治疗表现出急性肾上腺功能不全的婴幼儿和儿童需要及时接受治疗,包括心肺复苏、液体替代治疗和静脉氢化可的松治疗。密切监测血压、心率、血糖、电解质等,积极寻找并去除应激因素。一旦患儿病情稳定,建议终生补充氢化可的松,大部分患者需同时联用氟氢可的松替代。2、HH的治疗对于男性患者,睾酮替代疗法能够促进第二性征的发育。对于有生育需求的患者,可选择GnRH脉冲治疗或人绒毛膜促性腺激素(hCG)与尿促性腺激素(HMG)联合间断肌内注射治疗。该类患者诱导精子产生成功率低,可能是因为DAX-1基因缺陷致使睾丸功能受损。但曾报道过DAX-1基因突变的患者通过辅助生殖技术应用睾丸精子提取物进行胞浆内注射(TESE-ICSI),成功生育后代的病例。3、肾上腺危象治疗肾上腺危象为内科急症,应积极抢救。①补充液体:典型的危象患者液体损失量约达细胞外液的1/5,于初治的第1、2天内应迅速补充生理盐水。对于以糖皮质激素缺乏为主、脱水不甚严重者补充盐水量适当减少。应补充葡萄糖液以避免低血糖。②糖皮质激素:立即静注大剂量氢化可的松,此后如病情好转可逐渐减量,并过渡至口服。③积极治疗感染及其他诱因。相关治疗药物根据患者情况补充糖皮质激素、盐皮质激素、性激素。1、糖皮质激素氢化可的松(Hydrocortisone)氢化可的松是人工合成也是天然存在的糖皮质激素。2、盐皮质激素氟氢可的松(Fludrocortisone)氟氢可的松是唯一的药学上可用的盐皮质激素,通常以每天0.05至2毫克的剂量使用。在疾病和压力期间糖皮质激素需求增加,所有服用替代糖皮质激素的人都需要在疾病,手术,严重受伤或严重疲劳的情况下增加剂量。3、性激素睾酮(Testosterone)睾酮(又称睾丸素、睾丸酮或睾甾酮)是一种类固醇荷尔蒙,由男性的睾丸或女性的卵巢分泌,肾上腺亦分泌少量睾酮,具有维持肌肉强度及质量、维持骨质密度及强度、提神及提升体能等作用。对低促性腺激素性性腺功能减退者,从青春期或青春期后开始,需终身进行睾酮替代治疗。促性腺激素(Gonadotropin,Gn;gonadotropinhormone,GTH)简称促性素,包括由腺垂体分泌的LH、FS泌的hCG和eCG。助产和试管婴儿等领域适用,有报道使用促性腺激素治疗后患者生育成功。部分相关诊疗医院北京协和医院伍学焱 医学博士、教授、博士研究生导师、北京协和医院内分泌科主任医师、北京协和医院垂体-性腺学组负责人专注于生长发育、生殖、激素与衰老及下丘脑-垂体-性腺疾病的基础和临床研究;擅长各类内分泌及代谢疾病的诊治复旦大学附属中山医院卞华 博士生导师、医学博士、现任复旦大学附属中山医院内分泌科副主任擅长糖尿病及各种内分泌疾病如甲状腺、肾上腺、垂体疾病的诊治工作,尤其擅长代谢内分泌疾病、糖尿病、脂肪肝及骨质疏松症、甲状腺疾病的诊治。先天性肾上腺发育不良是一种遗传性罕见病,为了更好的避免家族后代出现患儿,要做好生育前的基因检测。除了要注意观察患者治疗中的身体状况,治疗外还要患者养成一个规律生活习惯,良好的饮食和适量的运动,可以帮助患者恢复到健康的身体。2022年07月14日 184 0 0
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 1概述短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(short-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,SCADD;MIM201470)是由于短链酰基辅酶A脱氢酶(short-chainacyl-CoAdehydrogenase,SCAD,或ACADS)基因缺陷造成血丁酰肉碱和尿中乙基丙二酸蓄积的一种脂肪酸氧化代谢障碍疾病。由Amendt等1987年报道了首例SCADD患者,早期认为是SCADD相对严重的疾病,近年来随着串联质谱(MS/MS)新生儿疾病筛查的广泛开展,多数通过新生儿筛查诊断的患者无明显临床症状。2流行病学SCADD的发病率有种族和地区的差异,以丁酰肉碱(C4)作为SCADD筛查指标的美国、德国、澳大利亚的串联质谱新生儿疾病筛查资料提示其发病率约为1/95000。在串联质谱进行扩大新生儿疾病筛查开展之前,患者一般由于发育迟缓、低血糖、癫痫和行为异常等临床表现进行选择性检查而获得诊断。目前我国SCADD发病率尚未明确。3发病机制短链酰基辅酶A脱氢酶(SCAD)为线粒体β氧化代谢通路酰基辅酶A脱氢酶家族中一个重要酶,SCAD结构上和中链脂酰辅酶A脱氢酶(MCAD)以及极长链脂肪酸脱氢(VLCAD)的序列有高度同源性。在体内主要可催化C4-C6的短链辅酶A脱氢,但其活性最强的底物为丁酰(C4)辅酶A,其辅酶为黄素腺嘌吟二核苷酸(FAD),由FAD将电子转移至电子转运黄素蛋白(ETF)和电子转运黄素蛋白脱氢(ETFDH),进入线粒体呼吸链进行氧化磷酸化产生ATP供能。SCAD是一个同型四聚体的线粒体黄素酶蛋白,每个SCAD单体包含一个FAD辅基,FAD与SCAD的结合,对SCAD蛋白活性,折叠修饰及稳定性具有重要作用。SCAD首先细胞质中形成蛋白前体,转运入线粒体基质中经过修饰折叠形成活性蛋白。SCAD缺陷导致丁酰基辅酶A蓄积,丁酞辅酶A旁路代谢生成丁酰基肉碱、丁酞基甘氨酸,丁酸盐或通过丙酸辅酶A羧化酶作用生成乙基丙二酸(EMA),因此SCAD的生化学标志性代谢物为血中丁酰肉碱和尿中的乙基丙二酸升高。但乙基丙二酸同时也可以在另外一个线粒体呼吸链缺陷疾病乙基丙二酸脑病和多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症中升高。目前认为乙基丙二酸是SCAD酶缺陷非特异的生化指标,与SCAD酶活性的缺乏程度不相关。4遗传学SCAD缺乏症呈常染色体隐性遗传,致病基因ACADS基因位于染色体12q24.31,长约13k6,含10个外显子,编码412个氨基酸。1989年随着ACADS的cDNA明确,基因诊断了首个SCAD缺乏症患者,迄今国际上已经报道70余种ACADS基因突变类型,大部分为错义突变。研究发现SCAD缺乏症患者中常见的2个突变c.625G→A(G209S)及c.511C→T(R147W),这两种突变的纯合子或杂合子中69%伴有乙基丙二酸尿,14%为正常人。对694例美国新生儿的干血滤纸片分析这两个常见突变显示,c.625G→A突变占所有检测的等位基因的22%,c.511C→T突变占3%。另一项对荷兰1036例新生儿的研究提示5.5%为c.625G→A突变的纯合子,31.3%为c.625G→A突变杂合子。多数SCAD缺乏症患者是这两个常见突变的纯合子或复合杂合子(c.625G→A/c.625G→A,c.511C→T/c.511C→T,c.625G→A/c.511C→T)或两者之一与其他致病突变的复合杂合子。Pedersen等报道了基于乙基丙二酸尿、丁酰肉碱升高和(或)肌肉或成纤维细胞的SCAD酶活性降低而诊断的114例SCAD缺乏症患者,除了4例外其他均有临床症状,c.625G→A和c.511C→T突变分别占所有检查的等位基因的67%和8%,相比在对照100个丹麦等位基因分别占21%和8%。114例患者中11例的两个等位基因携带罕见突变,39例为一个罕见突变和上述两个常见突变之一的杂合子,64例为两个常见突变的纯合子或复合杂合子。SCAD缺乏症亚洲人群的发病率明显低于白种人,c.625G→A突变在西班牙裔中携带率高达30%,明显高于非洲-美国的9%和亚洲的13%。这些常见突变在SCAD缺乏症发病中作用和机制尚不明确,但其在正常人群中也占有相当比例,提示它们不足以单独引起SCAD缺陷的发病,可能需要联合其他遗传和环境因素才能致病,例如在特殊的代谢压力条件下(温度升高)或与其他一个致病突变组合或有其他基因调控因素参与作用等方导致SCAD酶活性降低和发病。5临床表现SCADD患者发病年龄新生儿到成人不等,多数起病于5岁以内,Pedersen等所报道114例SCADD患者中,25%患者生后第一天发病,61%患者生后1岁内发病,4%患者10岁以后发病。起初报道的确诊患者多为新生儿起病,随着患者增多,临床表现轻型者逐渐增多,临床过程不可预测,有的患者临床为暂时性表现,随着时间延长症状渐改善。临床表现与基因型及SCAD酶活性缺乏程度均无明显相关性,许多新生儿疾病筛查检出患者可多年无症状。SCADD患者的临床表现不同于其他脂肪酸氧化代谢(低酮性低血糖、脂肪肝以及心肌病等),主要表现为神经系统方面,发育迟缓是最常见的表现。其他常见的症状有语言发育落后和肌张力低下、惊厥、肌病、生长迟缓和喂养困难、昏睡和行为问题。有时可见到患者有畸形、心肌病、宫内发育迟缓和呼吸抑制,偶见急性酸中毒发作报道。曾有研究提示SCADD与孕母的急性脂肪肝和HELLP综合征(以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点的妊娠疾病)相关。2006年,VanMaldegenm等对31例荷兰SCADD患者研究发现其临床表现主要为发育落后、癫痫、行为异常和低血糖等,且大部分临床表现较重患者均携带c.625G→A纯合突变。来自三组较大例数的患者研究显示,20%存在生长发育迟缓、喂养困难及肌张力减退,25%表现为发育落后和抽搐。随着美国和澳大利亚对SCADD进行新生筛查,其新生儿临床表现多变。2002年Rhead等对17例新生儿筛查诊断的SCADD患儿进行了出生后2年临床随访并未发现任何临床症状。一项由16个代谢中心发布关于44例新生儿SCADD可表现为反复发作短暂性酮症低血糖,随着疾病进展可发展为语言发育迟缓、智力低下等。大部分无临床症状SCADD婴幼儿通过新生儿筛查诊断。6实验室检查1.血串联质谱酰基肉碱谱分析 血丁酰基肉碱(C4)升高是SCADD患者主要的生化指标,有时也可有C5酰基肉碱升高。2.尿气相质谱有机酸分析 可发现尿中特异性的乙基丙二酸(EMA)升高,但EMA升高并非SCADD的特异性改变,EMA也可在戊二酸血症Ⅱ型、线粒体病中出现。在有代谢压力时,尿中同时可有甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、丁酰肉碱等升高。在不发病时,尿中可无相应有机酸检出。尿丁酰肉碱升高需与正常人中的异丁酰肉碱相鉴别,同时也尿丁酰肉碱可在异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症、乙基丙二酸脑病和支链酰基辅酶A氧化障碍疾病中检出。3.SCAD酶活性测定检测SCAD酶活性的方法多样,可对患者的皮肤成纤维细胞、骨骼肌细胞等组织进行酶活性测定,其酶活性减低可明确诊断。4.基因检测 检测ACADS基因突变情况是确诊SCADD的金标准,对于新生儿筛查出C4升高和尿EMA异常升高者,可进行基因诊断,可针对ACADS基因热点突变c.625G→A、c.511C→T进行基因筛查,若无热点突变可通过对ACADS基因的10个外显子设计引物进行聚合酶链反应(PCR)和DNA测序寻找突变以明确诊断。7诊断和鉴别诊断1.诊断 对临床表现疑似脂肪酸氧化代谢障碍患者行血尿质谱检测发现尿EMA及丁酰基甘氨酸升高,血C4升高者,并通过对患者成纤维细胞或者骨骼肌行SCAD酶学检查,发现其酶活性降低。由于SCAD酶活性检测复杂,可活检患者皮肤组织培养后,进行酰基肉酰谱分析,也可反映其SCAD酶活性高低。而临床上对疑似SCADD患者常行基因检测明确诊断。在基因诊断中可先对常见的热点突变进行分析,在排除热点突变后对ACADS基因全外显子进行聚合酶链反应(PCR)及测序寻找基因突变明确诊断。目前SCADD基因型及表型的相关性尚未明确,携带双等位基因突变SCADD患者的生化指标及SCAD酶活性较仅携带多态位点患者改变更显著。2.鉴别诊断 尿中的EMA升高不能诊断SCADD,与戊二酸血症Ⅱ型、乙基丙二酸脑病相鉴别。尿丁酰肉碱升高需与正常人中的异丁酰肉碱相鉴别,同时也可在异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症、乙基丙二酸脑病和支链酰基辅酶A氧化障碍疾病中检出。8治疗对SCADD治疗资料少且对该病尚无统一的治疗共识,目前主要处理措施是改善临床症状,低脂饮食,可适当补充肉碱或维生素B2(核黄素),避免长时间禁食。1.对于反复性发作的SCADD 患者可与其他脂肪酸氧化代谢障碍疾病的治疗方法类似,主要是减少分解代谢同时增加其他途径供能来源。急性发作期,可静脉给予10%葡萄糖溶液[速率为8-lOmg/(kg·min)]或者口服葡萄糖液抑制分解代谢,尤其对于恶心呕吐的不能口服口服葡萄糖的患者。低血糖不是常见症状,但可给予类似治疗。这些处理措施似不能明显改善其临床病程,但患者症状会随年龄好转。预防性的措施主要为避免长时间的空腹。2.左旋肉碱 对于肉碱补充治疗脂肪酸β氧化障碍疾病一直存有争议。通过摄入左旋肉碱增加丁酰基肉碱代谢物,减少尿中EMA排出。在SCAD(-/-)缺陷小鼠的动物研究中发现,增加肉碱的摄入降低血及组织中的丁酰肉碱水平,与患者的研究结果并不一致。3.维生素B2(核黄素)FAD为SCAD蛋白的辅助因子,对SCAD蛋白功能发挥重要作用,核黄素作为分子伴侣可修饰突变蛋白及稳定突变蛋白构象。核黄素治疗有效性只有散在报道,1995年Kmoch及Dawson等对SCADD患儿使用低脂饮食、左旋肉碱【50mg/(kg·d)】及核黄素(200mg/d)进行治疗,其临床症状得到改善。2010年,VanMaldegem等对核黄素【1Omg/(kg·d)】治疗16例SCADD患者研究中发现,高剂量治疗后尿中EMA排出减少,临床症状改善,停止摄入核黄素后症状复现,提示高剂量的核黄素治疗SCADD可改善临床及生化指标。也有核黄素治疗无效的报道。使用左旋肉碱和维生素B2治疗SCADD的可行性及有效性仍需被证实。9预防1.遗传咨询及产前诊断 对SCADD高危家庭产前诊断是优生优育,防止同一遗传病在家庭中重现的重要措施。对有本病家族史的夫妇及先证者可进行DNA分析,并对其胎儿进行产前诊断。家族成员DNA分析也可检出杂合子携带者,进行遗传咨询。2.新生儿筛查无症状患者的存在,早期诊断的益处就显得不明确,自然病程也不太清楚,包括最佳治疗方法也不明确,因此美国ACMG组织中部分专家建议将SCAD缺乏症排除出核心筛查疾病之外,也有人建议将其作为次级筛查疾病。在英国、丹麦、荷兰,该病均未被新生儿疾病筛查范围。2022年07月14日 1569 0 0
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 小孩身上经常有奶香味,但有些孩子身上却有奇怪的味道,比如烂白菜味、汗脚味、烂苹果味、臭鱼味、枫糖浆味、猫尿味……做家长的可千万不能忽视这些气味,它可能是孩子患有某种遗传代谢病的信号,是患儿体内存在的异常代谢产物蓄积并经汗液排出体外造成的。接下来,我们认识一种带有“猫尿味”的遗传代谢病,3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症(MCCD)01什么是“MCCD”?3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症(MCCD)是一种亮氨酸降解代谢障碍的有机酸代谢病,属常染色体隐性遗传病,其编码基因MCCA或MCCB突变分别可致MCCDI型(OMIM210200)和MCCDII型(OMIM210210)。之前认为MCCD是一种罕见的遗传代谢病,近年来随着串联质谱分析技术用于新生儿筛查,发现单纯性MCCD是新生儿筛查中最多见的有机酸尿症,其总发生率约为1:36000。02“MCCD”有何症状?MCCD临床表现差异较大,可以从无症状(无症状型或良性)到明显代谢性酸中毒等代谢紊乱(症状型),然后严重者甚至死亡。(一)无症状型(良性)MCCD患儿无任何临床表现,甚至到成年也未出现症状。(二)症状型MCCD大多在1~3周岁发病,也可早至生后3月或晚至5周岁发病。仅10%左右的患儿出现症状且无特异性,可表现为喂养困难、生长发育迟缓,呕吐、腹泻,脑水肿、抽搐、反射亢进、肌张力增高或低下、嗜睡、昏迷等可有顽固性皮损、脱发和“猫尿”味等,在感染、发热、高蛋白饮食或外伤等应激状态下易诱发急性发作,出现Reye综合征、低血糖和酮症酸中毒,甚至死亡。03“MCCD”如何诊断?1.新生儿采足跟血进行多种遗传代谢病筛查:3-羟基异戊酰肉碱(C5-OH)增高,游离肉碱降低。多数患者无临床症状而不易发现,一些无症状的MCCD母亲因分娩的新生儿经筛查发现血C5-OH增高才被检查而诊断。2.尿气相-色谱质谱检查(GC-MS):3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸等有机酸增高。如新生儿筛查发现血C5-OH水平明显增高,结合尿GC-MS分析,排除其他导致血C5-OH水平增高的有机酸代谢病后可考虑MCCD可能。3.基因分析:对所有临床诊断MCCD者进行MCCD1和MCCD2突变分析。04“MCCD”如何治疗?无症状者一般无须治疗!有症状者及其急性发作期必须治疗。本病治疗效果及预后取决于发现、治疗早晚以及是否长期治疗。对不明原因的代谢性酸中毒、酮症、高氨、如伴有生长发育迟缓、难治性皮肤损害及神经系统异常时,应及早进行病因分析,早期发现,早期治疗。(一)长期治疗对有症状患儿,应长期限制亮氨酸或蛋白质饮食,并保证热量及各种营养素供应。(二)急性期治疗代谢性酸中毒和严重低血糖发作时应纠正酸中毒、维持水电解质平衡、静脉输注葡萄糖,给予左旋肉碱等药物治疗,监测血串联质谱和尿气相质谱中各主要指标变化,适时调整药物用量。05“MCCD”如何预防?MCCD是一种可防可治的遗传代谢病。新生儿期可通过采足跟血进行多种遗传代谢病筛查发现,早期进行饮食及治疗干预,可积极改善患儿预后!另外,患儿的爸爸妈妈再生育时,也不必过于担心,虽然这类常染色体隐性遗传病,有25%的再生育患儿的风险,但再次妊娠时进行产前诊断或试管婴儿,可有效避免出生缺陷!2022年07月13日 1486 0 0
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 我们身体中有一种强大作用的物质叫做“酶”,有了它我们身体才能够进行某些化学反应,有了它化学反应才能更高效的进行,它对于我们是至关重要的,所以,很多疾病往往就是因为它们而引起的。今天要说就是一种由于生物素酶引起,症状多样复杂,病死和致残率高的罕见病——生物素酶缺乏症。生物素酶缺乏症生物素酶缺乏症(BiotinidaseDeficiency,BTDD)是由于生物素酶基因(BTD)突变导致生物素酶活性下降,而引起的一种常染色体隐性遗传病。由于生物素的减少,使依赖生物素的多种羧化酶的活性下降,致线粒体能量合成障碍,出现代谢性酸中毒、有机酸尿症及一系列神经与皮肤系统损害等表现。近年来,随着遗传代谢病筛查技术水平的提高,BTDD不断被诊断。国外报道该病的发病率约为1:60000,多发于婴幼儿期。我国尚无大样本多地域发病率统计数据。01生物素酶缺乏症的病因由于编码生物素酶的BTD基因变异,生物素酶缺乏,小肠黏膜生物素吸收及转运障碍,机体生物素缺乏,依赖生物素的四种羧化酶(丙酮酸羧化酶、丙酰辅酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶、乙酰辅酶A羧化酶)功能减弱,多种氨基酸、脂肪酸及糖代谢异常,引起神经、皮肤、免疫等多系统损害。02生物素酶缺乏症的病症BTDD临床表现复杂多样,缺乏特异性。多累及神经、皮肤、呼吸、消化和免疫等多系统,单从临床表现难以确诊。1、早发型BTDD早发型患者多在新生儿或婴儿早期起病,一般症状出现在出生后1周至10岁期间,平均发病年龄在3个月左右。①通常表现为神经系统症状,如肌张力低下、发育迟缓、感音性耳聋、癫痫、共济失调、进行性意识障碍等。其中约一半的患者出现共济失调、发育迟缓、结膜炎、以及视觉问题,包括视神经萎缩。常合并代谢性酸中毒、低血糖、酮症等代谢紊乱;②皮肤表现包括各种形态的难治性皮疹如湿疹、全身性红斑、尿布疹;③患者可能出现过度通气、喉部喘鸣和呼吸暂停等呼吸系统症状;④此外还有消化系统的症状如喂养困难、呕吐、腹泻等;⑤感染、发热、疲劳、高蛋白饮食等可诱发急性发作。若治疗不及时,常可导致不可逆损害。2、晚发型BTDD晚发型患者常于青春期发病,之前可能无任何症状,临床表型与早发型不同,通常表现为周围神经病,肌无力、痉挛性轻瘫,皮疹和眼部问题,如视力丧失和视力下降等,如不能及时治疗,常导致不可逆性损害。3、部分性BTDD可在各个年龄段发病,甚至可能不发病。患儿整体症状及体征相对较轻,仅在感染、饥饿等应急状态下起病。患者可能有肌张力减退、皮疹、脱发,可出现急性神经系统症状癫痫、意识障碍等,对部分生物素酶缺乏引起发生症状易感性增加的原因尚不完全清楚。03生物素酶缺乏症的诊断检查1.一般检查:急性期血常规化验常见全血细胞减少、粒细胞减少,稳定期常有贫血。急性期常见代谢性酸中毒、低血糖、高氨血症、高乳酸血症、电解质紊乱等。2.血液酰基肉碱谱检测:3-羟基异戊酰肉碱增高,游离肉碱不同程度降低,一些患者丙酰肉碱、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值增高。3. 尿有机酸分析:急性期尿液3-甲基巴豆酰甘氨酸、乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、3-羟基异戊酸、甲基柠檬酸浓度增高,稳定期可能正常。4. 生物素酶活性检测:白细胞、皮肤成纤维细胞生物素酶活性显著降低或完全缺乏,部分生物素酶缺乏症患者生物素酶活性为正常人的10%~30%,严重者低于正常人的1%。5. 血清生物素浓度测定:血清生物素水平降低。6.基因检测:BTD等位基因突变,可作为诊断依据。04生物素酶缺乏症的治疗1、生物素治疗生物素缺乏的问题需要进行终身给予生物素,并且从采取肌肉注射的方式逐渐改为口服,根据病情的具体情况调整相应的剂量。一般来说,主要是每天服用5mg到10,mg的生物素。一般会在45分钟之内生物素依赖的羧化酶活性也会不断地上升,能够改善症状并且原先尿液中异常代谢物也会逐渐消失。有的患者虽然治疗成功,但是还是会有神经系统后遗症留下,智力可能比一般人要稍微落后一些。2、对症治疗只要生物素酶缺乏治疗之后病情已经趋向稳定,就不需要再进行饮食上的控制。但是,因为合并代谢性酸中毒或者是高氨血症的重症患者,还是要对蛋白质的摄入量进行限制,多补充葡萄糖,这样才能纠正酸中毒的问题。如果有轻度视神经萎缩的问题,可以戴矫正的眼镜,而听力受损的人可以佩戴助听器。05治疗药物以下是治疗生物素酶缺乏症的药物:1、维生素C (VitaminC)维生素C又称抗坏血酸。在人体内,维生素C是高效抗氧化剂,用来减轻抗坏血酸过氧化物酶(ascorbateperoxidase)sch的氧化应力(oxidativestress)。还有许多重要的生物合成过程中也需要维生素C参与作用。2、复合维生素B (VitaminBCo.)复合维生素B为复方制剂,含维生素B1、维生素B2、维生素B6、烟酰胺、泛酸钙。复合维生素B参与机体新陈代谢过程,为体内多种代谢环节所必需的辅酶和提供组织呼吸的重要辅酶原料。烟酰胺为辅酶Ⅰ及Ⅱ的组成部分,参与生物氧化,起递氢作用。维生素B6在体内与ATP生成具有生理活性的物质,为多种酶的辅基,参与氨基酸及脂肪的代谢。泛酸钙为辅酶A前体,参与糖、脂肪、蛋白质代谢,在代谢中起传递酰基作用。3、生物素(Biotin)生物素为B族维生素之一,又称维生素H、辅酶R,是水溶性维生素,也属于维生素B族,B7。它是合成维生素C的必要物质,是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质。是一种维持人体自然生长、发育和正常人体机能健康必要的营养素。4、甲钴胺(Mecobalamin)甲钴胺即内源性维生素B12,存在于血液、髓液中,与维生素B12相比,其对神经元的传导有良好的改善作用,可通过甲基转换反应促进核酸-蛋白-脂肪代谢,其作为甲硫氨酸合成酶的辅酶,可使高半胱氨酸转化为甲硫氨酸,参与脱氧核苷合成胸腺嘧啶过程,促进核酸、蛋白合成,促进轴索内输送和轴索再生及髓鞘的形成,防止轴突变性,修复被损害的神经组织。5、左卡尼汀(Levocarnitine)左卡尼汀即左旋肉碱(VitaminBT),左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质,其主要功能是促进脂类代谢。它既能将长链脂肪酸带进线粒体基质,并促进其氧化分解,为细胞提供能量,又能将线粒体内产生的短链脂酰基输出。本品的补充可缓解其因体内缺乏引起的脂肪代谢紊乱、骨骼肌和心肌等组织的功能障碍。临床医生根据患者情况,可能给与其他的不同的维生素类药物。使用生物素治疗疾病的症状可能会消失,但,患者可能需要服用生物素一辈子。部分相关诊疗机构杨艳玲北京大学第一医院 儿科主任医师北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组组长、儿科分会内分泌遗传代谢学组副组长;亚洲遗传代谢病学会理事。刘宇洁北京儿童医院 北京医学会罕见病分会早发罕见病学组学员致力于小儿内科及重症监护临床工作近三十年,尤其对于儿童危重症,新生儿常见疾病,危重症和疑难病的诊治积累了大量临床经验。参与系列图书《临床病例会诊与点评—儿科分册》的编写。预防与护理患者家族需进行遗传咨询以及产前诊断;患者本人生育前做好相关咨询与诊断;做好新生儿筛查,可以在无症状期或早期诊断出来,早发现早治疗,避免其他损伤。由于患者容易出现癫痫发作、共济失调和肌张力异常,要注意看护,防止摔伤等意外伤害。出现皮疹或脱发时,要注意保护皮肤,选择柔软、宽松的衣物,洗澡时避免水温过热,减轻对皮肤的刺激。生物酶素缺乏症的临床表现复杂多样,每6万名新生儿中就有可能有一例患者,如果不及早诊断,不及早进行治疗,将会影响到孩子的健康,甚至危及到生命!现在医学界高速发展,越来越多的疾病正在被研究、被攻克,相信未来这些疾病一定都可以完全治愈的!2022年07月13日 462 0 0
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 谷固醇血症(Sitosterolemia)又称植物固醇血症或豆固醇血症(phytosterolemia),是一种罕见的植物固醇代谢障碍类疾病,属于常染色体隐性遗传。1974年Bhattacharyya和Connor首次报道了该病。目前,谷固醇血症的发病率尚不明确,早年对于该病认知不足,2008年文献回顾显示,全球仅有不足100例的报道[2]。但随着对疾病的认知,国内外文献报道也增多到约200例,其中我国患者20余例。01谷固醇血症的病因谷固醇血症的致病基因是ATP结合盒(ATPbindingcassette,ABC)转录体家族的两个成员ABCG5和ABCG8基因纯合突变或复杂杂合突变引起。ABCG5和ABCG8位于染色体2p21,其基因编码固醇的外体运体Sterolin-1和Sterolin-2蛋白,主要位于肠道细胞的顶膜和胆管的小管膜,形成异源性二聚体后发挥调节固醇代谢(主要是植物固醇)的作用。正常饮食中,植物固醇可在肠道和肝脏中的ABCG5和ABCG8的作用下,将植物固醇排入肠道及胆道系统。在肠道抑制植物固醇的吸收,在肝脏内促进植物固醇排泄,从而保持血液内植物固醇的极低水平。ABCG5和ABCG8基因突变会影响植物固醇正常代谢,可出现植物固醇的过度吸收和排泄减少,引起植物固醇含量极度升高(正常值的50~200倍)。02谷固醇血症有哪些表现谷固醇血症的患者差异性较大,部分纯合子突变患者终生可无症状,而另一部分患者则可能出现严重的高脂血症导致的早发动脉粥样硬化(AS),甚至可早发心肌梗死致死。01植物固醇及胆固醇升高常规实验无法区分植物固醇与胆固醇,患者进行常规生化检查时血总胆固醇及低密度脂蛋白(LDL)胆固醇常常明显升高。02皮肤黄色瘤是主要临床表现,且通常出现早,甚至有出生后第一年内出现[3]。常发生于患者的伸肌肌腱附着点,包括跟腱、指(趾)伸肌腱、肘关节和膝关节等。03血液系统表现口型红细胞溶血、巨血小板减少症是谷固醇血症的特征性血液学表现,常伴有脾脏肿大和异常出血。04AS性心血管疾病当胆固醇和植物固醇水平升高都可能导致谷固醇血症患者早期发生心血管疾病。05其他国外有报道了2例肝硬化、关节炎或关节痛为首发表现的谷固醇血症患者。03相关检查01血液检查患者大多存在明显血液异常,患者的总胆固醇水平升高或正常。特征性表现为植物固醇含量明显升高,包括谷固醇、豆固醇、菜油固醇、双氢胆固醇等,目前采用高效液相层析或气相层析-质谱的方法进行测定。02血细胞形态检查检查可发现本病口型红细胞增多、巨大血小板和血小板减少三联征的特征表现。03基因检测基因检测可明确致病基因ABCG5和ABCG8。04病理检查患者大部分具有皮肤黄色瘤,进行皮肤结节活检可发现大量的组织细胞吞噬脂质成分,形成泡沫细胞。但此项不是诊断必要检查。04临床诊断与鉴别谷固醇血症的诊断根据临床表现、血清植物固醇水平、以及ABCG5和ABCG8基因突变来诊断,其中血浆植物固醇明显升高是关键实验室诊断标准,通过检测致病基因可确诊。鉴别诊断:谷固醇血症主要是与其他血小板减少和溶血性贫血等疾病相鉴别。05相关治疗01饮食治疗严格限制患者植物固醇的摄入,常见的食物中富含植物固醇的包括:植物油、小麦胚芽、坚果、人造黄油、酥油和巧克力等,以及贝类和藻类。但生活中患者无法完全避免植物固醇的摄入,几乎每种植物性食物中都存在植物固醇。同时,还需要限制动物固醇的摄入,因为大部分患者同时会有胆固醇上升。02药物治疗包括胆固醇吸收抑制剂如依折麦布,或胆汁酸螯合剂如考来烯胺。其中依折麦布是抑制肠道胆固醇吸收的药物。靶向NPC1L1,已被广泛用于高胆固醇血症患者,目前认为是治疗谷固醇血症最有效的药物。[3]对于依折麦布治疗不满意的患者,可以联合使用考来烯胺。他汀类药物对降低植物固醇水平无效。03手术治疗在接受部分或完全回肠旁路手术的谷固醇血症患者中血浆植物固醇水平降低。相关药物考来烯胺、依折麦布06部分相关诊疗机构北京大学第一医院杨艳玲主任医师、教授、博士生导师擅长:遗传代谢病,儿科神经系统疾病诊疗。出诊科室:儿科出诊时间:周三上午周五全天具体时间以实际挂号为准北京协和医院朱慧娟主任医师、教授、博士生导师擅长:擅长内分泌代谢疾病的诊治。出诊科室:内分泌科出诊时间:周二~周四上午具体时间以实际挂号为准山东省立医院商晓红主任医师、医学博士、硕士生导师擅长:儿童矮小症、性早熟、糖尿病、先天性肾上腺皮质增生症、各类佝偻病等内分泌疾病;甲基丙二酸血症、戊二酸血症、枫糖尿病、异戊酸血症、线粒体病、高胰岛素血症、低血糖、低血钾等遗传代谢病的防治有研究。出诊科室:小儿分泌科出诊时间:周一全天周三全天具体时间以实际挂号为准患者组织:暂无总结01谷固醇血症是一个非常罕见的疾病,目前我们无法根治。通过控制饮食摄入以及药物的作用下,可以明显降低患者植物固醇以及胆固醇水平,改善患者的病情。02目前常规检查无法检测植物固醇水平,所以最主要的关键还是在于早期如何发现,给予诊断,从而改善患者预后。2022年07月13日 154 0 0
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 半乳糖血症(galactosemia,GAL)是一种由于半乳糖代谢通路中酶缺陷所引发的常染色体隐性遗传代谢病。由于半乳糖代谢中有三种相关酶,所以半乳糖血症根据酶缺陷的类型分为3型,半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏型(GALT)、半乳糖激酶缺乏型(GALK)和尿苷二磷酸-半乳糖-4-表异构酶缺乏型(GALE)。其中GALT型半乳糖血症也被称为经典型半乳糖血症,属于比较常见的类型。据美国全国新生儿筛查结果,经典型半乳糖血症的发病率为1/4.8万。我国浙江省新生儿筛查数据显示,半乳糖血症总体患病率约为1/19万。半乳糖血症病因人体内半乳糖主要通过Leloir途径进行代谢。通常半乳糖在GALK、GALT以及GALE先后作用下生成1-磷酸葡萄糖,进入糖酵解途径,继而为机体提供能量。当Leloir途径中的酶发生缺陷时,体内的半乳糖只能通过焦磷酸酶旁路、半乳糖醇及半乳糖酸等途径进行代谢,但旁路代谢途径不能完全代偿Leloir途径,导致半乳糖及其旁路代谢产物堆积,引起半乳糖血症。。。。。半乳糖血症病症。。。。GALT的变异型甚多,该酶活性受累程度不一,GALK的变异型较少,GALE变异极为罕见。半乳糖血症的临床表现视病型及病程有较大差异,轻者可无临床症状,最严重者呈暴发型。1、急性病程多数患儿在出生后数天,因哺乳或人工喂养牛乳中含有半乳糖,出现拒乳、呕吐、恶心、腹泻、体重不增加、肝大、黄疸、腹胀、低血糖、蛋白尿等,有上述表现者应考虑有半乳糖血症可能,需即施行有关实验室检查,若能及时检出及采取相应措施,否则可迅速出现白内障及精神发育障碍。2、轻型病程大多无急性症状,随年龄增长逐渐出现发音障碍、白内障、智力障碍以及肝硬化等。3、其他少见假大脑肿瘤,半乳糖在脑内积蓄继之转变为半乳糖醇遂致脑水肿及颅压增高。03半乳糖血症检查诊断1、一般实验室检查常规实验室检查项目通常缺乏特异性,生化检测可见转氨酶升高、胆红素升高、低血糖、乳酸增高等,可能合并凝血功能障碍,血气分析可见不同程度的代谢性酸中毒。2、代谢产物检测尿液GC/MS有机酸分析可检测到不同程度升高的半乳糖醇、半乳糖酸,血液中可检测到半乳糖或1-磷酸半乳糖的量增多;血浆氨基酸分析可见多种氨基酸含量升高,主要包括瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、鸟氨酸等。目前很多国家已将半乳糖血症的筛查纳入新生儿筛查范围,通常是采用荧光定量方法检测新生儿足跟血滤纸片中的半乳糖含量。3、酶学检测可采取患儿外周血红细胞、白细胞、皮肤成纤维细胞或肝活检组织等进行GALT酶活性检测,患者的酶活性显著降低。4、基因检测可通过Sanger测序法直接检测GALT基因是否存在致病突变,或通过二代测序的方法进行外周血全基因或全外显子检测。根据临床症状及相关酶活性测定确诊。尿中葡萄糖水平正常而班氏试验阳性者可疑是半乳糖血症,结合红细胞内半乳糖代谢酶缺乏可确诊。如果产前怀疑胎儿可能有半乳糖血症,可通过羊膜穿刺术进行产前诊断,或出生时取脐带血检查红细胞内的酶活性。如果孕妇血半乳糖浓度升高,无论是否存在半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏,均可对胎儿造成损害,包括永久性智力障碍。由于本病缺乏临床特异性,需注意与其他引起黄疸、肝肿大、肝功能异常的疾病相鉴别。半乳糖血症治疗目前没有有效治疗药物,主要是日常预防,禁止摄入半乳糖,部分症状需要给予对症治疗。1、日常预防目前比较有效的治疗方法是立即从婴幼儿饮食中去除半乳糖,目的在于防止智力低下、肝硬化、白内障及低血糖发生。用豆奶喂养,长大后也需严禁进食乳制品及含半乳糖食品,,其中包括一些蔬菜和水果,需要终生持续。2、对症治疗静脉输注葡萄糖、新鲜血浆,同时还需注意补充电解质。对合并败血病的患儿,医生会给予适当的抗生素,并给予积极支持治疗。相关诊疗机构中国人民解放军总医院韩英主任医师、教授、博士生导师擅长消化内科临床,包括食管、胃、肠、胰、胆系统疾患的诊断与治疗,疑难病的诊治。复旦大学附属儿科医院沈水仙主任医师、教授擅长小儿内分泌疾病如小儿糖尿病、矮小症、肥胖症、甲状腺疾病、性早熟、先天性肾上腺皮质增生症等。2022年07月13日 253 0 0
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