乙肝

1998年拉米夫定获批用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，从此人类抗击乙肝进入新时代。2005年恩替卡韦获批上市，这是首个强效、低耐药的口服抗乙肝药物，至今（2022年）已经有17年了，造福了数以千万的乙肝患者。既往没有使用过抗病毒药物的乙肝患者初次服用恩替卡韦，每日0.5毫克（1片）治疗两年的耐药率不到1%，3年的耐药率仅仅1.7%。随着高灵敏检测方法的普及，服用恩替卡韦后的低病毒血症的问题越来越多地引起人们的关注。服用恩替卡韦一年以上，如果采用高灵敏试剂检测病毒量仍然波动在10~~2000IU/ml之间，就要考虑存在低病毒血症，发生概率大约20%左右，这与持续存在肝脏低水平炎症、肝脏纤维化进展、肝细胞癌风险增加密切相关。相关临床研究显示，治疗前较低的转氨酶水平、高HBVDNA水平（＞2.0E+07IU/ml）、高HBsAg定量（＞20000IU/ml）和高HBeAg定量、治疗12周、24周病毒量下降的幅度等等，都与低病毒血症密切相关。其他如是否每天规律服药、服药前后两小时内是否空腹等，都是影响因素。尽量采用高灵敏试剂检测HBVDNA定量，是及时发现服用恩替卡韦后低病毒血症的主要方法，同时要关注治疗后乙肝表面抗原精确定量、HBeAg定量下降的情况。发现出现低病毒血症，应该及时换用或者加用替诺福韦或丙酚替诺福韦，也可以考虑换用替诺福韦或者丙酚替诺福韦后再联合干扰素治疗。江西省上饶市第二人民医院综合门诊部主治医师王春喜

原创：临床肝胆病杂志，2022年3月11日1HBsAg清除后发生肝细胞癌（HCC）的风险??????????????????????????????多项研究［1-8］报道，慢性HBV感染者经抗病毒治疗或自身免疫获得HBsAg清除（伴或不伴抗-HBs阳转），即功能性治愈（临床治愈）后，仍可发生HCC。由于各报道研究对象不同、随访期限不一，报告的HCC发病率差异较大。有3项系统综述荟萃分析［9-11］表明，慢性HBV感染者HBsAg血清学清除后，其HCC发病率分别为2.29%(800/34952)、1.86%(166/8904)和1.88%(826/43924)，显著低于HBsAg未清除者。Kuang等［10］将28项研究纳入荟萃分析，8904例HBsAg血清学清除的慢性乙型肝炎患者中位随访时间19.6~336个月，累计HCC发病率为1.86%，HBsAg未清除者为6.56%(937/14279)，后者较前者高3.5倍（P＜0.001）。慢性乙型肝炎患者HBsAg血清学清除后发生HCC主要因素为肝硬化、性别、清除时年龄和清除方式：有肝硬化患者的HCC发病率(9.51%，29/503)显著高于无肝硬化患者(1.66%，28/1689）（P＜0.001)；男性患者的HCC发病率(2.34%，106/4531)显著高于女性患者(0.64%，15/2358）（P＜0.001)；HBsAg血清学清除时年龄≥50岁患者的HCC发病率(2.34%，104/4448)显著高于＜50岁患者(0.63%，14/2212）（P＜0.001)；抗病毒治疗清除患者的HCC发病率(5.1%，11/216)显著高于自发清除患者(1.2%，12/984）（P＜0.001)。Park等［5］分析1200例HBsAg血清学清除的回顾性队列，中位随访时间为4.8（0.5~17.8）年，有肝硬化患者的累计HCC发病率(8.5%，14/165)显著高于无肝硬化患者(0.9%，9/1035）（P＜0.001)；抗病毒治疗清除患者的HCC累计发病率(5.1%，11/216)显著高于自发清除患者(1.4%，12/984）（P＜0.001)。此外，也有报道［4,10,12-15］，慢性乙型肝炎患者HBsAg血清学清除后发生HCC风险与HCC家族史、C基因型HBV感染和基本核心启动子（BCP）突变有关。有研究［17-18］报道，80%~90%以上的HBV相关HCC有HBV基因整合，HCC细胞含有单个和多个分散的HBV基因整合入人类基因组，从而导致不同的基因改变，包括缺失、移位、产生融合转录子和整体基因不稳定性。这些基因改变可导致有存活优势的非癌肝细胞克隆选择，从而导致细胞增生和细胞凋亡抑制失控的肿瘤克隆的产生和不断增多，最终引起HCC［17-18］。Jang等［16］应用基于捕捉HBV基因探针和新一代测序技术，检测取自7例于HBsAg血清学清除后发生HCC的慢性HBV携带者的10份肝组织标本（其中7份为癌组织，3份为非癌组织），分析HBVDNA整合的基因位点和模式，发现7例患者中6例(85.7%)、10份标本中8份(80%)有HBVDNA整合；全部3份非癌组织(100%)、7份癌组织中5份(71.4%)检测到HBVDNA整合断点，非癌和癌组织平均整合断点数分别为4.00和2.43。虽然癌组织的HBVDNA整合断点总数少于非癌组织，但癌组织的HBVDNA整合位点多在基因区内，而在非癌区HBVDNA整合位点多分布于基因间区。按照受侵犯基因的功能分析，含HBVDNA整合的基因极大多数与癌症发生有关（图2）。该研究［16］发现，HBVDNA整合不是随机的，主要整合于癌相关基因，如CCDC91、GRM7、TRPC1、ST18、LING02、C5orf42、EIF4EBP1、TERT等。癌组织中HBV整合的特点为：（1）基因区整合多；（2）癌相关基因整合多；（3）HBV整合断点多为PreS/S和启动子区（图2）。3HBsAg清除后发生HCC的启示Mason等［19］报告，在慢性HBV感染免疫耐受期、HBeAg阳性和阴性免疫活动期患者中，HBVDNA整合肝细胞染色体较为常见，每例慢性乙型肝炎患者的5×1011肝细胞中，约有5×106肝细胞有HBVDNA整合。免疫耐受期、HBeAg阳性和阴性免疫活动期患者均有肝细胞克隆扩增（图3）。Yang等［20］使用鸭乙型肝炎病毒（DHBV）感染雏鸭，在感染后第6天即可检测到每1000~10000肝细胞至少有1个DHBVDNA整合，提示在感染早期即有DHBVDNA整合。Wooddell等［21］报告，HBVDNA整合随感染HBV时间延长而增多，HBeAg阳性黑猩猩的肝细胞内虽有HBVDNA整合，但以HBVcccDNA占优势，HBeAg阴性黑猩猩的肝细胞内则以整合的HBVDNA占优势（图4）。上述研究提示：（1）早治疗可减少HBVDNA整合宿主基因组的风险，从而预防或减少HCC的发生；（2）对HBsAg血清学清除的慢性HBV感染者，仍应进行HCC监测。4小结（1）慢性HBV感染者于HBsAg血清学清除后，发生HCC风险明显降低，但仍可发生HCC；清除时有肝硬化、男性、年龄≥50岁患者发生HCC的风险显著升高；经抗病毒治疗获得HBsAg血清学清除的患者，其HCC发病率显著高于自发清除患者。（2）HBV具有直接（如HBx、MHB、LHB和HBVDNA整合）和间接（炎症坏死致肝纤维化，进而发展为肝硬化）致癌作用。（3）对慢性乙型肝炎患者早治疗可减少HBVDNA整合，从而降低HCC发病率。（4）慢性HBV感染者于HBsAg血清学清除后，仍应定期进行HCC监测。引证本文庄辉.慢性HBV感染者HBsAg血清学清除后为什么还发生肝细胞癌？［J］.临床肝胆病杂志,2022,38(2):282-284.本文编辑：葛俊公众号编辑：邢翔宇

小刘今年32岁，发现乙肝小三阳十多年了，肝功能和甲胎蛋白持续正常（谷丙转氨酶一般波动在15~~26之间），彩超和肝脏硬度值检查也是正常，但是HBVDNA定量一直波动在2次方~~4次方IU之间。小刘不属于免疫控制期的范围（一般病毒持续＜2000IU），因为他的病毒量是波动的，有时候＜2000IU/ml，有时候＞2000IU/ml。小刘也不属于再活动期（一般谷丙转氨酶会持续或者反复升高），因为他的转氨酶是持续正常的。乙肝小三阳患者，既不是免疫控制期，也不是再活动期，这就是所谓的“不确定期”。慢性乙肝病毒感染的自然史根据自然病程一般可以人为划分为4个期，即免疫耐受期（慢性乙肝大三阳携带状态）、免疫清除期（HBeAg阳性慢性乙型肝炎，即俗称的大三阳肝炎）、免疫控制期（非活动性HBsAg携带状态）和再活动期（HBeAg阴性慢性乙型肝炎，即俗称的小三阳或者小二阳肝炎）。有研究结果显示，大约40%的慢性乙肝患者不能明确归于上述4个期，称之为“不确定期”慢性乙肝病毒感染者，具体定义为：没有接受抗病毒治疗的慢性乙肝病毒感染者观察一年，其HBVDNA和谷丙转氨酶（ALT）模式不同于传统的4个慢性乙肝病毒感染分期。值得注意的是，所谓的“不确定期”慢性乙肝病毒感染者仍然有一部分可能发展成肝硬化或者肝癌，因此在最近发表的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》中明确指出：对于随访1年以上，HBVDNA和ALT（谷丙转氨酶）模式难以确定的未经治疗的“不确定期”慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗。小刘就是属于比较典型的“不确定期”慢性乙型肝炎患者，应该积极接受规范的抗病毒治疗，以最大限度降低肝硬化和肝癌的发生率。江西省上饶市第二人民医院综合门诊部主治医师王春喜

乙肝是否严重，首先要知道乙肝病毒是否在活动复制，如果病毒复制活跃，就要服用抗病毒药物抑制病毒复制。病情的严重程度要综合肝功能，胆红素，有没有合并肝硬化腹水，甚至肝癌等因素考虑。因为乙肝病毒发展成肝硬化再发展成肝癌是经典的三步曲。因此，要尽早合理服用抗病毒药物，肝病科门诊定期复查才是目前对付他的科学方法！

我们都知道，乙型肝炎病毒(HBV)在中国的感染情况和国外的并不相同，在国外大多是成年以后才被感染的，但是在中国主要是通过母婴传播，即在哺乳期间就已经感染了。也就是说一个20岁的乙型肝炎患者可能意味着他已经感染20年了，而国外的也许就只感染了几年而已。在这20年或者更长的时间里，每个人的免疫功能变化又是不一样的，可能有的患者免疫启动是在做斗争，斗争什么呢?就是要将肝细胞里面的病毒消灭掉，但是敌人太多，并不能消灭完全，消除一批停一停免疫再启动，再消除。但是HBV是在肝细胞里面的，想要清除病毒必须进入肝细胞里面，这就会出现一个矛盾，肝细胞坏死了，而肝细胞凋亡后肝纤维化就会形成，肝纤维化形成之后，久而久之，今天换一批，明天换一批。这样不断演化的过程当中，经过几十年以后，可能到了50岁，他的病毒也终于快清除完了，但是同时肝硬化也形成了。随着疾病的进展，不知不觉肝癌就出现了。所以并不是所有的慢性乙型肝炎患者会达到治疗标准，也不是所有的乙肝会出现很强烈的免疫反应而被重视，总会有一批甚至更多的患者在不知不觉中疾病逐渐进展。因此，乙肝作为慢性病其长期管理便需要合理的优化治疗方案。

我国现存7000万感染者随着乙肝疫苗的普及，我国乙肝病毒感染率较之前显著下降，整体感染率约为5%~6%，14岁以下儿童的感染率在1%以下，但因为我国人口基数大，感染总数在全球范围内占比较大。据估算，我国现今仍有7000万感染者，其中活动性肝炎患者约有2000~3000万，所以仍然要引起重视。临床上确诊乙肝主要是看乙肝两对半，即乙肝表面抗原、乙肝表面抗体、乙肝e抗原、乙肝e抗体以及核心抗体5个指标。其中1、3、5项阳性即为“大三阳”，1、4、5阳性就是“小三阳”。还有一部分患者处于与病毒和平共处的状态（即乙肝病毒携带者），他们肝功能正常，身体也没有任何异常症状，所以常常忽视治疗，其实这是非常危险的。乙肝病毒携带者并非终身，一旦受到外界诱因的刺激或者人体抵抗力下降，乙肝病毒复制活跃，就会发展成肝炎，甚至变成肝硬化和肝癌，即“肝癌三部曲”。当然，并不是所有患者都会经历这个过程，有些患者通过药物，将病毒控制良好；也有患者不经过肝硬化，直接从肝炎发展到肝癌。因此，一旦感染乙肝病毒，要立即进行规范治疗。抗病毒治疗是远离肝癌的关键我国是肝癌大国，在全球新发肝癌新例数中，有一半以上的病例来自中国，其中，慢性乙型肝炎是肝癌和肝病相关死亡的主要病因之一。截至今日，乙肝仍然是一种无法彻底治愈的疾病，但值得开心的是，规范进行抗病毒治疗，我们可以良好地控制病情，预防或延缓肝硬化、降低肝癌的发生风险。2019版中国乙肝防治指南、美国2018版慢乙肝指南一致推荐，慢乙肝抗病毒治疗的临床目标是：通过长期抑制HBVDNA复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝脏纤维组织增生，以延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）等并发症，改善患者生活质量、延长患者生存时间。对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈：即停止治疗后仍保持乙肝表面抗原阴性、乙肝病毒DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常、肝脏组织病变改善。然而，想要通过抗病毒治疗实现最大化的临床治愈，还面临几方面的挑战。乙肝抗病毒治疗面临三大挑战挑战1：仍有一部分患者在使用低效高耐药药物目前，各国乙肝指南明确将强效低耐药药物作为首选的乙肝治疗药物。但在我国，仍有很大一部分乙肝患者持续使用低效高耐药的药物，如拉米夫定、阿德福韦酯等，尤其是在农村地区。这些药物容易发生耐药，持续使用会影响抗病毒治疗的总体疗效。值得注意的是，部分使用高耐药药物的患者，即使更换富马酸丙酚替诺福韦片（TAF），也不能完全控制病情。挑战2：服药方式也可能影响药物疗效并不是所有的人都能药到病除，有时候错误的服药方法也会对药效产生一定影响。只有掌握正确的服药方式，才能让药物发挥最佳疗效。以下是临床一线抗病毒用药的服药方法，可供大家参考：挑战3：CHB患者合并骨肾疾病比例随老龄化上升骨肾损害，是乙肝口服抗病毒药物绕不过去的问题。随着老龄化的加剧，乙肝患者合并骨肾疾病的比例也随之上升。加上抗病毒药物的服用，也会导致患者的肾功能进行性下降。2019年，我国指南建议，在抗病毒治疗前，患者需要评估骨病和肾功能，符合条件的患者，首选TAF或恩替卡韦（ETV）治疗。经过多年临床经验的积累，慢乙肝抗病毒的治疗策略在逐步优化，也出现了一些高效、低耐药、骨肾风险低的药物，比如富马酸丙酚替诺福韦片（TAF），就是近几年抗病毒药物中的“黑马”，目前已被《中国慢乙肝防治指南》(2019年版)推荐为慢乙肝治疗一线用药。对比替诺福韦酯（TDF），TAF除了耐药率降低之外，它还能很好地保护患者的骨肾功能。因此年龄60岁以上、患有脆性骨折、骨质疏松等骨病、有肾脏改变的患者，应该首选TAF进行抗病毒治疗。除了规范用药，患者还要做好日常管理，比如，要戒酒、避免疲劳、坚持运动，让免疫系统维持在良好状态下，这样才能更好地抑制病毒，恢复健康。

在全球严峻的新冠疫情形势下，2022年北京冬奥会仍如期顺利举行，让许多运动员得以实现奥运梦想，辛勤付出获得回报，站上梦寐以求的领奖台。目前的乙肝抗病毒药物-核苷（酸）类药物可以抑制HBV复制，但不能消灭病毒。所以，对于慢乙肝患者，需要长期坚持规律服用抗病毒药物，以控制乙肝病毒复制，避免肝炎活动，阻止病情发展至肝硬化，并降低肝癌的发生风险。长期坚持服用抗病毒药物的慢乙肝患者，如同日复一日训练的奥运健儿一样，最终是为了获得奖牌。铜牌：HBV-DNA持续阴性。银牌：HBeAg转阴，HBeAb转阳（大三阳转小三阳），HBV-DNA持续阴性。金牌：HBsAg转阴，HBsAb出现（北京大学医学部庄辉院士）。坚持服药，大多数患者很容易拿到铜牌。拿到银牌后停药，复发率很高，不建议停药。只有拿到金牌的患者可以停药，但仍需要定期监测随访。但能拿金牌的人只是少数。另外，已经肝硬化或肝癌的患者，需要一直服用抗病毒药物。

慢性乙型肝炎病毒作为被世界卫生组织列为一类致癌物的疾病。我们可以想象到乙肝能带给我们多大的伤害。肝硬化、肝炎永远少不了慢性乙型病毒性肝炎的身影。而且，我国又作为世界上数一数二的乙肝大国。因此，抗病毒治疗成为了我国现在要重视的公共安全卫生问题之一。 为了应对这样的情况，世界各国都在研发乙肝相关的抗病毒药物。天赋不负有心人，核苷（酸）类的被各位科学家研发出来了。无数的乙肝患者因此受益。 然而，抗病毒药物的弊端还是在时间的检验下逐渐显露出来了——抗病毒药物究竟要服用多久？ 因为，慢性乙型病毒肝炎作为一种极其特殊的疾病，目前的疗程并没有一个标准的定论。虽然根据《中国慢性乙肝防治指南》推荐：“大三阳”患者用核苷（酸）类药物治疗的疗程至少4年；“小三阳”患者建议长期治疗。但是，毕竟每个人的身体素质不同，病情进展不同，照搬指南建议显然不现实。 此外，即使AASLD（美国肝病研究学会）经过研究之后给出了“清晰”的停药标准：建议 HBeAg 阳性无肝硬化成年患者获得抗-HBe 血清学转换后，经一段时间巩固治疗停用抗病毒药物（证据质量：很低/推荐等级:有条件）。 然而，这个标准的出台几乎都是循证医学的弱证据。而且，即使“大三阳”变成“小三阳”了，按指南停药了，临床上出现慢性乙型病毒性肝炎的复发的几率也非常高。 如此高的复发率，说明这个停药标准是需要推敲的。是冒着复发的高风险去停药，还是继续用药？临床实践中，所有医生的一致建议都是：除非患者坚决要求停药，我们都会建议长期服药。 总结 1 目前使用的口服用核苷（酸）类药物是没有固定疗程的。所以疗程不会是短时间的，但也要明确地告诉大家也不可能是终生的。 2 各位患友或多或少都会对于长期服药有恐慌。所以，为了这样的情况，各位医生更应该认真讲解，消除病人的恐慌。 3 不能实现“HBsAg转阴”的停药都不是真正的临床治愈。达不到这样的要求，千万不要随意停药！