阴道癌

“神药”程序性死亡蛋白1免疫监测点抑制剂（PD-1靶向单抗）治疗癌症（包括原发性肝癌）2017年6月24日国际权威杂志《柳叶刀》公布了一项由美国、西班牙、中国（台湾、香港）、日本、韩国、德国、新加坡等多个国家参加的一项多中心研究成果：用3mg/kg纳武单抗（nivolumab，百时美施贵宝公司）治疗晚期肝癌的客观反应率是20%，而且副作用（主要包括类天疱疮、肾上腺皮质功能减退、肝功能紊乱等）是在可接受的范围（Lancet.2017 Jun 24;389(10088):2492-2502）。随后，纳武单抗（nivolumab，Opdivo，又称O药)在用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、肾癌治疗之后，又被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗曾经接受索拉菲尼（多吉美，拜耳公司）的肝癌患者 （2017年9月22日）。2017年11月2日，百时美施贵宝向中国药品监督局提交上市申请，预计将在今年上半年正式登陆中国市场。程序性死亡蛋白1免疫监测点抑制剂（PD-1靶向单抗）之所以被称为“神药”主要是因为其对多种肿瘤发挥的神奇治疗作用：黑色素瘤治愈率50-70%；非小细胞肺癌有效率40%；肝癌有效率20%......。“神药”来了，觉得有必要向病友们简要介绍PD1靶向抗体的常识。一、PD-1抗体的作用原理T细胞是我们机体抗肿瘤免疫系统的主力军，但是狡猾的癌细胞常产生相关的突变，逃避T细胞的攻击。PD-1单抗能够抑制PD-1/PD-L1信号通路，使得T细胞能重新识别、攻击并杀死癌细胞。二、PD-1单抗的各种牌子全球现有5个PD-1/PD-L1类药物批准上市，分别是Opdivo（BMS，2014/12/22）、Keytruda（默沙东，2014/9/4）、Tecentriq（罗氏，2016/5/18）、Imfinzi（阿斯利康，2017/5/1）、Bavencio（默克/辉瑞，2017/5/9）。国内医药公司也在快速跟进，恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州等十余家药企同类产品PD-1/PD-L1类药物已完成或正在进行临床研究，预计也将不久被批准入市。三、PD1抗体获批的适应症目前获批适应症：黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝细胞癌。适应症可能会随着临床试验结果的公布而逐渐扩大。2017美国临床肿瘤学会年会（ASCO）报道的BMS公司Opdivo在各类肿瘤治疗试验包括：肝细胞癌的试验结果：未用过索拉菲尼的80位患者客观缓解率达到23%，疾病控制率达到63%，40%的患者病情稳定超过6个月，一年生存率为73%。曾用过索拉菲尼治疗的182位患者客观缓解率为16%-19%，一年生存率为58%-60%。使用Opdivo单药治疗，客观缓解率达到20%，为标准治疗药物索拉菲尼的10倍。膀胱癌的临床试验结果：明显改善部分膀胱癌患者的生活质量。宫颈癌、阴道癌、外阴癌的临床试验结果：有效率是20.8%，疾病控制率高达70.8%。头颈鳞癌的临床试验结果：有效率为化疗（甲氨喋呤、多西他赛或西妥昔单抗）的2倍，18个月的生存率是化疗的2.5倍，严重不良反应少一半。鼻咽癌的临床试验结果：有效率约为20.8%，疾病控制率为45.8%。四、PD-1使用注意事项有以下病史，请慎重使用pd1抗体：异体器官移植或异体骨髓移植；免疫系统疾病：如克隆恩病，溃疡性结肠炎，红斑狼疮等；已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性检测病史或已知获得性免疫缺陷综合症（AIDS）；有严重的心脏／肺部／肾脏／肝癌的疾病；病毒性肝炎活动期；怀孕和哺乳；卧床不起、生活不能自理、或者仅能能部分自理者。五、PD-1抗体常见副作用1.最严重的副作用是间质性肺炎，发生率在3%以下；2.胃肠道方面（结肠炎）；3.肝部问题（肝炎），肝功能紊乱等；4.激素异常：甲状腺功能异常、肾上腺皮质功能减退等；5.肾脏问题，包括肾炎和肾衰竭；6.皮肤方面：皮疹、类天疱疮；7.脑部炎症（脑炎）；8.其他脏器问题，这些症状可能包括：乏力等六、判断PD-1是否有效的办法PD-1抗体目前价格昂贵，临床试验的结果显示其仅对部分或一小部分肿瘤病人有效。如何在使用前预判其抗肿瘤的效果仍是个难题。有几个指标可以供治疗参考，如PDL1表达、微卫星不稳定和错配修复基因表达、肿瘤突变负荷等。因此建议病友们找专业的有经验的医生进行咨询，获取专业的治疗建议，把可能的伤害降到最低，争取收获PD-1抗体最大治疗效益。祝病友们早日恢复健康！本文系施国明医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

1.hPV是什么？是“人类乳头状瘤病毒（human papilloma virus）”的简称，分100多种亚型，其中与宫颈癌变（以及阴道癌、外阴癌等）相关的高危型至少有13种（-16、-18、-31、-33、-35、-39、-45、-51、-52、-56、-58、-59、-68），而最常引起宫颈癌变的类型为-16，-18型（占70%）。其它低危型与尖锐湿疣、皮肤疣等疾病有关。2.hPV是如何传染的？可经皮肤－皮肤、黏膜－黏膜直接接触传播。性接触最常见，但非必须。3.hPV感染有症状吗？通常无症状，如果长期存在高危亚型病毒感染，引起宫颈病变后有症状，如不规则出血、排液等。4.hPV感染会自愈吗？是的，50%－90%在两年内会被机体免疫系统清除，自愈；少数持续感染超过3年，难以自愈；10年内持续感染高危型hPV，则可能发展为癌。5.hPV疫苗是什么？目前，HPV疫苗分为4价（-16、-18、-6、-11）、2价（-16、-18）、9价（-16、-18、-6、-11、-31、-33、-45、-52、-58），预防不同亚型的HPV感染。6.hPV疫苗适合哪些人群？9-25岁，0-1-6月（或0-2-6月）三针，推荐没有性生活开始前，但实际应用更广泛。孕妇不适宜。7.hPV疫苗维持几年免疫效应？4-5年，更长期的疗效待观察。8.hPV阳性怎么办？先分型检测，高危型建议阴道镜检查；低危型、且TCT阴性，建议随访，6-12个月复查；如细胞学阳性，高级别病变者需行宫颈锥切，一方面明确有无浸润癌；另一方面可以治疗局限的高级别病变。9.哪些人容易患宫颈癌？持续高危型hPV感染、吸烟、性生活紊乱、多个性伴侣、化疗、免疫缺陷等。本文系易晓芳医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

许多女性朋友都听说过“倒开花”，但并不明白这是个什么病。多年来，在工作中接触过不少这种病人，她们对于自身这种症状普遍感到恐慌，有些病人就直截了当地问医生自己是不是得了癌症。这种现象说明人们对于这种疾病的病因有一定的了解，但认识得又很片面，今天我给大家讲讲这方面的知识。女性绝经后阴道流血或血性白带的现象称为“倒开花”，临床上称之为绝经后出血。这是常见的老年妇女疾病之一。“倒开花” 见于哪些妇科疾病？绝经后阴道出血常见于中老年女性绝经1年以后，病因包括女性生殖系统如：外阴、阴道、宫颈、子宫、输卵管、卵巢发生的各类炎症、良恶性肿瘤、异物、内分泌性（内源性或医源性）、损伤性疾病。除此之外，还须考虑内科血液病、肛肠系统的痔疮出血、结直肠来源的便血等，这些因素虽非真实的阴道出血，但由于这些病变常导致内裤上沾染血迹，常与妇科领域的绝经后阴道出血相混淆。出现这种症状应给予高度重视，尽量做到早期发现、早期诊断、早期治疗。1良性疾病绝经后阴道出血的病因中良性病变占85％左右，包括一些器质性病变，如：子宫内膜增生、内膜息肉、慢性子宫内膜炎、宫颈炎、宫颈息肉、各种阴道炎、黏膜下子宫肌瘤、卵巢良性肿瘤等。尤其以老年性阴道炎最常见。老年阴道炎严重时，分泌物呈脓性，并有臭味，还有点滴出血，阴道壁上散在充血点，像“草莓”样外观。近年来，由于绝经后妇女使用雌激素替代性治疗日益增多，由药物医源性引起内分泌性的绝经后出血比例也有所上升。另外，绝经后宫内节育器不取出，而子宫萎缩使节育器嵌入子宫肌层，子宫内膜及肌层受损也可致阴道流血。平时服用花粉及含有激素类滋养补药也有引起阴道流血的可能。2恶性疾病引发“倒开花”的恶性病变主要包括：宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、输卵管癌、卵巢恶性肿瘤、阴道癌、外阴癌等。其中较常见的是子宫内膜癌、内膜肉瘤及宫颈癌。绝经后阴道出血是很多女性生殖系统恶性肿瘤的早期信号。如子宫内膜癌，其主要临床表现就是阴道异常出血，如果合并感染还可出现恶臭脓血。子宫颈癌的最主要临床表现则是接触性阴道出血，通常表现为性交后出血。有报道绝经后阴道出血恶性病变的发生率与绝经时间长短呈正比，也即是绝经年限越长，年龄越大，出血时间越长，恶性疾病的发生率就越高，如有报道显示，“倒开花”发生在绝经5年以内恶性肿瘤的发生仅5．6％，绝经25年以上发生率达33．3％。过去认为“倒开花”主要由恶性肿瘤引起，随着广大妇女保健意识的提高，医学科学技术的进步以及诊疗手段的提高，以前由恶性肿瘤导致的阴道出血的比例逐渐下降，生殖器炎症等良性病变成为了主要原因。有研究显示，绝经后阴道出血炎性疾病占42．2％，恶性肿瘤占13．3％(其中子宫肿瘤5．8％，卵巢癌4．0％，阴道癌0．4％，外阴癌0．4％，宫颈癌2．2％，转移性肿瘤0．4％)。“倒开花”了怎么办如果出现了“倒开花”——即绝经后又来“月经”了怎么办？那应该均视为异常，因本病中恶性肿瘤占一定比例，务必及时到有条件医院进一步诊治，以免延误病情。就诊后医生会给予相关检查，以便及时准确进行诊断。首先医生会仔细询问病史并进行妇科查体，同时辅以科学合理的实验室检测或辅助检查。特别是对于起病年龄较大，出血量多，出血时间长的患者，应首先除外恶性病变可能。其主要检查方法如下：1、诊断性刮宫宫腔镜下诊刮与分段诊刮是诊断绝经后阴道流血的经典方式。但分段诊刮存在70%的漏诊率，其原因是病灶微小、子宫腔扭曲或合并复杂、较重的盆腔疾病。而宫腔镜不但可以明确病变范围，还能观察到宫颈管的受累情况，有助于明确子宫内膜癌分期，提高诊断的准确率。2、细胞学检查宫颈刮片或宫颈液基细胞学检查检查和人乳头瘤病毒检测，是诊断宫颈癌或癌前病变的必要手段，其操作简便，基本无损伤，可重复性强等优点。3、影像学检查对于深藏于腹腔的女性内生殖器官的检查，B超是最常用的一种影像学检查，它可提示子宫与附件是否存在肿块、异物等，B超有经济、方便、无损伤的优点，是妇科疾病常用的检查手段。另外，还有CT，核磁共振等检查，对内生殖器官的一些器质性病变诊断有很好的辅助作用。4、 肿瘤标志物检测 人体对某些恶性肿瘤细胞可生成一些特异性抗原，可通过检测相关抗体来筛查一些妇科肿瘤。目前常用的肿瘤标志物有癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原125（CA125）, 糖类抗原199（CA199）、 鳞状细胞癌抗原（SCC）等。5、 阴道镜通过阴道镜可对外阴、阴道、宫颈出血进行直视下的病变观察，必要时在准确定位的同时完成活检，辅助诊断。“倒开花” 不是“返老还童”通过以上的讲解，我们知道“倒开花” 不是“返老还童”，也并不都可怕。绝经后还“倒开花“是很多女性会碰到的情况，它的病因多种多样，并且病因中恶性肿瘤占一定比例，所以凡是出现绝经后又来“月经”均应视为异常，务必及时到有条件医院进一步诊治，以免延误病情。本文系饶玉梅医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

阴道癌是下生殖道不常见的癌症类型，约占女性生殖道癌症的1-4%，来自SEER的数据发现从2004-2008美国每年新发729例阴道癌，其中大约500例和高危HPV有关。报道的阴道癌发生率为0.4-0.6/10万女性，而美国宫颈癌的发生率为7.7/10万女性。目前尚没有标准的筛查方案。阴道上皮内瘤变（VaIN）和阴道癌与高危HPV持续感染有关。其他高危因素包括：初次性生活年龄<17岁，性伴侣数目≥5个，高龄，其他下生殖道瘤变或癌症的病史，吸烟，免疫抑制，宫内暴露于乙烯雌酚。在50岁以上的女性中，阴道HSIL（VaIN2/3）的发生率超过LSIL（VaIN1）。VaIN1的平均年龄为45岁。阴道癌诊断时的平均年龄为69岁。VaIN进展为阴道癌的可能性不如宫颈上皮内瘤变（CIN）进展为宫颈癌的比例。目前没有正式的指南对阴道癌筛查进行推荐。表1是有关建议。目前的大部分研究和指南对于良性疾病全子宫切除后不推荐进行宫颈癌筛查，但是对于宫颈HSIL或浸润癌术后的高危女性，仍然推荐进行为期20年的筛查。但很多“低危”女性都接受了不恰当的阴道细胞学和（或）HPV检测，这些异常结果的处理存在争议。HPV及分型与VaIN和阴道癌：在阴道VaIN1、VaIN2/3和侵袭性癌中高危HPV的检出率分别为98.5%，92.6%和65.5%。有荟萃分析发现HPV导致了100%的VaIN1，90.1%的VaIN2/3以及69.9%的阴道癌。一项全球研究中（包括189例VaIN2/3,408例阴道癌），HPV见于74%的癌症、96%的VaIN2/3。绝大部分病变（70.3%）和HPV16有关，其次是HPV18、31、33和52。细胞学诊断VaIN和阴道癌：在5682例良性病变切除子宫的女性接受了9610例阴道细胞学检查，104例（1.1%）异常，包括0.5%ASCUS、0.5%的LSIL、0.1%的HSIL和0.02%鳞癌。活检没有发现阴道癌，仅有6例VaIN1、VaIN2。在一项830例接受了阴道镜检查和活检的女性中，30例存在VaIN2/3，其中25例（83.3%）细胞学阳性，2例由VaIN3进展为阴道癌的女性中初始细胞学均为阳性。另一项研究对36例VaIN患者每3-6个月随访一次，经过平均30个月的随访，70.3%的病变消退了，没有一例发生阴道癌。细胞学对于≥LSIL的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为18.2%、96.2%、66.7%和73.5%。阴道细胞学LSIL诊断VaIN2/3的阳性预测值为14.3%。HPV检测诊断VaIN和阴道癌：对照研究发现切除子宫和未切除子宫患者中HPV感染率是相似的。目前仅有一项前瞻性研究分析HPV和阴道病变的关系。在728例阴道妇科恶性病变切除子宫的患者中，发现44例（5.3%）VaIN：14例VaIN1，24例VaIN2和6例VaIN3。所有VaIN均有HPV感染，91%为HPV16，9%为HPV18。2例VaIN3在3年的随访后进展为阴道癌。对于持续/进展性VaIN，HPV检测的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为90%、78%、56%和92%；另有研究发现HPV检测对于持续性VaIN的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为81.8%、88.5%、75.0%和92.0%。VaIN2/3和VaIN1相比，HPV负荷更高。有研究发现在394例VaIN组织标本中69.3%存在HPV感染，其中17.9%为多种HPV感染，包括HPV16（35.5%）、58（9.9%）、39（8.4%）、33（7.3%）和53（7.0%）。异常阴道筛查结果的处理：HPV对于阴道病变的阴性预测值很高。对于健康无症状女性，如果HPV和细胞学检测均为阴性，而且既往没有宫颈癌前病变或宫颈癌病史的话，那么在良性疾病切除子宫后发生阴道癌的可能性是极端罕见的，不需要进一步检查。HPV检测对于阴道癌的阳性预测值仍不清楚。在切除子宫后阴道细胞学异常的比例较高，有报道高达45.6%（1320/2892），鉴于HPV检测和细胞学的阳性预测值非常低，对这些异常建议保守观察。具体参见图1。1. 对于ASC-US和LSIL，有作者建议1年后复查细胞学或HPV；如果病变持续存在或HPV阳性，可考虑阴道镜检查。由于HPV16见于绝大部分阴道病变，因此对于ASC-US或LSIL，如果HPV16/18阳性即可考虑阴道镜检查。对于细胞学和HPV阴性的女性，如果因为良性疾病切除子宫，可终止筛查；如果既往宫颈HSIL或癌症病史的女性，继续常规筛查20年。如果没有HPV检测，连续两次细胞学阴性也可恢复正常筛查方案。2. 对于阴道细胞学HSIL应考虑阴道镜检查。如果阴道镜检查阴性，推荐在6-12个月后重复细胞学和阴道镜。对于阴道细胞学ASC-H或AGC，目前没有推荐证据，可考虑按照HSIL同样处理。3. 对于HPV阳性、细胞学阴性的情况，应该在1年后重复细胞学或细胞学、HPV联合检测，如有异常立即行阴道镜检查。4. 对于因为HSIL或宫颈癌切除子宫后的女性，如果没有任何症状，可考虑常规阴道细胞学/HPV联合筛查至20年，筛查间隔可考虑3年一次。阴道镜检查：阴道皱褶较多，检查较宫颈困难。应以稀释的醋酸溶液涂抹整个阴道壁；Lugol氏液可用于确认有无病变。全子宫切除后VaIN最常见的病变位置位于阴道残端。阴道下三分之一神经分布致密，在活检前可能需要局部麻醉。VaIN的治疗：目前没有标准的治疗方法，需要根据患者的倾向以及医师的训练情况决定。具体参见表2。VaIN1一般不需要治疗。对于VaIN2，如果p16免疫组化阴性，可考虑保守观察。而p16（+）的CIN2和CIN3是真正的癌前病变，应考虑治疗。治疗方案包括：局部用药（咪喹莫特，氟尿嘧啶，三氯乙酰，阴道雌激素）、二氧化碳激光、阴道切除、CUSA（气化超声手术吸引术，cavitational ultrasonic surgical aspiration）以及放疗。最常用的方案是激光消融和阴道组织切除。对于诊断VaIN1或p16（-）的VaIN2，推荐在12个月时同时检测细胞学和HPV。如果检测阴性，可终止筛查；对于HSIL或癌症治疗后的女性，建议年度细胞学筛查或三年一次的细胞学/HPV联合检查。如果既往没有HSIL或癌症，VaIN1持续2年的情况可延伸筛查间隔至2-3年。在VaIN3或p16（+）的VaIN2治疗后，推荐12个月联合筛查细胞学/HPV，如果HPV阳性或细胞学≥LSIL，建议阴道镜检查。总之，目前的文献中缺少循证证据说明异常阴道细胞学检查的处理，但是现有的数据提示：1）全子宫切除术后阴道癌发生率极端罕见，不推荐常规筛查；2）对于可能需要检测的女性，如宫颈癌前病变或宫颈癌治疗后的情况，HPV检测有助于发现阴道癌前病变。表1. 目前阴道癌筛查指南。人群推荐筛查方案健康无症状女性，且接受常规的宫颈检查；既往没有宫颈不典型增生的病史无；宫颈癌筛查按照ASCCP/ASCP/ACS和USPSTF的指南进行健康无症状女性，因为良性病变行全子宫切除，接受常规的妇科检查；既往没有宫颈不典型增生的病史无宫颈癌前病变病史的女性（CIN2，CIN2/3，CIN3）宫颈癌筛查按照ASCCP 2013年指南进行因为宫颈癌前病变或宫颈癌切除子宫的女性按照ASCCP 2013和NCCN指南进行表2. 组织学证实VaIN和阴道癌的后续处理。活检结果处理评论VaIN11年后重复阴道细胞学/HPV联合检查，如有异常重复阴道镜检查。对于VaIN1持续2年没有进展的情况，可考虑延伸筛查或阴道镜检查的间隔至2-3年一次，尤其是免疫抑制的女性（可能从未消除HPV感染）对于突起的疣状病变可考虑整形手术VaIN2/3按照目前最合适的临床实践进行治疗可考虑激光消融、组织切除、局部用药切除。对于较大的或复杂病变，应转诊至妇科肿瘤医师侵袭性癌按照目前最合适的临床实践进行治疗转诊至妇科肿瘤医师文献引自：Khan MJ, Massad LS, Kinney W, et al. A common clinical dilemma: Management of abnormal vaginal cytology and human papillomavirus test results. Gynecol Oncol. 2016;141(2):364-70.本文系李雷医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

阴道癌的病因：阴道癌和宫颈癌有着一些共同的危险因素,包括多个性伴侣、初次性生活年龄小、吸烟、HPV感染等。曾经患肛门生殖器肿瘤,尤其是CIN、宫颈癌病史者,罹患阴道癌的风险相对较高。阴道癌的预防：1：病因预防 研究表明阴道癌的病因较复杂,年轻女性和青春期女性接种HPV疫苗可以有效地降低HPV相关阴道癌的发病率。２：重视癌前病变的诊治及随访 由于外阴癌、阴道癌发病率较低,尚无常规的筛查策略。建议对女性宣教,定时对外阴进行自我检查和到医院体检。对于诊断宫颈病变或高危型HPV感染者应注意检查外阴、阴道,在宫颈病变治疗后的随访中也应重视阴道的检查,及早发现阴道病变。大部分阴道癌有癌前病变的过程,应重视阴道上皮内瘤变治疗后的长期随访。阴道癌的早期诊断：影响阴道癌预后的因素有分期、肿瘤大小、组织学类型、治疗方式等,其中分期是其公认的预后影响因素。阴道癌最常见的症状是阴道流血和白带增多,早期或阴道上皮内瘤变(VAIN)患者常无症状。随着疾病进展,可出现肿瘤侵犯膀胱、尿道、直肠、输尿管等临近器官而引起的症状或远处转移症状。典型的体征为阴道壁肿物,可为菜花状、结节状、糜烂状或溃疡状病灶,确诊需通过活检、病理诊断。早期或VAIN病例可无上述体征,可能只是阴道壁充血、表浅糜烂。妇检用窥器检查时应注意尽量暴露全阴道壁,对可疑病灶行细胞学检查及阴道镜检查。由于原发性阴道癌少见,诊断阴道癌需排除来自女性其他生殖器官或生殖器官以外的转移肿瘤。如果宫颈也有癌灶,原则上应诊断宫颈癌。另外需排除子宫内膜癌阴道转移,尤其当病理类型为腺癌时。对于宫颈情况不能解释的细胞学结果或全子宫切除术后异常的细胞学结果,应警惕VAIN或阴道癌。由于VAIN、阴道癌和CIN、宫颈癌有相同的病因和危险因素,因CIN行子宫切除术后的妇女仍应进行常规的阴道穹窿细胞学检查和密切随访。参考文献（略）

阴道癌的发病率很低，占所有女性生殖器恶性肿瘤的1%～2%，且大多数(92.8%)为鳞状细胞癌，阴道透明细胞癌非常少见，约为阴道恶性肿瘤的5%～10%［1］。 一、流行病史 在1972年以前，人们对阴道透明细胞癌已有一定的认识，并不断有个别病例报道。自1972年起，认为该病的发生与己烯雌酚有关。母亲在妊娠期间使用己烯雌酚后，其所生女婴以后有发生阴道透明细胞癌的可能。20世纪40年代，己烯雌酚被广泛用于预防妊娠期不良反应，1971年美国fda报道了其有导致女性后代阴道透明细胞癌的副作用，事隔50年，它的这种副作用仍引起广泛重视，robboy认为患者母亲在妊娠前3个月内接受雌激素治疗，虽仅持续1～2个月，但其后代就有发生癌的可能，因致癌因子的潜伏期可长达10～20年，至青春期受卵巢分泌的内源性激素刺激诱发所致。poskanzer对110例用过雌激素的青少年进行阴道活体组织检查，证实35%发生阴道腺病，而未用雌激素组仅1%。 二、组织学来源 通过组织胚胎学的研究发现，在胚胎期阴道壁有腺体存在。随着胚胎的发育，苗勒上皮逐渐由鳞状上皮所代替，腺体随之消失，至出生1个月内，约15%的女婴阴道有腺体存在，并逐渐消失。因此，正常女性的阴道壁无腺体。 1.苗勒上皮学说：自1972年Herbst首次报道母亲在妊娠期间服用己烯雌酚，其后代有发生下生殖道透明细胞癌的可能后，继而出现了一系列类似报道。子宫内接触己烯雌酚后发展为阴道透明细胞癌的危险性为1/1 000［3］。己烯雌酚通过干扰胎儿阴道壁的苗勒上皮的正常分化与退变过程，苗勒细胞在亚细胞水平的改变可能成为以后发展为癌的基础［1］。 2.与阴道腺病的关系：阴道腺病是由于阴道壁异常出现腺上皮并产生分泌物。它有3种类型，即隐匿型、囊性型和表面型。阴道腺病通常出现在阴道腺癌病灶的附近。一般认为，表面型是有恶性倾向的一类，与阴道透明细胞癌有关的腺病，95%为此种类型［4］。 3.其它：Goodman等［4］报道，在使用5-氟尿嘧啶软膏治疗阴道湿疣后，出现阴道透明细胞癌。另有报道，阴道透明细胞癌伴有阴道及子宫畸形［1］。 三、组织学类型 免疫组化及电镜显示，阴道透明细胞癌与发生在子宫及卵巢的透明细胞癌相似，可分为以下几种类型。 1.囊管型：在纤维间质中，有小囊小管结构。小囊多不规则，内衬立方形或低柱状透明细胞。及基底部狭窄、顶端肥硕、胞浆稀少、核大深染且突出于细胞顶端的鞋钉细胞，后者散布于透明细胞之间。小管内的透明细胞排列紧密，可见共壁现象。 2.乳头状型：透明细胞胞浆丰富，呈空泡状或完全透明，内含糖原，核有异型。当乳头较简单时，透明细胞呈偏心性增生，似中肾管结构；如乳头较复杂时，似宫内膜腺上皮不典型增生。 3.团块型：多边形透明细胞及(或)嗜酸性细胞呈实性团块或梁索状排列［5］。 四、临床特点 1.年龄：与是否接触过己烯雌酚有关。有己烯雌酚接触史者发病年龄较小，平均为19岁；无接触史者发病年龄＞45岁。 2.症状：以阴道不规则流血最常见，也可为白带增加。3.体征：阴道透明细胞癌的好发部位在阴道上段前壁及侧壁。4.复发与转移：阴道透明细胞癌有晚期复发及转移的特点［6］：远处转移：最常见的部位是肺及锁骨上淋巴结。Robboy等［7］报道，35%出现肺及锁骨上淋巴结转移，而与之对比的鳞癌只有5%～10%。其次是肝、腹膜、网膜及卵巢。远处转移发生机率与患者有无己烯雌酚接触史有关，接触史阴性者的发生机率更大。一些患者在长时间无瘤存活后出现复发，约30%在初诊后4年，10%在8～20年［8］。因此，对于阴道透明细胞癌患者应强调长期随诊，仔细检查腹部、肺、锁骨上区与盆腔检查同样重要。 五、治疗方法 首次治疗方法有多种，可手术、放疗或手术加放疗。治疗方法的选择与临床分期有关，约50%的I期患者最常选用根治性子宫切除、部分或全部阴道切除、阴道再造术。对于病灶小的Ⅱ期患者也可以行手术治疗。但Senekjian等［9］在分析了76例病例后认为，体外照射加腔内放疗，是阴道透明细胞癌Ⅱ期患者的最佳治疗方法。治疗反应不受己烯雌酚的影响，复发患者可以再次手术或放疗。 六、预后 对于Ⅰ、Ⅱ期患者，其5年存活率明显好于阴道鳞癌及其它部位的透明细胞癌。总的5年存活率为I期87%，Ⅱ期76%，Ⅲ期37%，Ⅳ期为0%［1］。影响预后的因素有以下几种：(1)临床分期：期别越早，预后越好。(2)病理类型与分级：囊管型较团块型及乳头型的预后好。分化差的预后差。(3)有无己烯雌酚接触史：接触阳性患者的5年及10年存活率分别为84%及78%，而阴性者为67%及60%［10］。参考文献 1 Tanaka H, Tabata T, Yanase H, et al. Clear cell adenocarcinoma of the vagina in a young female, treated by combination chemotherapy (local and systemic chemotherapy), complicated with chromosomal abnormality. Gynecol Oncol, 1994, 55:259-264. 2 孙建衡.后装放射治疗.北京：科技出版社，1993.38-42. 3 Trimble EL, Rubinstein LV, Menck HR, et al. Vaginal clear cell adenocarcinoma in the United States. Gynecol Oncol, 1996,61:113-115. 4 Goodman A, Zukerbery LR, Nikrui N. Vaginal adenosis and clear cell carcinoma after 5-FU treatment for condylomas. Cancer, 1991, 68:1628-1632. 5 刘彤华，李雄华.诊断病理学.北京：人民卫生出版社，1994.505. 6 Jones WB, Tan LK, Lewis JL, et al. Late recurrent of clear cell adenocercinoma of the vagina and cervix: a report of three cases. Gynecol Oncol, 1993, 51:266-271. 7 Robboy ST, Herbst AL, Scully RE. Clear cell adenicarcinoma of the vagina and cervix in young females: analysis of 37 tumors that persisted or recurred after primary therapy. Cancer, 1974,74:606-613. 8 Waggoner SE, Anderson SM, Luce MC. p53 protein expression and gene analysis in clear cell adenocarcinoma of the vagina and cervix. Gynecol Oncol, 1996, 60:339-344. 9 Senekjian EK, Frey KW, Stone C. An evaluation of stage Ⅱ vagina clear cell adenocarcinoma according to substages. Gynecol Oncol, 1988, 31:56-64. 10 Waggoner SE, Mittendore R, Biney N. Influence of the prognosis and biologic behavior of vaginal clear-cell adenocarcinoma. Gynecol Oncol, 1994, 55:238-244

原发性阴道癌在女性生殖道肿瘤中的发病仅为0.3%，在女性中的发病为1/10万。在美国大约每年有2160个新发病例，死亡约为770人。病理类型以鳞状细胞癌（83.4%）为主，还包括恶性黑色素瘤（2.6%）、阴道肉瘤（2.6%）和阴道腺癌（9.3%）以及一些少见的病理类型，如：小细胞癌、淋巴瘤、类癌及未分化癌。虽然原发性阴道癌很少见，但是临床上常会见到转移自子宫内膜癌、宫颈癌、外阴癌、卵巢癌、乳腺癌、直肠癌及肾癌。阴道转移常为直接扩散，如：宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌，或者是通过淋巴或血行转移（乳腺癌、卵巢癌、肾癌）。阴道癌因为发病少，病因至今仍不是很明确。阴道原位癌或浸润癌与宫颈癌的有些高危因素相关：多性伴，早期发生性生活、吸烟、HPV感染。有报道在156例阴道癌患者中，50%HPV16/18阳性。有证据报道高级别的单发的VIN和VaIN病灶可以来自宫颈的CIN或宫颈癌。在一个回顾性的研究中，130,000名CIN3的女性中随访25年发生阴道癌的比率远远高于普通女性（6.8倍）。另外阴道癌的女性中30%既往患有外阴及肛门部肿瘤，70%具有HPV16/18感染。临床表现多为阴道出血或者同房后出血。还有血水样或有恶臭的阴道排液，阴道肿物和泌尿道症状，如：尿频尿急血尿等，或胃肠道症状，如：里急后重、便秘及黑便。5%的患者由于肿瘤扩到盆壁可能出现盆腔痛。20%的患者在诊断时无任何症状，只是因为宫颈细胞学异常而发现。病变发生的最常见部位是阴道后壁的上1/3，在阴道的上、中、下1/3发生的比例分别为：50%、20%、30%，其中50%以上发生在后壁。阴道癌的诊断比较困难，尤其是当病变很小或者在阴道的下1/3处时窥器检查很容易看不到而漏诊，除非在拿开窥器的时候发现或者双合诊检查发现了阴道内的肿块。有20%的阴道癌是在常规宫颈癌细胞学检查时发现异常细胞。确诊一定要在可疑病灶部位活检（肿块、斑块、溃疡处），当看不到病灶时要在阴道镜下，通过醋白实验和碘试验在异常部位进行活检。如果老年人阴道狭窄暴露困难，可以在麻醉下仔细检查并取样，怀疑有膀胱直肠转移的需要做膀胱镜和直肠镜检查。病理：阴道癌往往是多元性多中心的病变可以侵犯整个阴道粘膜。阴道癌患者既往患其他妇科恶性肿瘤的比例很高，有报道可达51%，多数为宫颈癌。阴道鳞癌的平均发病年龄为60岁，20-30岁发病很少见。随着年龄的增长发病有上升趋势。表现为结节、溃疡、硬结、内生或外生性。与高危型HPV有关。但是阴道上皮比宫颈上皮更稳固，不会发生化生，因此不认为是致癌性的病毒。疣状癌是阴道鳞癌的一个变异，分化很好的低度恶性的倾向的肿瘤。表现为大的、疣状、真菌样生长的肿块，具有局部浸润，很少转移。阴道腺癌多为20岁以下的原发阴道癌，可以起源于阴道腺病、Wolffian 成分、尿道周围腺体、子宫内膜异位灶。 透明细胞变异是最常见的腺癌，多数由于其母亲在孕期服用了乙烯雌酚（DES）。女儿发病时表现为息肉样的肿块，发生在阴道前壁的多见。70%诊断时是I期。国外报道DES孕期服用会使其女发生阴道透明细胞癌和宫颈透明细胞癌的的概率都增加，阴道癌达33%，宫颈癌达80%。另外其他类型宫颈癌的发生也是正常人群的5.4倍。曾有宫内暴露DES史的女性，到34岁发生透明细胞癌的概率只有1/1000，但是如果其母是在12周前用药的更危险。发生DES相关的阴道透明细胞癌的中位年龄是19岁（7-33）。非恶性的阴道肿瘤也会增加，如阴道腺病(45%)、子宫、宫颈或阴道病变（25%）。因此此类病人在月经来潮后就要接受初次妇科检查，包括仔细观察宫颈和阴道，每年做阴道镜和细胞学检查，仔细触摸宫颈和整个阴道。这类的病人预后很好。可以进行放疗，手术或联合手术和放疗。但是非DES相关的阴道腺癌的预后会更差。阴道肉瘤包括平滑肌肉瘤、内膜样间质肉瘤、恶性混合性癌肉瘤、横纹肌肉瘤等。最常见的是胚胎性横纹肌肉瘤（葡萄状肉瘤），容易发生在婴幼儿或少女期（平均年龄仅有3岁），表现为软结节凸向阴道，像一大串葡萄。由于近年来综合治疗的应用，结合手术、化疗（VCR，CTX, ACD）、放疗，预后有了提高。恶性黑色素瘤中起源于阴道粘膜的恶黑很少见，往往认为是起源于黑皮病或不典型增生的黑素细胞的粘膜，多数发生在美国的白人女性中。平均发病年龄为58岁（22-83）。表现为蓝黑色或者兰棕色的肿块、斑块或者溃疡，多数发生在阴道前壁远端的1/3。有时也是非色素沉着的。原发的生殖道的恶性黑色素瘤具有很强的浸润性，局部治疗很难控制，容易发生远处转移。5年生存仅为20%。阴道癌的FIGO分期是临床分期，在分期过程中要通过全身检查和盆腔检查，甚至膀胱镜和直肠镜，胸片和骨骼X线片，有时甚至要做腹股沟或股淋巴结的针吸活检。手术后的标本标本，包括盆腔或腹股沟淋巴结（TNM分期）也都有意义。通过荟萃分析1375个阴道癌病例，诊断时分期分别为：I期为26%，II期为37%，III期为24%，IV期为13%。转移途径包括直接扩散到宫旁、膀胱、尿道和直肠，最后侵犯到骨盆。淋巴转移可以到盆腔和腹主动脉旁淋巴结。阴道上部的淋巴引流与宫颈癌一致，先到达盆腔淋巴结再到达腹主动脉旁淋巴结。相反的是阴道的下1/3淋巴引流先是到达腹股沟和股淋巴，再到盆腔淋巴。血型扩散可以到达肺、肝、骨。阴道癌的治疗因为没有很统一的治疗方案，因此治疗往往要采取个性化的治疗。预后和肿瘤的分期、部位、大小等有关。治疗中要慎重的考虑以下因素：膀胱、尿道、直肠到阴道肿瘤的远近，直接关系是否可以采纳大剂量的阴道放疗；由于局部解剖的限制，如果不做盆腔廓清术的话，很难达到阴性的手术切缘 (如：切除所有的生殖器官，支持组织，直肠乙状结肠，膀胱和淋巴)；性心理问题包括病人是否希望保留有性功能的阴道。手术：I期患者，病灶位于阴道上部，肿瘤直径<2cm，可以行阴道切除或者腔内放疗。病灶在阴道的中下部，最常选择是放疗。手术范围：广泛性子宫切除+上部阴道切除，双侧盆腔淋巴清扫。如果子宫已经切除了，可以做阴道广泛切除+双侧盆腔淋巴清扫。< p="">II期患者，新辅助化疗后采取广泛性的手术会优于放疗。在一个小型的前瞻性研究中，11个阴道癌患者行3个疗程的TP方案化疗(Tax:175 mg/m2，DDP:75 mg/m2),91%临床有效可以进行广泛手术切除，其中27% 患者病灶完全消失。手术后合并症很少并获得了很好的生存率。有报道阴道癌的5年生存率在手术切除后（无论添加放疗与否）I-IV期分别为77%，52%，44%，14%。因此对于I-II期的阴道鳞癌患者，采用初次广泛切除手术及必要时补充放疗可以达到很好的生存和局部肿瘤控制的效果。放疗：尽管多数阴道癌的病灶很表浅，我们往往建议病人行近距离放疗，但是I期阴道癌的病人如果病灶直径大于2cm以及所有的II-IV期的病人都是外照射的适应人群，可以补充近距离照射或者间质近距离放疗。尽管放疗是已广为接受但是不同分期的治疗方案仍有很大的争议。阴道和淋巴的放疗剂量为40-50Gy，全盆腔的放疗量为20-40 Gy，再加宫旁照射。如果CT扫描或手术中发现盆腔或腹主动脉旁淋巴肿物，应行扩大野放疗。另外，如果阴道肿瘤累及到中、下1/3阴道，应行腹股沟淋巴区域的放疗。盆腔外照射后可以补充腔内或间质放疗，肿瘤区域的放疗剂量达到75Gy。阴道旁或宫旁间质放疗要超过0.5cm深度。如果计划的外照射和腔内照射完成后还有残余肿瘤可以采取间质放疗，在斯坦福大学的报告中显示，78个阴道癌患者单纯接受放疗，5年的盆腔控制率、无远处转移率存活率和和疾病相关的存活率分别为：I期— 83%，100%，92%；II期：76%，95%，68%；III期：62%，65%，44%；IV期：30%，18% ，13%。因此支持了I-II期阴道癌可以采取单纯放疗，但是更晚期的阴道癌则需要综合治疗举措。治疗后的并发症：10-15%的患者都会产生治疗相关的并发症，包括直肠阴道瘘和膀胱阴道瘘，放疗后膀胱炎和直肠炎，直肠阴道狭窄以及很罕见的阴道坏死。因为阴道肿瘤离着尿道、膀胱直肠太近，所以使得这些部位容易在手术或放疗时受到损伤。为了减少阴道狭窄，要鼓励患者在整个放疗期间保持正常的性生活，如果患者没有正常的性生活，或者同房痛可以采用局部涂有雌激素的阴道扩张器。40岁以下的患者放疗后会面临卵巢功能早衰闭经的风险。有建议将卵巢移位到子宫后方或者到侧盆壁的报道。局部晚期阴道癌，因为单纯放疗的效果不好，多数是局部治疗失败，因此建议对高危病人联合放化疗（同宫颈癌和外阴癌），如III－IV期或者肿瘤大于4 cm。根据有限的数据报道放化疗的局部控制率很高。放疗相关的远期副作用也不高。但是由于大多数病例收集的是I－II期的患者，而前瞻性的研究未显示联合放化疗优于单纯放疗。虽然可以达到很高的临床反应率，但是对远期结果并不乐观。在６７个局部晚期癌症中（包括宫颈、阴道和外阴）联合放化疗可以达到８５％的临床有效率，６１％的完全反应达到肿瘤完全消失的患者在６个月肿瘤再次复发，５年生存率仅有２２％。复发阴道癌的治疗 放疗后的局部复发可以是盆腔廓清术的适应症，盆腔廓清术也可以作为Iva期病人的首选治疗考虑，尤其是合并膀胱阴道瘘和直肠阴道瘘的患者。化疗—化疗在复发阴道癌和晚期阴道癌中的作用还是不很清楚。ＧＯＧ报告中２６个复发病人应用顺铂（50 mg/m2 三周疗程）并未取得很好效果。复发癌中联合化疗如博来、长春新碱、丝裂霉素和顺铂也未取得成效。也有报道应用伊立替康和卡铂在早期阴道鳞癌中有一定的作用。所有这些都是小样本的报道，具有一定的局限性。治疗后随访 阴道癌的随访没有指南可参考。一般建议在治疗后２年内每３各月做一次阴道细胞学和宫颈细胞学的检查（宫颈存在）、盆腔检查和直肠阴道检查，５年内每半年查一次。这些病人还要高度重视每年排查外阴和肛周的异常增生和癌症，因为它们都是ＨＰＶ相关的肿瘤。预后 最重要的预后因素就是诊断时的分期，反映了肿瘤的大小和浸润深度。不好的预后因素包括：ＩＩ期以上，肿瘤直径大于４ｃｍ，５年生存率分别由84％下降到65％。根据ＦＩＧＯ分期，原发阴道癌的生存情况如下：分期 病人总体生存率（％） 1 年 2 年 5 年 03193.590.390.3I5991.387.777.6II7678.764.952.2III4375.358.942.5IVa2272.745.520.5IVb1471.442.912.9阴道癌的生存率远远低于宫颈癌或外阴癌，主要原因是诊断时晚期多，肿瘤治疗并发症高发而限制了进一步的治疗。总结建议 原发阴道癌是以鳞癌为主的，恶性黑色素瘤、肉瘤、腺癌等。阴道的不典型增生与宫颈有着同样的高危因素。阴道癌病人表现为阴道出血，阴道后壁上1/3部位为常见部位。阴道窥器挪开后还要仔细检查以免漏诊。确诊要做可疑部位的活检病理，肉眼观察可为肿块、斑块或溃疡。如果细胞学异常又没有肉眼可见病灶要做阴道镜检查，同时观察阴道和宫颈。阴道癌是临床分期，要根据查体、盆腔检查、膀胱镜、直肠镜、胸片和骨骼片。治疗计划要个性化治疗根据肿瘤的部位、大小、和临床分期。治疗时必须考虑到肿瘤与邻近器官的关系来确定大剂量的放疗及剂量；局部解剖的局限性可能影响手术切除的彻底性，除非行盆腔廓清术难以达到阴性切缘同时还要考虑性心理问题。