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应振华主任医师 浙江省人民医院 风湿免疫科 手指肿胀，遇冷后经常容易发白、发紫？当心下面这个疾病系统性硬化症（SSc），也称为硬皮病，是一种原因不明，临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，可影响心、肺和消化道等器官的全身性疾病。硬皮病可发生于任何年龄，发病高峰年龄为30-50岁；该病女性多见，男女比例约为1:3-14。2018年，硬皮病正式被纳入我国第一批罕见病目录。01病因及发病机制目前，硬皮病病因不明，遗传、感染、环境及药物等因素均可能参与其中；其发病机制复杂，免疫紊乱、血管内皮细胞损伤、成纤维细胞增殖及胶原合成异常为疾病主要的病理表现。02临床表现①早期表现：起病隐匿。80%的病人首发症状为雷诺现象，可先于本病的其他表现（如关节炎、内脏受累）几个月甚至10余年（大部分5年内）出现。②皮肤：为本病的标志性病变，呈对称性分布。一般先见于手指及面部，然后向躯干蔓延。典型皮肤病变一般经过3个时期：①肿胀期：皮肤病变呈非可凹性肿胀，有些病人可有皮肤红斑、皮肤瘙痒，手指肿胀像香肠一样，活动不灵活，手背肿胀，逐渐波及前臂②硬化期：皮肤逐渐变厚、发硬，手指像被皮革裹住，皮肤不易被提起，不能握紧拳头。面部皮肤受损造成正常面纹消失，使面容刻板、鼻尖变小、鼻翼萎缩变软，嘴唇变薄、内收，口周有皱槽，张口度变小，称“面具脸”③萎缩期：皮肤萎缩，变得光滑且薄，紧紧贴在皮下的骨面上，关节屈曲挛缩不能伸直，还可出现皮肤溃疡，不易愈合。③关节、肌肉：关节周围肌腱、筋膜、皮肤纤维化可引起关节疼痛。关节炎少见，只有少数病例出现侵蚀性关节炎。④胃肠道：约70%的病人出现消化道异常。食管受累最常见，表现为吞咽食物时有发噎感，以及胃灼热感、夜间胸骨后痛等症状。⑤肺：2/3以上的病人有肺部受累，是本病最主要的死亡原因。最早出现的症状为活动后气短。最常见的肺部病变为间质性肺疾病。另一较多见的肺部病变是肺动脉高压。⑥此外硬皮病还可累及心、肾、神经系统等。03治疗（一）一般治疗戒烟、保暖、避免情绪激动、积极的皮肤护理等。（二）药物治疗 2.1非甾体抗炎药 非甾体抗炎药对于关节痛和肌痛一般均有疗效，在控制骨骼肌肉不适后可进行有效的物理治疗。2.2糖皮质激素 糖皮质激素本身不能减缓硬皮病的进展，其主要用于与疾病重叠发生的炎性疾病及间质性肺病的炎症期，且对早期肢端水肿、关节痛、肌痛以及腱鞘疼痛有效。但值得注意的是，糖皮质激素在硬皮病中宜短期小剂量使用。2.3免疫抑制剂硬皮病病程中通常存在明确的细胞免疫和体液免疫异常。常用的免疫抑制剂有环磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环孢素A等。2.4肢端血管病变的治疗雷诺氏现象是硬皮病最常见的临床表现，其本质为间歇性周围血管痉挛。长效钙通道阻滞剂，如硝苯地平，为治疗雷诺现象的一线用药。2.5 肺动脉高压的治疗肺动脉高压是硬皮病相关肺血管疾病最常见的形式。其本质上是肺动脉树的一种闭塞性血管病，可导致对肺动脉血流量的阻力增加，肺动脉压升高。目前主要有三大类治疗药物：其一为前列环素类药物，包括依前列醇、曲前列环素等；其二为内皮素受体拮抗剂，包括波生坦、安利生坦和马西替坦；其三为一氧化氮刺激剂，包括5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非和他达拉非，以及可溶性鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱。结语硬皮病作为罕见病，发病率低，临床既往对其重视程度不足、认识有限，到目前为止硬皮病的治疗仍缺乏非常有效的药物。近年来生物制剂利妥昔单抗、托珠单抗正不断应用于临床，但疗效有待进一步的明确。此外，自体造血干细胞移植治疗也是硬皮病的新选择，但存在技术要求较高、费用昂贵等原因，而受到一定的限制。杭州风湿编辑｜吴腾审核｜应振华 文献参考来源：硬皮病治疗研究进展及治疗指南演变2022年07月31日
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2021年03月18日1499
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韩光明主任医师 东莞市人民医院 风湿免疫科 一、什么是硬皮病(Scleroderma)硬皮病是一种慢性的自身免疫性疾病，能引起皮肤的变厚变硬，根据它是否影响内脏系统，可分为局限性硬皮病和系统性硬皮病。局限性硬皮病通常只累及皮肤，有时也可影响到附近的肌肉，骨和关节，但不累及内脏系统。常见的局限性硬皮病包括，出现皮肤颜色改变的硬斑病(morphea)，累及上下肢的线性硬皮病(linear scleroderma)，和发生在面部额头的军刀型硬皮症(en coup de sabre)。系统性硬皮病是风湿免疫病中比较严重的一种疾病，除了影响到皮肤、肌肉、关节外，还影响血管、肺脏、肾脏、心脏和胃肠道等内脏系统。硬皮病至今病因不明，但体内遗传因素起着主要作用。好发于30-50岁的女性。目前尚不能根治，但一些治疗可减轻症状，提高生活质量。二、硬皮病的发病机理及风险因子一般来说，硬皮病是由于体内生产和蓄积过多的胶原引起的。胶原其实就是组建正常身体结缔组织的一种纤维蛋白。但生产太多，沉积在皮肤就引起了皮肤的变厚变硬。目前并不清楚身体如何激发生产这么多胶原成分的，但体内免疫系统的异常可能起着不可推卸的责任。常见的风险因子包括：1、遗传因素：体内存在一定的基因变异的人更容易得硬皮病。这也可以容易理解为什么有的种族容易得这种病，一个家族有时有好几位同样的患者。2、环境因素：一些研究发现，重复接触一些化学制剂，服用一些药物也可增加患硬皮病的风险。3、免疫因素：硬皮病已经是一种明确的自身免疫性疾病，这也就意味着身体免疫系统出现异常。大约有20%左右的硬皮病患者同时合并其他自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、红斑狼疮或干燥综合征。三、硬皮病的临床表现硬皮病的临床表现差异比较大，影响的部位不同，临床表现就不同，但常见的表现有以下几点：1、皮肤表现：几乎所有硬皮病患者都会经历皮肤的变厚变硬，皮肤紧绷的感觉。皮肤的瘙痒，这是由于炎症过程引起的皮肤刺激产生的瘙痒。皮肤的干燥，受累部位的毛发减少，色素的沉着或斑点样脱失等皮肤表现也非常多见。2、雷诺现象（Raynaud’s phenomenon）:系统性硬皮病的最早症状通常是雷诺现象，主要是由于手指或脚趾遇冷时小血管的收缩引起的身体变化。雷诺现象发生时，你的手指或脚趾会出现白、红和紫的颜色改变，有时伴麻木或疼痛。3、消化道症状：硬皮病会引起消化道的症状，根据影响消化道的部位，症状是不同的。如影响食管时，会出现胸前区的烧灼感或吞咽困难症状；影响到肠道时，会出现腹部疼痛，腹胀，腹泻和便秘等症状，有的患者也会出现营养成分的吸收问题。4、心脏、肺脏和肾脏的症状：影响到心脏时，患者出现心律失常，心脏缺血的表现。影响到肺脏时常见的是肺间质性改变和肺动脉高压。影响到肾脏会出现严重的肾危象。这些都是威胁生命安全的并发症，一旦发生应及时就诊。四、硬皮病的诊断医生根据你的主诉和临床表现，进行细致的体格检查，再结合抽血进行的抗核抗体及一些特异性的抗体的检测，通常能做出明确的诊断。但一些患者早期症状不典型，也需要取皮肤组织进行活检来明确诊断。在明确诊断硬皮病的同时，你的医生也会判断病情的活动情况，影响到哪些重要器官及病情的严重程度。五、硬皮病的治疗根据硬皮病的不同类型，影响器官系统的差异及病情的严重程度的不同，治疗是不一样的。尽管目前不能根治，药物可以控制皮肤硬化的症状，预防严重的并发作，延长寿命，提高生活质量。常见的治疗应考虑到下列方面：1、治疗或减慢皮肤改变：一些外用制剂或口服药物可以帮助患者减轻皮肤的僵硬，减慢皮肤病变的发展。2、扩展血管：控制血压的血管扩张剂可以治疗雷诺现象。3、免疫抑制：一些免疫抑制剂也可以减轻硬皮病的临床症状。4、减轻消化道症状：控制胃酸分泌，可以减轻胸前区烧灼感。一些药物也可控制腹胀、腹泻及便秘的症状。5、如果出现肺间质性改变，肺动脉高压也要积极治疗。并预防肾危象的发生。总之，一旦诊断为硬皮病，尤其是系统性硬皮病，就是一个终生性疾病，患者朋友应注意不要相信能治愈的宣传，以免上当受骗，并及时调整好心态，保持一个乐观的生活态度“你改变得了我的皮肤，但改变不了我的笑容”，尽早选择一个自己信赖的医生，定期随访检查，根据病情及时调整药物，使用最小剂量的药物来控制病情的稳定。2019年10月20日2730
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孟昭影主任医师 河北北方学院附属第一医院 皮肤性病科 硬皮病的具体病因不明，总结近年来的研究结果涉及以下几个方面：1、个体素质：主要与遗传和内分泌有关。据调查部分患者有明显家族史，患者亲属中ANA以及染色体的异常发生率增高；也有报道在硬皮病的亲属中出现有同样病或另一种结缔组织病（如系统性红斑狼疮、雷诺现象等）。硬皮病亲属的血清出现ANA阳性率约为25％，而对照人群仅为5％～8％，但也有在SSc的孪生姊妹并不同得此病的报道。另外本病在育龄妇女中发病率高，可能与内分泌有关。2、血管病变：尤其是系统性硬皮病，皮肤遇冷后，皮肤毛细血管血流明显减少。多数患者常常在皮损出现前先有Raynaud现象，指端毛细血管数量减少，甲皱毛细管清晰度差，扩张弯曲，数目减少但明显扩张，血流缓慢，血流量减少。血管内皮细胞增生，管腔狭窄，管壁有玻璃样变及类纤维蛋白样变性。而且很多患者的Raynaud现象，不仅限于肢端，也发生于内脏血管；组织病理显示皮损及内脏多可有小血管（动脉）挛缩及内膜增生。血管损伤在硬皮病中是很关键的，而且也是最早病变。硬皮病的血管的中心病变是内皮细胞，这些血管的内皮细胞有肿胀、增生，继以血栓形成造成管腔变狭，组织缺血。内皮细胞的功能不仅仅是血液和组织间的屏障，同时它还分泌许多因子来调节血管的稳定性和渗透性。由于内皮细胞的活化，多种细胞因子在硬皮病中出现异常，导致成纤维细胞增殖并加重内皮细胞本身的病变。如果从血管收缩素、5－羟色胺和寒冷对周围血管的影响以及硬皮病的某些早期损害的组织学变化来分析，认为硬皮病是一种原发性的血管病。但由于并非所有患者中都能见到血管病变，故也有认为血管病变并非是本病唯一发病因素。3、免疫异常：本病可与多种结缔组织病伴发，尤其系统性硬皮病患者体内Ｂ细胞数增多，体液免疫明显增强，循环免疫复合物测定阳性率高达50%以上，多数患者有高丙球蛋白血症。B细胞活性的提高与辅助性T淋巴细胞功能的增强有关，导致自身抗体产生，这些抗体可直接或间接损伤内皮细胞，诱导成纤维细胞的增殖。Ｔ辅助细胞功能增强还可刺激淋巴细胞产生可溶性因子与其它单核细胞或巨噬细胞释放的介质一起对成纤维细胞的趋化，核分裂和胶原合成起调节作用。系统性硬皮病患者的混合淋巴细胞培养物中有Ｔ细胞功能破坏，免疫抑制剂治疗有一定效果等，故认为本病可能为一种自身免疫病。患者体内可以测出多种自身抗体，包括抗Scl-70抗体又称抗局部异构酶I（toPoisomerase I）抗体，抗着丝点抗体、抗核仁抗体（包括对不同核仁成分：RNA多聚酶III、U3RNA蛋白复合体、核仁4-65RNA、U2RNA蛋白复合物的抗体）、抗PM／SSc抗体、抗nRNP抗体、抗JO-1抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗KU抗体等。其他还有抗I型胶原、IV型胶原、抗板层（laminin）抗体等。这些抗体有些还具有特征性，有助于临床诊断、疾病分型和预后的判测。但是一般与发病机理的关系不大。4、感染因素：不少患者发病前常有上呼吸道感染、咽峡炎、扁桃体炎、肺炎、猩红热、麻疹、鼻窦炎等。在患者的横纹肌和肾脏中曾发现副粘病毒样包涵体。近来有报道局限性硬皮病与Borrelia burgdorfesi螺旋体感染之间有关，但尚难肯定。5、其他：环境因素影响较大，目前已明确某些化学物品可以引起硬皮病样皮肤改变，如氯乙烯、硅粉、涂料、染料、防腐剂、干洗剂、环氧树脂等，因此在某些职业性接触者如煤矿、金矿和与硅石尘埃相接触的人群中硬皮病的本病的发病率较高。另外是某些药品如青霉胺及其衍生物巯甲丙脯酸、博来霉素、注射用维生素K等，可以引起局部硬皮病样皮损。总之，硬皮病病因复杂，目前多数认为本病可能是在一定遗传背景基础上再加持久的慢性感染而导致的一种自身免疫性疾病。2012年02月07日11735
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