营养不良

Menkes病(Menkesdisease，MD，MIM309400)也称为Menkes卷发综合征(Menkeskinkyhairsyndrome)以及灰发营养不良(trichopoliodystrophy)，是由于ATP7A基因突变导致铜代谢障碍引起的致命性多系统受累的结缔组织及神经系统遗传病，临床表现以进行性神经系统变性和结缔组织异常为特点，是X-连锁隐性遗传。遗传和流行病学ATP7A蛋白是一种膜功能蛋白，是铜离子进行跨膜转运的离子泵，ATP7A 基因突变导致小肠上皮细胞跨膜铜离子转运蛋白缺陷，导致铜吸收障碍，同时细胞中的铜不能转运至细胞间液及血液，导致血中铜蓝蛋白降低，血液及多组织铜缺乏。线粒体细胞色素c氧化酶、超氧化物歧化酶酪氨酸酶、赖氨酰氧化酶、多巴胺-β-羟化酶等铜相关性酶活性缺陷，患者出现多系统功能障碍，影响细胞呼吸、神经递质生物合成、自由基清除、胶原合成、角蛋白合成和黑色素合成，进而产生了一系列Menkes病的临床症状。Menkes病是X连锁遗传病，文献报道发病率约为1:300000。临床表现不同ATP7A 基因突变类型不同，导致临床症状各异，根据严重程度可将MD分为三型:①经典型MD；②轻型MD；③极轻型MD，又称枕角综合征(OHS)。1.经典型 MD患者多于生后2-3个月发病，其中约1/3为早产儿，多数于3岁内死亡。其典型临床特征为:1）神经变性：常见神经变性及智能发育落后进行性加重、痫性发作等；国外研究认为MD患儿痫性发作分为三个阶段：婴儿早期(平均年龄3个月)多为局灶阵挛性，中期(平均年龄10个月)多为顽固的婴儿痉挛，晚期(平均年龄25个月)多为肌阵挛、强直性痉挛和多灶性癫痫。2）结缔组织障碍 关节韧带松弛、肌张力降低、泌尿系统畸形如肾盂、输尿管积水和膀胱憩室等。3）特殊面容及毛发特点 面容肥胖短宽，鼻梁低，腭弓高，两颊潮红，牙齿萌出较迟；出生时头发颜色外观正常，但逐渐变浅、扭结，质脆易断，外观触感如同钢丝，偶见眉毛、睫毛受累。国外报道发现男性患者均呈卷发改变，但女性患者中仅43%出现异常卷发。光镜下可见念珠状或结节状脆发（毛发多处分段折裂），并可见毛发扭曲。4）其他表现 体温不稳定是突出症状，还可有喂养困难、体重不增等。另外，文献报道的眼部异常包括不同程度视神经萎缩、斜视、视力减退甚至失明等。2.轻型 智力正常或轻-中度发育落后，小脑功能障碍程度轻，癫痫出现时间常较晚，头颅CT多正常，多数有毛发改变，皮肤松弛、色素浅，骨骼改变较轻，但关节过度伸展多见，动脉造影可见血管迂曲。3.极轻型 即枕角综合征(OHS)，临床表现以结缔组织异常及骨骼改变为主。与MD经典型的主要区别在于头部侧位X线片上可见典型枕骨角（对称性枕骨外生向下骨疣）。患儿出生时即可见皮肤松弛，体查可见脐疝或腹股沟疝。几天后可能出现低体温、黄疸、肌张力低下及喂养困难等临床表现。随后可出现难治性腹泻或反复尿路感染。此外可见关节过度伸展、膀胱憩室、血管迂曲，但程度比经典型者轻，智力正常或轻度落后，可有家族性自主神经功能异常如体位性低血压、低体温，可伴运动发育落后。身高一般正常，但经常可见骨骼改变如躯干偏长、肩膀及胸廓偏窄、漏斗胸、胸腰椎后凸或侧弯等。肘关节活动受限，容易发生脱臼。诊断1.血清铜及血浆铜蓝蛋白 患者血清铜和血浆铜蓝蛋白均减低(<200mg/L)。MD血清铜0-55µg/dl低于枕角综合征40-80µg/dl；Menkes病血清铜蓝蛋白100-160mg/L低于枕角综合征110-240mg/L。由于血铜以及铜蓝蛋白浓度在正常新生儿可以很低，因此这些生化标志在6月龄以上儿童的诊断中才有参考价值。培养成纤维细胞铜转运试验显示细胞内铜增加，胃肠道、肾及胎盘中铜浓度增高。新生儿和胎儿血浆胎盘铜浓度增加以及儿茶酚胺浓度异常是新生儿期MD快速、可靠的生化诊断指标。2.儿茶酚胺 患者血浆和脑脊液中儿茶酚胺浓度异常，血清中多巴及2，3-二羟基吡啶(2，3-dihydroxypyridine)的比值(DOPA/DHP)>5(正常值范围:1.7-3.3)，脑脊液中>1(正常值范围:0.3-0.7)，尿中3-甲氧-4-羟基苯乙酸/3-甲氧-4-羟基扁桃酸(HVA/VMA)比值大于4，上述结果均表明多巴胺-β-羟化酶缺乏。3.头颅影像学等检查1）典型的MD头颅MRI提示脑白质损害，表现为髓鞘形成延迟和脑白质脱髓鞘，弥漫性脑萎缩，脑室增大，血管扭曲，伴硬膜下血肿、渗出，易伴有颅内出血等。磁共振质子波谱提示乳酸峰升高，N-乙酰天冬氨酸/总肌酸（NAA/CREA）的比值减低。2）磁共振血管造影（MRA）可见脑血管“螺丝锥”样改变。3）超声心动图可见冠脉发育异常。4）X线片提示长骨干骺端和沃姆骨(缝间骨)的骨刺形成，还可提示肋骨骨折/骨膜增生。同时可见先天性多发骨折、骨质疏松、长骨干骺端增宽等。5）脑电图异常多为中-重度，但也可有正常记录。6）视觉诱发电位提示振幅减低或消失；视网膜电流图提示振幅减低，暗适应较光适应受损更重。4.基因测序 现可行的快速诊断MD方法之一是ATP7A 基因测序，为症状前诊断及遗传咨询提供了可靠方法。治疗1.铜替代治疗 因为MD为肠道铜吸收障碍所致，所以口服铜治疗无效，需肠外给予硫酸铜或组胺酸铜等替代治疗，早期诊断后越早开始皮下注射铜，治疗效果越好，可以早至胎儿期。硫酸铜的推荐剂量为<1岁:250µg，每天两次皮下注射，>1岁:250µg，每天一次皮下注射。治疗期间必须监测血清铜离子浓度及铜蓝蛋白水平，以保持血清铜浓度在正常范围75-150µg/dl内，避免过度治疗。ATP7A功能未完全丧失者对治疗反应好。治疗开始后2-3周血清铜和铜蓝蛋白含量恢复正常，需要注意的是铜替代治疗不能治愈Menkes病，患儿需终身治疗。研究发现约50%患儿铜替代治疗无效，部分严重患儿虽然完成症状前诊断并且进行早期铜替代后仍然不能阻止病情进展，而部分患儿经治疗寿命可以延长多至15岁。有研究提示脑室内注射组胺酸铜可能成为一种新的WD治疗方法。2.对症治疗 包括应用抗癫痫药物，胃造瘘维持能量摄入、进行营养支持，使用抗生素可能预防膀胱炎的发生，手术治疗膀胱憩室炎，对生长发育落后进行干预治疗等。

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